У патогенезі гострого коронарного синдрому (ГКС) велику роль відіграє розрив вразливої атеросклеротичної коронарної бляшки [1, 2], тобто бляшки з такими характеристиками, як тонка фіброзна покришка, велике некротичне ядро, високий вміст макрофагів, ознаки позитивного ремоделювання (тобто відносне збільшення діаметра коронарної артерії у відповідь на ріст бляшки), а також неоваскуляризація за участі vasa vasorum. Такі бляшки добре візуалізуються за допомогою оптичної когерентної томографії (ОКТ) і внутрішньосудинного ультразвукового дослідження (ВСУЗД), при цьому найважливішою ознакою вразливості є мала товщина фіброзної покришки (ТФП) [3–5].

Одним із сучасних підходів до профілактики серцево-судинних (СС) захворювань, зокрема ГКС, є зниження рівня атерогенних ліпідів (і насамперед холестерину [ХС] ліпопротеїнів низької щільності [ЛПНЩ]) у крові за допомогою статинотерапії. Водночас вважають, що за зниження ризику ГКС відповідають не тільки гіполіпідемічні, а й плейотропні ефекти статинів [6, 7]. Як правило, пацієнтам із високим СС ризиком призначають терапію розувастатином або аторвастатином, які сприяють швидкому й значному зниженню рівня ХС ЛПНЩ і покращують інші показники ліпідного профілю, однак тривалий час не було досліджень із прямим порівнянням ефектів цих препаратів на стабільність коронарних бляшок. Thondapu et al. провели дослідження, мета якого полягала в порівнянні динаміки зміни характеристик коронарних бляшок під час використання розувастатину й аторвастатину в дозах, що забезпечують зіставний ступінь зниження рівнів атерогенних ліпідів, тобто, деякою мірою, у порівнянні плейотропних ефектів цих статинів [8].

 

 

Дизайн дослідження Thondapu et al.

Це було проспективне одноцентрове рандомізоване клінічне дослідження за участі 120 пацієнтів з уперше діагностованою ішемічною хворобою серця (переважно у формі ГКС), які пройшли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Під час коронарографії в цих пацієнтів було виявлено одну або кілька коронарних бляшок із високим вмістом ліпідів, які були розташовані в артеріях, не пов'язаних із розвитком ГКС, і, як наслідок, не потрапили в ділянку стентування. Ці пацієнти були рандомізовані для отримання розувастатину 10 мг/добу, аторвастатину 20 мг/добу або аторвастатину 60 мг/добу. Звіт про результати порівняння ефектів аторвастатину в дозах 20 і 60 мг/добу було опубліковано раніше; у цьому огляді розглядаються результати порівняння розувастатину 10 мг/добу й аторвастатину 20 мг/добу, оскільки ці режими терапії забезпечують зіставний гіполіпідемічний ефект [8].

На вихідному рівні, а також через 6 і 12 місяців лікування учасники проходили клінічне обстеження, а також ОКТ і ВСУЗД з акцентом на оцінку стану багатих на ліпіди не пов'язаних із розвитком ГКС коронарних бляшок із ТФП ≤120 мкм і дугою ліпідного ядра ≥100°. Зображення, отримані під час індексного ЧКВ за допомогою кількісної коронарної ангіографії, використовували для вимірювання мінімального діаметра просвіту артерії, діаметра референсної артерії та обчислення відсоткового показника стенозу. На зображеннях, отриманих за допомогою ОКТ (зрізи з кроком 1 мм), оцінювали такі параметри бляшки: на рівні зрізу – дуга ліпідного ядра, поширеність мікросудин, макрофагів, кристалів холестерину і кальцинатів; на рівні бляшки – довжина ліпідного ядра, середня і максимальна дуга ліпідного ядра (з обчисленням середнього ліпідного індексу, що дорівнює добутку довжини ліпідного ядра і середньої дуги ліпідного ядра). Мінімальну ТФП вимірювали в найтоншому місці триразово з визначенням середнього значення для трьох вимірювань. Морфологію бляшок оцінювали на відповідність критеріям фіброатероми з тонкою покришкою (thin-cap fibroatheroma, TCFA) за наявністю ліпідів у ≥2 квадрантах у поєднанні з ТФП <65 мкм. За допомогою ВСУЗД вимірювали площу просвіту артерії та площу, обмежену зовнішньою еластичною мембраною (EEM), і обчислювали площу бляшки (ЕЕМ – площа просвіту артерії), відсотковий об'єм бляшки (площа бляшки/ЕЕМ х 100), загальний об'єм атероми (TAV, сума всіх значень площі бляшки, розрахованих у пацієнта), нормалізований TAV (nTAV, тобто TAV, нормалізований за медіанною кількістю поперечних зрізів, що пройшли оцінювання в когорті) і відсотковий об'єм атероми (PAV, сума всіх значень відсоткового об'єму бляшки) [8].

Результати повідомляли у вигляді середнього значення і стандартного відхилення (СВ) або абсолютної чи відносної (%) кількості. Категоріальні змінні оцінювали з використанням критерію хі-квадрат, безперервні – за допомогою t-критерію Стьюдента. Порівняння всіх змін складу й морфології бляшки були двосторонніми, на статистичну значущість результатів указувала величина р<0,05.

 

Результати дослідження Thondapu et al.

Результати ОКТ і ВСУЗД в усі три контрольні моменти часу (вихідний рівень, через 6 і 12 місяців лікування) були отримані загалом у 43 пацієнтів (61 бляшка), рандомізованих у групу розувастатину 10 мг/добу (24 пацієнти, 31 бляшка) або в групу аторвастатину 20 мг/добу (19 пацієнтів, 30 бляшок). Середній вік цих пацієнтів становив 56,1 року, 63% учасників були чоловіками. Групи лікування розувастатином і аторвастатином були загалом зіставними за демографічними даними й вихідними характеристиками (табл. 1) [8].

 

 

Протягом дослідження розміри просвіту артерій значно не змінювалися в жодній із груп лікування, статистично значущі міжгрупові відмінності за цим показником також не виявлені. За показниками ліпідного профілю групи лікування були зіставними в усі контрольні моменти часу, за винятком вихідного рівня ХС ЛПНЩ, який був значно нижчим у групі розувастатину (p<0,05). У динаміці в обох групах зафіксовано значне зниження рівнів загального ХС і ХС ЛПНЩ за перші 6 місяців лікування з менш вираженою і статистично незначущою зміною показників в інтервалі з 6-го до 12-го місяця терапії (р незначуще) (рис. 1, табл. 2) [8].

 

 

 

 

Упродовж усього періоду лікування спостерігали послідовне й значне збільшення мінімальної ТФП в обох групах лікування, утім як за перше, так і за друге півріччя терапії збільшення ТФП (абсолютне та відносне) було значно більш вираженим у групі розувастатину. Загалом, за 12 місяців лікування показник ТФП подвоївся в групі аторвастатину й потроївся в групі розувастатину (подвоєння показника було зареєстровано вже через 6 місяців лікування розувастатином) (рис. 2). Середня та максимальна дуга ліпідного ядра, а також середній ліпідний індекс значно зменшилися за рік лікування в обох групах без суттєвих міжгрупових відмінностей (табл. 3). Що стосується довжини ліпідного ядра, статистично значущою була тільки відносна зміна показника за рік статинотерапії в кожній групі лікування.

 

 

 

 

Частота виявлення TCFA істотно знизилася в обох групах лікування, однак значне зменшення вмісту мікросудин і макрофагів через 12 місяців терапії спостерігалося тільки в групі розувастатину. У групі аторвастатину зміна цих параметрів через рік лікування відносно вихідного рівня не була статистично значущою. Значної зміни вмісту кристалів холестерину та кальцинатів не виявлено в жодній групі лікування (р незначуще для всіх порівнянь) (табл. 4) [8].

 

 

Вивчення індексів об'єму атероми (TAV, nTAV і PAV) показало значне зниження показників TAV і nTAV наприкінці періоду лікування порівняно з вихідним рівнем у групі розувастатину. У групі аторвастатину всі індекси об'єму атероми залишалися стабільними протягом усього періоду лікування (табл. 5) [8]. Міжгрупові відмінності за цими індексами були статистично незначущими протягом року терапії.

 

 

Обговорення результатів дослідження Thondapu et al.

У дослідженні Thondapu et al. аторвастатин 20 мг/добу й розувастатин 10 мг/добу забезпечували зіставне зниження рівнів ХС ЛПНЩ, але по-різному впливали на швидкість і вираженість зміни товщини фіброзної покришки – одного з основних показників стабільності атеросклеротичної бляшки. Попри зіставні вихідні значення ТФП і однаковий гіполіпідемічний ефект, розувастатин 10 мг/добу впродовж усього дослідження забезпечував більш швидке і надійне збільшення ТФП (збільшення приблизно на 300% за рік терапії порівняно з вихідним рівнем). Власне, збільшення мінімальної ТФП, досягнуте групою аторвастатину 20 мг/добу за рік лікування, у групі розувастатину 10 мг/добу досягалося вже за 6 місяців терапії.

Не менш цікаво, що в обох групах зниження ХС ЛПНЩ було максимальним упродовж перших 6 місяців, після чого показник практично не змінювався, при цьому в інтервалі з 6-го до 12-го місяця за відсутності супутнього зниження ХС ЛПНЩ в обох групах тривало зростання ТФП, яке супроводжувалося зниженням параметрів ліпідного ядра (середня й максимальна дуга ліпідного ядра, середній ліпідний індекс). Іншими словами, бляшки продовжували стабілізуватися за відсутності супутнього зниження концентрації ХС ЛПНЩ. І оскільки індуковані статином зміни бляшок, як правило, є більш вираженими за вищих вихідних рівнів ХС ЛПНЩ [9], автори припустили, що менш високий вихідний рівень ХС ЛПНЩ у групі розувастатину 10 мг/добу, можливо, призвів до недооцінки відмінностей між стабілізуючими бляшку ефектами двох досліджуваних статинів.

Згідно з результатами досліджень в умовах in vitro й експериментів на тваринах, статини, на додаток до зниження рівня ХС ЛПНЩ, можуть проявляти плейотропні ефекти, серед яких захист ендотелію судин [7, 10], антиоксидантний ефект [6], зниження активності факторів згортання [11], а також ціла низка протизапальних ефектів [11–14]. До того ж, розувастатин може знижувати активність ендотеліальної [15] і моноцитарної [16] матриксних металопротеїназ (ММП, ферменти, що беруть участь у зменшенні ТФП), тим самим стабілізуючи атероматозні бляшки. Виявлене тільки в групі розувастатину зменшення макрофагальної інфільтрації бляшок може бути пов'язане з пригніченням активації моноцитів під дією цього статину [12]. Тобто, можна зробити висновок про можливу участь індукованого розувастатином пригнічення активності ММП і моноцитарного запалення у виявлених структурних змінах коронарних бляшок.

Дослідження мало невелику вибірку через інвазивний характер візуалізації та пов'язану із цим кількість пацієнтів, проводилось в одному центрі серед пацієнтів азійського походження. Автори вважають збільшення ТФП за рік терапії розувастатином сприятливою зміною, що підвищує стабільність бляшки, подальша динаміка зміни ТФП та її зв'язок з клінічними наслідками в учасників дослідження не вивчались.

 

Висновок

Отже, у дослідженні Thondapu et al. пацієнти, які отримували аторвастатин 20 мг/добу або розувастатин по 10 мг/добу, продемонстрували ознаки стабілізації коронарних бляшок, що тривала навіть за відсутності супутнього зниження концентрації ХС ЛПНЩ в інтервалі з 6-го до 12-го місяця лікування, що можна пояснити або наявністю в статинів плейотропних ефектів, які не пов'язані з їхнім впливом на профіль ліпідів, або тим, що для сприятливих змін структури бляшки й судин потрібен стабільно низький рівень ХС ЛПНЩ. Утім, попри однакове зниження рівнів атерогенних ліпідів в обох групах лікування, у групі розувастатину спостерігалося значно швидше і вираженіше збільшення ТФП. Водночас, лише група розувастатину продемонструвала значне зменшення макрофагальної інфільтрації та кількості бляшок із мікросудинами, а також загального та нормалізованого загального об'ємів атероми. Ці результати свідчать про те, що розувастатин чинить швидший і сильніший стабілізуючий вплив на коронарні бляшки, і що зазначена дія на стабільність бляшки виражена по-різному в різних статинів.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олексій Онопко