Резюме. У статті подано результати ретроспективного когортного дослідження, у якому порівнювалася ефективність застосування емпагліфлозину й дапагліфлозину в пацієнтів із серцевою недостатністю та різними значеннями фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) в умовах реальної клінічної практики. Аналіз даних показав подібність клінічних результатів після одного року лікування досліджуваними препаратами. Така подібність ефектів вказаних гліфлозинів на клінічні результати зберігалася при всіх досліджуваних значеннях ФВ ЛШ.

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) емпагліфлозин і дапагліфлозин є важливим компонентом сучасної схеми лікування пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), оскільки доведено, що вони знижують ризик серцево-судинної смерті (СС) і госпіталізації з приводу СН. Рекомендація щодо призначення іНЗКТГ2 поширюється на всі фенотипи СН, що визначаються величиною фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [1–4], і базується на результатах добре організованих рандомізованих клінічних досліджень (та їх аналізах), що проводилися за участю пацієнтів із СН зі зниженою (СНзнФВ), помірно зниженою (СНпзнФВ) і збереженою (СНзбФВ) ФВ ЛШ [5–10]. Однак через малу кількість прямих порівняльних досліджень емпагліфлозину й дапагліфлозину досі не можна з упевненістю сказати, чи існують між ними значні відмінності, які лікарю слід враховувати при виборі конкретного препарату. У цьому контексті цікавим є нещодавно опублікований когортний аналіз даних, представлений вченими з Південної Кореї Bu et al. і присвячений порівнянню результатів, пов'язаних із застосуванням дапагліфлозину й емпагліфлозину в пацієнтів із діагностованою СН [11]. Основна інформація про це дослідження стисло подана в статті.

 

 

Методологія дослідження Bu et al.

Дослідження проводилося як ретроспективний багатоцентровий когортний аналіз бази клінічних даних, які збираються у 8 медичних центрах, афілійованих із Католицьким університетом Південної Кореї (база даних CDW). CDW містить анонімізовані набори даних про пацієнтів, зокрема звіти про візити до лікарні, коди діагнозів, виписані рецепти, результати лабораторних аналізів, інструментальних обстежень і функціональних тестів, а також заповнені бланки клінічних опитувальників.

Досліджувана вибірка Bu et al. складалася з пацієнтів віком 19 років і понад із діагнозом СН, поставленим у період із січня 2021 року (тобто з моменту схвалення використання іНЗКТГ2 для лікування СН у Південній Кореї) по листопад 2023 року, які пройшли трансторакальну ехокардіографію і яким був призначений емпагліфлозин або дапагліфлозин. Призначення іНЗКТГ2 підтверджувалося наявністю щонайменше одного рецепта на дапагліфлозин або емпагліфлозин в електронній медичній картці пацієнта. Досліджувану вибірку розділили на дві групи залежно від призначеного препарату (дапагліфлозин або емпагліфлозин), а також на три підгрупи залежно від вихідної ФВ ЛШ (підгрупа СНзнФВ – ФВ 40% або нижче; підгрупа СНпзнФВ – ФВ 41–49%; підгрупа СНзбФВ – ФВ 50% або вище) [11].

Первинною кінцевою точкою дослідження була комбінація «СС смерть / госпіталізація з приводу СН», яку оцінювали як час до першої події, що сталася після початку приймання досліджуваного препарату. Вторинні кінцеві точки включали окремі компоненти первинної кінцевої точки, смерть від будьякої причини й госпіталізацію з приводу СС подій. Показники безпечності, зокрема всі небажані явища (у тому числі інфекція сечовивідних шляхів, перелом, ампутація, діабетичний кетоацидоз і гіпоглікемія), оцінювали як пошукові кінцеві точки.

Для мінімізації відмінностей між аналізованими групами автори використовували метод псевдорандомізації (формування досліджуваних груп із максимально схожих за вихідними характеристиками пар пацієнтів, у яких одна людина отримувала емпагліфлозин, а друга – дапагліфлозин). Цей підхід дозволив отримати досліджувані групи, зіставні за такими вихідними характеристиками, як вік, стать, наявність артеріальної гіпертензії, цукрового діабету, вихідний рівень креатиніну, рівень N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), ФВ ЛШ, маса тіла й застосування супутніх лікарських препаратів. Під час аналізу даних використовувалися такі статистичні показники, як середнє значення зі стандартним відхиленням (СВ), медіана з міжквартильним розмахом (МКР), абсолютна й відносна (відсотки) кількість [11].

Крім аналізів, проведених в основних групах і підгрупах пацієнтів, автори виконали пошуковий аналіз для оцінки результатів у пацієнтів із поліпшеною фракцією викиду (СНпФВ), тобто в осіб із вихідною СНзнФВ, у яких протягом періоду спостереження було зареєстровано збільшення ФВ ЛШ до нормальних значень.

Критерієм статистичної значущості отриманих результатів було двостороннє значення р < 0,05 [11].

 

Результати дослідження Bu et al.

Аналіз бази даних CDW привів до виявлення 6964 пацієнтів, що відповідали критеріям включення; із цієї вибірки після псевдорандомізації отримано когорту, що складалася з 4930 пацієнтів (по 2465 пацієнтів у групах дапагліфлозину й емпагліфлозину; 2944 чоловіки [59,7%] і 1986 жінок [40,3%]; середній [СВ] вік – 68,8 [13,4] року; середня [СВ] тривалість лікування – 12,13 [10,41] місяця). Групи були добре збалансовані за вихідними характеристиками (табл. 1) [11].

Після стратифікації з урахуванням вихідної ФВ ЛШ були отримані три підгрупи – СНзнФВ, СНпзнФВ і СНзбФВ (табл. 2) [11].

 

 

 

 

У кожній із трьох підгруп досліджувані групи не мали між собою істотних відмінностей за вихідними характеристиками, у тому числі за супутнім застосуванням науково обґрунтованої медикаментозної терапії. Водночас порівняння підгруп показало більшу частку пацієнтів літнього віку і жіночої статі в підгрупі СНзбФВ, а також значно частіше застосування інгібіторів рецепторів ангіотензину / неприлізину, інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту, блокаторів рецепторів ангіотензину й антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів у підгрупі СНзнФВ порівняно з двома іншими підгрупами. За період проведення дослідження в учасників спостерігалося значне збільшення рівня креатиніну в сироватці й ФВ ЛШ, значне зменшення маси тіла та відсутність істотної зміни концентрації NT-proBNP відносно вихідного рівня без суттєвої різниці між групами лікування [11].

У когорті, отриманій після процедури псевдорандомізації, частота первинної кінцевої точки (комбінація «СС смерть / госпіталізація з приводу СН») після медіани (МКР) спостереження 16,0 (8,0–27,0) місяців становила 9,8% у групі дапагліфлозину й 9,3% у групі емпагліфлозину (скориговане відношення ризиків [сВР] 0,99, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,83–1,19, р=0,95) (табл. 3, рис.) [11].

Аналіз частоти вторинних кінцевих точок показав такі результати: СС смерть – 2,8 vs 2,6% (сВР 0,94, 95% ДІ 0,67– 1,32, р=0,94), смерть від будь-якої причини 5,4 vs 5,2% (сВР 1,02, 95% ДІ 0,80–1,30, р=0,90), госпіталізація з приводу СН 7,9 vs 7,9% (сВР 1,05, 95% ДІ 0,86–1,28, р=0,66), госпіталізація з приводу СС подій 13,1 vs 12,6% (сВР 0,99, 95% ДІ 0,85–1,16, р=0,94) у групах дапагліфлозину й емпагліфлозину відповідно (табл. 3) [11]. Аналіз у підгрупах, виділених з урахуванням ФВ ЛШ, також показав зіставні ризики первинної і вторинних кінцевих точок у групах дапагліфлозину й емпагліфлозину (р для взаємодії = 0,32; табл. 4). Пошуковий аналіз, проведений у підгрупі пацієнтів із СНпФВ (пацієнти в цій пошуковій підгрупі були молодші і рідше мали артеріальну гіпертензію, цукровий діабет або порушення функції нирок порівняно з підгрупою СНзнФВ), також показав подібні результати оцінки частоти кінцевих точок у групах емпагліфлозину й дапагліфлозину [11].

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів дослідження Bu et al.

У своєму дослідженні Bu et al. проаналізували дані близько 5 тисяч пацієнтів із СН, які отримували лікування в умовах реальної клінічної практики, і дійшли висновку про подібний вплив двох іНЗКТГ2 дапагліфлозину й емпагліфлозину на ризики таких серйозних ускладнень, як СС смерть, смерть від будь-якої причини, госпіталізації з приводу СН і госпіталізації з приводу СС подій, при будь-яких значеннях ФВ ЛШ [11].

Цей аналіз, зокрема, допомагає краще зрозуміти дані про різний вплив досліджуваних іНЗКТГ2 на ризик СС смерті, отримані в дослідженнях EMPEROR-Reduced (дослідження емпагліфлозину при СНзнФВ) і DAPA-HF (дослідження дапагліфлозину при СНзнФВ), а саме значне зниження зазначеного ризику в DAPA-HF і відсутність такого зниження в EMPEROR-Reduced при загальній подібності інших результатів обох досліджень. Автори досліджень припустили, що причиною такої розбіжності може бути різниця в критеріях включення, що описують допустимі для учасників значення концентрації NT-proBNP і ФВ ЛШ [12]. Ця гіпотеза підтверджується даними з пізніших досліджень EMPEROR-Preserved і DELIVER (дослідження емпагліфлозину й дапагліфлозину відповідно в пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ), у яких брали участь хворі зі схожими вихідними характеристиками й були отримані зіставні клінічні результати. У когортному дослідженні Bu et al. групи дапагліфлозину й емпагліфлозину були також зіставні за вихідними характеристиками, серед яких NT-proBNP і ФВ ЛШ, у всьому діапазоні значень ФВ, і при цьому так само спостерігалася відсутність значущих міжгрупових відмінностей за частотою досліджуваних клінічних результатів [11].

У цілому, представлене дослідження робить значний внесок до доказової бази іНЗКТГ2, оскільки автори всебічно проаналізували клінічні дані пацієнтів, які приймали дапагліфлозин або емпагліфлозин, детально описали вихідні характеристики й зміни клінічних параметрів, серед яких рівні креатиніну, NT-proBNP, ФВ ЛШ і маса тіла, і, розділивши пацієнтів на підгрупи на основі вихідної ФВ ЛШ, продемонстрували зіставні результати застосування досліджуваних препаратів з точки зору впливу на основні несприятливі події при СН. Додатковий блок корисної інформації надав аналіз даних у підгрупі пацієнтів із СНпФВ, які, попри специфічний клінічний профіль (молодший вік і менша кількість супутніх захворювань), також продемонстрували зіставний вплив вказаних іНЗКТГ2 на всі досліджувані кінцеві точки [11].

При інтерпретації отриманих результатів слід враховувати низку обмежень, зокрема расову приналежність пацієнтів (більшість учасників були корейцями), відсутність інформації про деякі важливі супутні захворювання, зокрема інфаркт міокарда, а також про прихильність пацієнтів до досліджуваного лікування [11].

 

Висновок

Результати представленого південнокорейського ретроспективного дослідження показали, що використання іНЗКТГ2 дапагліфлозину й емпагліфлозину для лікування СН із різними значеннями ФВ ЛШ в умовах реальної клінічної практики забезпечує зіставне зниження ризиків основних ускладнень (у тому числі смерті та госпіталізації), що загрожують хворим на СН. Для підтвердження цих результатів та їх врахування в клінічних алгоритмах прийняття рішень потрібні подальші прямі порівняльні дослідження емпагліфлозину й дапагліфлозину.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін