Попри традиційний поділ серцевої недостатності (СН) на фенотипи з урахуванням величини фракції викиду (ФВ; СН зі зниженою ФВ [СНзнФВ] і СН зі збереженою ФВ [СНзбФВ]) обидва ці фенотипи не тільки однаково поширені й супроводжуються зіставними ризиками несприятливих клінічних подій, а й призводять до схожих порушень фізичного функціонування і пов'язаної зі здоров'ям якості життя (ЯЖПЗ) пацієнтів [1–4]. Проте тривалий час основним джерелом даних про показники здоров’я при СН були пацієнти з СНзнФВ [5, 6]. Вивчити ці параметри у великій когорті хворих на СНзбФВ дало змогу дослідження EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), у якому оцінка ефектів інгібітора натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) емпагліфлозину в пацієнтів із СНзбФВ і ФВ лівого шлуночка (ЛШ) >40% показала значне зниження ризику комбінації серцево-судинної (СС) смерті / госпіталізації з приводу СН (гСН) у групі емпагліфлозину порівняно з плацебо [7]. Для оцінки стану здоров’я учасників, включно з ЯЖПЗ, в EMPEROR-Preserved використовували Канзаський опитувальник для хворих на кардіоміопатію (KCCQ), що дало змогу вивчити вплив вихідної ЯЖПЗ на клінічні переваги емпагліфлозину і, навпаки, вплив емпагліфлозину на ЯЖПЗ [8].

 

 

Методологія аналізу

EMPEROR-Preserved – міжнародне багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження фази ІІІ, у якому брали участь стабільні дорослі пацієнти з хронічною СН, наявністю симптомів СН ІІ–ІV функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) впродовж щонайменше 3 місяців і ФВ ЛШ >40% (без зниження ФВ ЛШ до ≤40% в анамнезі), а також підвищеними рівнями N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду – NT-proBNP (>900 пг/мл або >300 пг/мл у пацієнтів з або без фібриляції передсердь відповідно) і доказами структурного захворювання серця (гіпертрофією ЛШ або збільшенням лівого передсердя) або гСН протягом 12 місяців до включення в дослідження [8].

ЯЖПЗ оцінювали за допомогою опитувальника KCCQ, що складався з 23 пунктів, які відповідають таким доменам: частота симптомів, тяжкість симптомів, стабільність симптомів, фізичні обмеження, соціальні обмеження, якість життя і самоефективність. Оцінки за доменами підсумовуються так: загальний показник симптомів (TSS) відповідає сумі оцінок за домени симптомів; клінічний сумарний показник (CSS) відповідає сумі оцінки за домен фізичних обмежень та оцінки TSS; загальний сумарний показник (OSS) відповідає сумі оцінки CSS та оцінок за домени якості життя і соціальних обмежень. Бали варіюються за шкалою від 0 до 100, де 100 – найкращий можливий бал. Опитувальник KCCQ вважається валідним і надійним інструментом, чутливим до клінічних змін; нижчі бали KCCQ пов’язані з вищим ризиком госпіталізацій і смерті [9–11]. Учасники EMPEROR-Preserved заповнювали KCCQ на вихідному рівні, а також через 12, 32 і 52 тижні після рандомізації в групи плацебо або емпагліфлозину [8].

Учасників дослідження розділили за підгрупами залежно від терцилів вихідних оцінок KCCQ-CSS, KCCQ-TSS і KCCQ-OSS. Початкові характеристики узагальнювали у вигляді показників абсолютної та відносної (відсотки) частоти та/ або середніх значень зі стандартними відхиленнями (СВ). Для оцінки ефектів емпагліфлозину на кінцеві точки дослідження залежно від терциля вихідних оцінок KCCQ розраховували відношення ризиків (ВР) із 95% довірчими інтервалами (ДІ), використовуючи модель пропорційного ризику Кокса або (для загальної кількості гСН) модель індивідуальної вразливості (joint frailty model). Для оцінки впливу емпагліфлозину на ЯЖПЗ розраховували міжгрупову різницю за середніми оцінками KCCQCSS, KCCQ-TSS і KCCQ-OSS, отриманими на 12, 32 та 52-му тижнях, за допомогою змішаної моделі для повторних вимірювань, а також різницю середньоквадратичних середніх оцінок KCCQ-CSS, KCCQ-TSS і KCCQ-OSS у групах лікування після коригування на вихідний бал KCCQ, розрахункову швидкість клубочкової фільтрації, вік, регіон, стать, статус цукрового діабету і ФВ ЛШ. Для розрахунку часток пацієнтів із покращенням або погіршенням бала KCCQ (покращення на ≥5, ≥10 і ≥15 балів або погіршення на ≥5 балів) на 12, 32 і 52-му тижнях після рандомізації аналізували дані пацієнтів, які відповіли на лікування. Результати були представлені у вигляді відношень шансів (ВШ) із 95% ДІ. Пацієнтів, які померли до 12, 32 і 52го тижня дослідження, вважали пацієнтами без покращення в аналізі покращення і пацієнтами з погіршенням в аналізі погіршення оцінок. Щоб урахувати неможливість значного покращення бала у пацієнтів із дуже високими вихідними оцінками KCCQ, вважали, що пацієнти з вихідними значеннями оцінок KCCQ ≥95, ≥90 або ≥85 балів, у яких ці значення зберігалися під час наступних анкетувань, продемонстрували покращення на 5, 10 або 15 балів відповідно. Аналогічно, пацієнтів із вихідними оцінками KCCQ ≤5 балів вважали такими, що продемонстрували погіршення, якщо під час повторного анкетування їхні оцінки, як і раніше, були ≤5 балів [8].

 

Результати

Серед 5942 учасників з оцінками KCCQ, зареєстрованими на вихідному рівні, середні значення (СВ) для KCCQCSS, KCCQ-TSS і KCCQ-OSS становили 70,4 (21,2), 73,5 (22,0) і 68,9 (21,1) бала відповідно. Вихідні характеристики пацієнтів з урахуванням терциля KCCQ-CSS представлені в таблиці 1 [8]. Пацієнти з нижчими значеннями KCCQ-CSS частіше були європеоїдами й жінками, частіше зараховувалися в дослідження в європейських країнах і з більшою ймовірністю мали гірший (вищий) ФК за NYHA, вищі значення індексу маси тіла та рівні NT-proBNP, а також анамнез цукрового діабету або фібриляції передсердь.

 

 

Аналіз впливу вихідної ЯЖПЗ на користь від терапії емпагліфлозином показав, що емпагліфлозин знижував ризик первинної кінцевої точки (СС смерть або гСН) за будь-яких значень KCCQ-CSS (ВР 0,83 [95% ДІ 0,69–1,00], 0,70 [95% ДІ 0,55–0,88] і 0,82 [95% ДІ 0,62–1,08] для пацієнтів із початковими оцінками KCCQ-CSS <62,5, 62,5–83,3 і ≥83,3 відповідно; значення р для тенденції 0,77; рис. 1 [8]). У такій же спосіб емпагліфлозин зменшував загальну кількість гСН у кожному терцилі KCCQ-CSS (ВР 0,82 [95% ДІ 0,61–1,08], 0,62 [95% ДІ 0,44–0,88] і 0,70 [95% ДІ 0,49–1,00] для оцінок <62,5, 62,5-83,3 і ≥83,3 відповідно; р для тенденції 0,46). Для KCCQ-TSS і KCCQ-OSS були отримані зіставні результати (рис. 1) [8].

Аналіз впливу емпагліфлозину на ЯЖПЗ, представленого скоригованою середньою різницею оцінок KCCQ-CSS, KCCQ-TSS і KCCQ-OSS, за групами лікування показав такі результати. Порівняно з учасниками, які отримували плацебо, у пацієнтів з групи емпагліфлозину спостерігалося значне покращення середніх оцінок KCCQ через 12, 32 і 52 тижні лікування: CSS – на 1,03, 1,24 і 1,50 бала, TSS – на 1,77, 1,53 і 2,07 бала, OSS – на 1,10, 1,53 і 1,60 бала відповідно (р<0,01 для всіх порівнянь; рис. 2) [8].

 

 

 

 

Оцінка впливу емпагліфлозину на оцінки KCCQ через 12, 32 і 52 тижні лікування з урахуванням терциля вихідного бала (табл. 2) показала, що на тижні 12 пацієнти в групі емпагліфлозину з більшою ймовірністю демонстрували значущі покращення (на ≥5 балів [51,6 vs 46,5% у групі плацебо], на ≥10 балів [45,0 vs 41,8% відповідно], на ≥15 балів [44,0 vs 41,3% відповідно]) і з меншою ймовірністю – погіршення (на ≥5 балів [21,6 vs 24,4% відповідно]) оцінки KCCQ-CSS порівняно з групою плацебо. Значення ВШ для ефекту емпагліфлозину порівняно з плацебо через 12 тижнів становили 1,23 (95% ДІ 1,10–1,37) для покращення на ≥5 балів, 1,15 (95% ДІ 1,03–1,27) для покращення на ≥10 балів та 1,13 (95% ДІ 1,02–1,26) для покращення на ≥15 балів. Показники «кількість пролікованих на одного вилікуваного» (number needed to treat, NNT) для досягнення відповідних покращень оцінки KCCQ-CSS становили 20 (95% ДІ 14–40), 31 (95% ДІ 18–140) і 38 (95% ДІ 20–708). ВШ для ефекту емпагліфлозину порівняно з плацебо через 12 тижнів для погіршення оцінки KCCQ-CSS на ≥5 балів становило 0,85 (95% ДІ 0,75–0,97), відповідне NNT – 35 (95% ДІ 20–138). Аналогічні тенденції спостерігалися на 32-му і 52му тижні. Загалом узгоджені результати отримані для оцінок KCCQ-TSS і KCCQ-OSS [8].

 

 

Обговорення результатів

За результатами цього заздалегідь запланованого аналізу дослідження EMPEROR-Preserved автори зробили два основні висновки: 1) емпагліфлозин знижував ризик серйозних наслідків СН у пацієнтів із СНзбФВ за будь-яких початкових значень показників стану здоров’я / ЯЖПЗ; 2) емпагліфлозин покращив ЯЖПЗ уже на ранній стадії лікування і це покращення зберігалося впродовж щонайменше 1 року. Пацієнти, які отримували емпагліфлозин, частіше демонстрували клінічно значуще покращення та рідше – клінічно значуще погіршення стану здоров'я порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Ці результати значно узгоджуються з даними, отриманими при застосуванні емпагліфлозину в пацієнтів із СН і зниженою ФВ ЛШ (≤40%), які брали участь у дослідженні EMPEROR-Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction) [5]. Спільно, результати EMPEROR-Preserved та EMPEROR-Reduced свідчать про те, що емпагліфлозин покращує ЯЖПЗ у широкого кола пацієнтів із СН [8].

Величина ефекту емпагліфлозину на оцінки KCCQ, що описують стан здоров'я, розрахована в дослідженні EMPEROR-Preserved (1,0–2,0 бала), може видатися невеликою, оскільки зазвичай клінічно значущою вважають зміну на ≥5,0 балів. Однак зазначений 5-бальний поріг було визначено як значущий в окремих пацієнтів, а не у великих досліджуваних вибірках [12]. При цьому в популяційних дослідженнях нерідко складно досягти такої високої міжгрупової різниці, особливо якщо початкова оцінка KCCQ перевищує 70 балів, що свідчить про досить добрий стан здоров’я і якість життя учасників дослідження. Значні міжгрупові відмінності за оцінками KCCQ (наприклад, ефект лікування величиною в 10–15 балів) спостерігаються здебільшого за важких станів пацієнтів на вихідному рівні або у відкритих дослідженнях медичних пристроїв, у яких знання пацієнта про отриману активну терапію, ймовірно, перебільшує в його сприйнятті зміну власного стану у відповідь на експериментальне лікування [13]. Також на підсумкову оцінку величини ефекту можуть вплинути обрані статистичні методи, наприклад пов'язані з опрацюванням відсутніх даних і використанням методу підстановки. Тому слід зазначити, що величина ефекту лікування на ЯПЗЖ в EMPEROR-Preserved є аналогічною до тієї, яку спостерігали в інших великомасштабних подвійних сліпих дослідженнях медикаментозної терапії, зокрема в пацієнтів із СНзбФВ (наприклад, у дослідженнях TOPCAT [покращення KCCQ-OSS на 1,36 бала за 4 міс лікування спіронолактоном] та PARAGON-HF [покращення KCCQ-CSS на 1,0 бала за 8 міс лікування комбінацією сакубітрил / валсартан]) [14,15]. Більше того, висновки авторів представленого аналізу щодо змін оцінок KCCQ узгоджуються зі сприятливими змінами ФК за NYHA, зареєстрованими в попередньому аналізі даних EMPEROR-Preserved [16]. Цікаво, що більш ранній аналіз EMPEROR-Preserved також показав, що ефект емпагліфлозину на бали KCCQ не залежить від статі пацієнтів, тоді як у дослідженні PARAGON-HF комбінація сакубітрил / валсартан сильніше змінювала оцінки KCCQ у чоловіків, ніж у жінок [16, 17].

 

Висновки

Загалом, представлений аналіз даних дослідження EMPEROR-Preserved показав, що в пацієнтів із СНзбФВ лікування емпагліфлозином знижувало ризик первинної кінцевої точки, тобто комбінації «СС смерть / госпіталізація з приводу СН», за будь-яких значень вихідних оцінок ЯЖПЗ. При цьому емпагліфлозин значно покращував ЯЖПЗ у досліджуваній вибірці вже на ранніх етапах лікування, і цей ефект зберігався протягом щонайменше року.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова