Ишемическая болезнь сердца (ИБС) – хронический патологический процесс, в основе которого лежит прогрессирующий атеросклероз коронарных артерий. ИБС характеризуется длительными периодами стабильного течения с риском дестабилизации, которая может развиться в любой момент, чаще всего вследствие острого атеротромбоза, вызванного разрывом или эрозией коронарной атеросклеротической бляшки. Разнообразные проявления ИБС принято объединять в две большие группы под названием острые (ОКС) и хронические (ХКС) коронарные синдромы. К ОКС, как известно, относят нестабильную стенокардию и острый инфаркт миокарда (ИМ) с подъемом или без подъема сегмента ST. В свою очередь, пациентов с ХКС предлагается подразделять на следующие основные группы [1]: 1) пациенты с подозрением на наличие ИБС и симптомами стабильной стенокардии и/или одышкой; 2) пациенты с впервые развившейся сердечной недостаточностью (СН) или дисфункцией левого желудочка и подозрением на ИБС; 3) бессимптомные и симптоматические пациенты со стабилизированными симптомами через <1 год после ОКС или пациенты после недавней реваскуляризации; 4) бессимптомные и симптоматические пациенты через >1 год после диагностики ИБС или реваскуляризации; 5) пациенты со стенокардией и подозрением на вазоспастический или микрососудистый вариант ИБС; 6) бессимптомные пациенты с ИБС, обнаруженной во время скринингового обследования. Все эти клинические сценарии классифицируются как ХКС, но связаны с различной степенью риска будущих сердечно-сосудистых (СС) событий, включая риски смерти или ИМ, которые могут меняться с течением времени. С одной стороны, риск СС событий может возрастать вследствие недостаточного контроля факторов СС риска, неоптимальной модификации образа жизни и/или медикаментозной терапии или неудачной реваскуляризации миокарда. С другой – СС риск может быть снижен благодаря успешной реваскуляризации и соответствующей вторичной профилактике, в частности грамотно организованной антитромботической (антиагреганты ± антикоагулянты) терапии.

В опубликованном экспертами Европейской ассоциации кардиологов (ESC) в 2019 г. руководстве по ведению пациентов с ХКС изложены современные представления об адекватной антитромботической терапии при этой клинической форме ИБС [1]. Основные положения этого раздела руководства будут кратко представлены в настоящем обзоре.

 

Антиагрегантные препараты

Доказанная ключевая роль активации и агрегации тромбоцитов в развитии симптоматического коронарного тромбоза обосновывает применение антиагрегантов у пациентов с ХКС при условии благоприятного баланса между противоишемической эффективностью такой терапии и связанным с ней повышенным геморрагическим риском. Как следствие, двойная антиагрегантная терапия (ДАТ) комбинацией ацетилсалициловой кислоты (АСК) и перорального ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов является основой антитромботической терапии у пациентов после ИМ и/или чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ). Для профилактики ишемических событий используют низкие дозы АСК, которые обеспечивают необратимое торможение циклооксигеназы- 1 тромбоцитов и, как следствие, подавляют производство тромбоксана. Применение более высоких доз АСК сопровождается повышением риска желудочно- кишечных побочных эффектов, поэтому рекомендованной суточной дозой АСК для пациентов с ИБС, независимо от анамнеза ИМ, в настоящее время является доза 75–100 мг/сут [2–4]. Поскольку ингибирование циклооксигеназы- 1 под действием АСК является стабильным и предсказуемым эффектом, нет необходимости проводить мониторинг ответа на лечение при помощи оценки функции тромбоцитов [5]. Другие неселективные нестероидные противовоспалительные препараты, такие как ибупрофен, тоже обратимо ингибируют циклооксигеназу-1, однако неблагоприятное влияние на СС риск препятствует их использованию в качестве альтернативы АСК, например, у пациентов с непереносимостью АСК.

Пероральные ингибиторы P2Y12-рецепторов тромбоцитов блокируют рецептор, который играет ключевую роль в активации тромбоцитов и ускорении формирования артериального тромба. К представителям этого класса относятся пролекарства клопидогрель и прасугрел (производные тиенопиридина), которые необратимо блокируют P2Y12-рецепторы после превращения в печени с образованием активных метаболитов, а также тикагрелор – антиагрегант, обратимо связывающий P2Y12-рецепторы и не требующий метаболической активации.

В исследовании CAPRIE было обнаружено небольшое общее преимущество клопидогреля перед АСК в профилактике СС событий у пациентов, ранее перенесших ИМ, инсульт или лиц с заболеванием периферических артерий (ЗПА), при сопоставимом профиле безопасности антиагрегантов [6]. При назначении клопидогреля следует учитывать, что его функциональная активность может быть ограничена различными фармакодинамическими процессами, связанными с вариабельными результатами превращения пролекарства в активный метаболит (в некоторых случаях генетически детерминированными наличием «медленного» аллеля гена CYP2C19), что приводит к недостаточной эффективности клопидогреля у некоторых пациентов [5]. Кроме того, причиной снижения эффективности клопидогреля может стать прием препаратов, ингибирующих CYP2C19, таких как ингибитор протонной помпы омепразол [7].

Прасугрел имеет более быстрый, предсказуемый и в среднем более выраженный антиагрегантный эффект по сравнению с клопидогрелем, он не вступает в лекарственные взаимодействия и не подвержен эффекту потери функции в результате вариабельности гена CYP2C19. По данным исследований TRITONTIMI 38 и TRILOGY ACS, прасугрел (в комбинации с АСК) обладает большей эффективностью, чем клопидогрель (в комбинации с АСК) у пациентов после ОКС и ЧКВ, но не у пациентов, получающих консервативное лечение ОКС [8, 9]. Кроме того, в исследовании TRITON-TIMI 38 применение прасугрела было связано с увеличением частоты нефатальных и фатальных кровотечений по сравнению с клопидогрелем у пациентов с ОКС, перенесших ЧКВ, с преобладанием вредных эффектов над полезными у лиц с анамнезом ишемического инсульта и отсутствием очевидной пользы у людей в возрасте >75 лет или с массой тела <60 кг [8].

Из всех пероральных ингибиторов P2Y12-рецепторов тикагрелор характеризуется самым предсказуемым и высоким уровнем ингибирования функции тромбоцитов во время поддерживающей терапии у пациентов, приверженных лечению [10], он также отличается более быстрым началом и более быстрым и предсказуемым завершением эффекта по сравнению с клопидогрелем [11, 12]. При использовании в качестве монотерапии у пациентов после ЧКВ в исследовании GLOBAL LEADERS тикагрелор и АСК обеспечивали сопоставимую эффективность и безопасность терапии [13]. В исследовании PLATO применение тикагрелора (нагрузочная доза 180 мг, поддерживающая доза 90 мг 2 раза в день) по сравнению с клопидогрелем было связано с более выраженным снижением риска ишемических событий у пациентов с ОКС, получавших АСК, независимо от стратегии реваскуляризации, наряду с повышением риска нефатальных кровотечений [14, 15]. В исследовании PEGASUS-TIMI 54 тикагрелор в дозах 90 или 60 мг 2 раза в сутки обеспечивал снижение 3-летней общей частоты ИМ, инсульта или смерти от СС причин по сравнению с плацебо при лечении стабильных пациентов, перенесших ИМ 1–3 года назад и получающих АСК [16]. Обе дозы тикагрелора увеличивали риск нефатальных кровотечений. Эквивалентные профили эффективности и безопасности двух доз тикагрелора объяснялись аналогичной степенью подавления функции тромбоцитов [17]. Кроме повышения геморрагического риска к побочным эффектам тикагрелора относится одышка, которая в некоторых случаях может привести к необходимости замены тикагрелора на один из тиенопиридиновых антиагрегантов. Также следует учитывать, что в метаболизме тикагрелора участвует фермент CYP3A, поэтому тикагрелор не следует использовать с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A.

Оптимальные сроки начала приема ингибиторов P2Y12-рецепторов перед выполнением коронарной ангиографии и, потенциально, ЧКВ у пациентов с ХКС неопределены, однако клинический опыт свидетельствует в пользу предварительного назначения клопидогреля пациентам, у которых с высокой долей вероятности будут выявлены показания к проведению ЧКВ [16]. Ограниченные результаты фармакодинамических исследований поддерживают использование прасугрела или тикагрелора у стабильных пациентов при плановом ЧКВ и высоком риске тромбоза стента (незарегистрированное показание для обоих препаратов), однако баланс «безопасность/ эффективность» такого подхода по сравнению с приемом клопидогреля до настоящего времени не изучен [18].

Было показано, что после ЧКВ по поводу стабильной стенокардии 6-месячная ДАТ обеспечивает оптимальный баланс эффективности и безопасности у большинства пациентов [16]. Преждевременная отмена ингибитора P2Y12-рецептора связана с повышенным риском тромбоза стента и потому не рекомендуется [16]. Тем не менее более короткая продолжительность ДАТ может быть целесообразной у лиц с высоким риском угрожающих жизни кровотечений ввиду очень низкого риска тромбоза стента через 1–3 мес после ЧКВ [16]. На основании результатов клинических исследований фазы III, после ОКС обычно рекомендуется 12-месячная ДАТ, однако при высоком риске кровотечений более короткая ДАТ может быть целесообразной и для этих пациентов [16]. В то же время, согласно результатам исследования DAPT с участием пациентов, перенесших ЧКВ, применение клопидогреля или прасугрела более 12 мес после ЧКВ уменьшает риск ишемических событий и тромбоза стента, не влияя на риск смерти, но увеличивая риск кровотечений [19]; при этом пролонгированная терапия с применением прасугрела или клопидогреля была более полезна пациентам после ИМ [20]. В вышеупомянутом исследовании PEGASUS-TIMI 54 было показано, что пролонгированная терапия тикагрелором в дозе 60 или 90 мг 2 раза в день у стабильных пациентов через год и более после ИМ способствует снижению риска ишемических событий наряду с увеличением частоты нефатальных кровотечений [16]. Доза 60 мг продемонстрировала лучшую переносимость, в связи с чем была одобрена во многих странах для применения по этому показанию в указанной выборке пациентов. Анализ в подгруппах продемонстрировал более выраженное абсолютное снижение риска ишемических событий при длительном приеме тикагрелора (60 мг 2 раза в день) у постинфарктных пациентов с сахарным диабетом (СД), ЗПА или многососудистой ИБС из группы высокого риска [21, 22].

Риск кровотечения является важным параметром, который должен оцениваться у пациентов с ХКС и высоким ишемическим риском, которым может быть полезна долгосрочная и/или интенсивная антитромбоцитарная терапия. В качестве клинического инструмента для поддержки процесса принятия терапевтических решений у пациентов после имплантации стента эксперты ESC предлагают использовать шкалу PRECISEDAPT (Predicting Bleeding Complication in Patients Undergoing Stent Implantation and Subsequent Dual Antiplatelet Therapy) [23]. Расчет показателя PRECISE-DAPT включает пять пунктов (уровень гемоглобина, количество лейкоцитов, возраст, клиренс креатинина, анамнез кровотечений, рис.), оценка ≥25 баллов связана с высоким уровнем геморрагического риска на фоне антитромбоцитарной терапии.

Антикоагулянтная терапия

1. Пациенты с ХКС и синусовым ритмом

Как известно, антикоагулянтные препараты подавляют активность и/или образование тромбина, который играет ключевую роль как в процессе коагуляции, так и активации тромбоцитов, что приводит к снижению риска развития артериальных и венозных тромбозов. Тем не менее доказанная высокая эффективность и безопасность ДАТ по сравнению с комбинацией АСК + антикоагулянт (АК) в профилактике тромбоза стента привели к тому, что именно ДАТ стала стандартным подходом к лечению пациентов после ЧКВ [16]. Применение комбинации антиагрегантной терапии и стандартных доз варфарина или апиксабана с целью вторичной профилактики ишемических событий после перенесенного ОКС было связано с неблагоприятным соотношением «польза/риск» за счет повышения риска кровотечений [24, 25]. Однако последние исследования возродили интерес к применению комбинации антиагрегант + АК с использованием более низких доз антикоагулянтных препаратов.

Ривароксабан. Возможность использования низкой дозы ривароксабана (2,5 мг 2 раза в день, четверть стандартной дозы, используемой для антикоагуляции у пациентов с фибрилляцией предсердий [ФП]) изучали в нескольких выборках пациентов с синусовым ритмом. В исследовании ATLAS ACS 2-TIMI 51 низкая доза ривароксабана по сравнению с плацебо снижала риск комбинированной конечной точки, включающей ИМ, инсульт и СС смерть, у стабилизированных пациентов с ОКС, получавших АСК и клопидогрель; этот эффект ривароксабана сопровождался повышением риска кровотечений и, одновременно, снижением СС смертности в исследуемой выборке пациентов [26]. Впоследствии в исследовании COMPASS применение низкой дозы ривароксабана в комбинации с АСК сравнивали с монотерапией АСК и с монотерапией ривароксабаном в дозе 5 мг 2 раза в день у пациентов с ХКС или ЗПА. Результаты исследования выявили снижение риска ишемических событий при повышенном риске нефатальных кровотечений в группе комбинированной терапии [27]. Более выраженное абсолютное снижение ишемического риска отмечалось у пациентов из группы повышенного риска с СД, ЗПА или среднетяжелой хронической болезнью почек (ХБП), а также у курильщиков. В исследовании GEMINI-ACS ривароксабан 2,5 мг 2 раза в день сравнивали с АСК у стабильных пациентов после ЧКВ, получавших ингибитор P2Y12-рецепторов. Полученные результаты свидетельствуют о сопоставимой безопасности низкой дозы ривароксабана и АСК в этой клинической ситуации, однако, чтобы сделать окончательные выводы, необходимы более масштабные исследования [28]. Кроме того, нет данных о безопасности выполнения ЧКВ без предварительного применения АСК.

2. Пациенты с ХКС и ФП

Антикоагулянтная терапия рекомендуется пациентам с ФП и ХКС для снижения риска ишемического инсульта и других ишемических событий. У пациентов с ФП антикоагулянты эффективнее предотвращали развитие инсульта по сравнению с монотерапией АСК и ДАТ на основе клопидогреля и поэтому рекомендуются к использованию при этом варианте нарушения сердечного ритма [29].

При появлении показаний к назначению пероральных АК (ОАК) у пациентов с ФП, подходящих для назначения NOAC (ОАК, не влияющие на витамин К – апиксабан, дабигатран, эдоксабан или ривароксабан), NOAC имеют преимущество перед антагонистами витамина К (АВК) [29].

Комбинированная антитромботическая терапия после ЧКВ у пациентов с показаниями к назначению ОАК. До настоящего времени не было проведено ни одного исследования, специально сфокусированного на пациентах с ХКС и ФП, проходящих ЧКВ, поэтому клинические решения должны основываться на результатах исследований антитромботической терапии, включавших большую долю пациентов с ФП и ОКС, проходящих ЧКВ. В такой клинической ситуации (выполнение ЧКВ у пациентов с ФП и ХКС) следует по возможности избегать перерыва в приеме АВК в перипроцедурном периоде, при этом рекомендуется прекратить прием NOAC за 12–48 ч до планового ЧКВ, в зависимости от функции почек и схемы приема NOAC. Кроме того, предпочтительно использовать радиальный доступ с интрапроцедурным введением нефракционированного гепарина (НФГ) в стандартной дозе (70–100 Ед/кг); если пациент продолжает получать АВК, дозу НФГ снижают до 30–50 Ед/кг [30]. Перед процедурой рекомендуется прием АСК в дозе 75–100 мг/сут и клопидогреля (пациентам, не получавшим до ЧКВ поддерживающую дозу клопидогреля, рекомендована нагрузочная доза 300–600 мг), при этом последний имеет преимущество перед прасугрелом и тикагрелором [30]. У пациентов на АВК, получающих АСК и клопидогрель после ЧКВ, необходимо поддерживать значение международного нормализованного отношения (МНО) на уровне 2,0–2,5 и стремиться, чтобы этот показатель находился в терапевтическом диапазоне в течение >70% времени [30]. Одно из последних исследований антикоагулянтов у пациентов, перенесших ЧКВ, AUGUSTUS (An Open-label, 2х2 Factorial, Randomized Controlled, Clinical Trial to Evaluate the Safety of Apixaban vs. Vitamin K Antagonist and Aspirin vs. Aspirin Placebo in Patients With Atrial Fibrillation and Acute Coronary Syndrome or Percutaneous Coronary Intervention) показало, что применение апиксабана 5 мг 2 раза в день (доза, одобренная для тромбопрофилактики при ФП) было связано со значительно меньшим риском больших или клинически значимых небольших кровотечений по сравнению с АВК, и что применение АСК по сравнению с плацебо было связано со значительно более высоким геморрагическим риском. По результатам этого исследования самой безопасной стратегией для лечения пациентов с ФП и ОКС или ЧКВ, было признано применение апиксабана (без АСК) в дополнение к ингибитору P2Y12-рецепторов (преимущественно клопидогрелю) [31]. Тем не менее, было отмечено численное, статистически не значимое увеличение частоты тромбоза стента на фоне применения плацебо по сравнению с АСК, хотя для оценки межгрупповых различий по этому исходу исследование было недостаточно мощным. Как следствие, если ишемический риск преобладает над геморрагическим, то на период, пока сохраняется такое соотношение рисков, пациентам рекомендуется тройная антитромботическая терапия (ОАК, АСК и клопидогрель, ≥1 мес). Доказательств в поддержку применения двойной терапии ОАК и тикагрелором/ прасугрелом вместо тройной антитромботической терапии после ЧКВ у пациентов с показаниями к ОАК в настоящее время недостаточно.

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 1. Рекомендации ESC по антитромботической терапии у пациентов с ХКС [1]

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 2. Варианты двойной антитромботической терапии с применением АСК 75–100 мг у пациентов с высоким1/умеренным2 риском ишемических явлений, не имеющих высокого риска кровотечений3 [1]

В качестве длительной антитромботической терапии пациентам с ФП (или другими показаниями к приему ОАК), перенесшим ЧКВ, рекомендована монотерапия ОАК, которая начинается через 6–12 мес после вмешательства. Данных в поддержку длительного применения комбинации ОАК + антиагрегант недостаточно, однако у отдельных пациентов с высоким ишемическим риском можно рассматривать применение двойной терапии комбинацией ОАК + АСК или ОАК + клопидогрель [30].

 

Кардиохирургические вмешательства и антитромботическая терапия

При выполнении кардиохирургической операции у пациентов с ХКС прерывать прием АСК обычно не рекомендуется, в то время как прием других антитромботических препаратов временно прекращается, при этом продолжительность интервала между моментом временной отмены препарата и вмешательством зависит от продолжительности действия и показаний к применению препарата (прасугрел за ≥7 дней, клопидогрель за ≥5 дней, тикагрелор за ≥3 дня, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан и дабигатран за 1–2 дня до операции в зависимости от дозы и почечной функции). Прием АСК после операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) может улучшить проходимость шунта [32], в то же время эффективность ДАТ или двойной терапии комбинацией АСК + ривароксабан после АКШ не определена, поскольку отсутствуют крупные проспективные исследования этой стратегии. Тем не менее есть данные о более высокой проходимости шунтов при использовании ДАТ по сравнению с монотерапией АСК после АКШ [16, 33, 34].

 

Некардиохирургические вмешательства и антитромботическая терапия

Некардиохирургические вмешательства на фоне ХКС связаны с повышенным риском развития ИМ. Поэтому после ЧКВ проведение плановых операций рекомендуется по возможности откладывать до завершения рекомендуемого срока ДАТ. Обычно это означает отсрочку операции на 6 мес после проведения ЧКВ, однако, если операция будет проводиться многопрофильной бригадой специалистов, включающей (при необходимости) интервенционного кардиолога, то ее можно провести в интервале между 3-м и 6-м месяцем после ЧКВ. Большинство операций не требуют отмены АСК, поскольку польза препарата, связанная с профилактикой ишемических событий, перевешивает риск кровотечений. Исключением являются вмешательства с очень высоким геморрагическим риском (внутричерепные процедуры, трансуретральная простатэктомия, внутриглазные процедуры и др.) [16].

С полным текстом руководства на английском языке можно ознакомиться на официальном сайте ESC по адресу https://www.escardio.org/.

Автор обзора: Виктор Мицьо