Попри помітне зростання ефективності черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) у хворих на гострий коронарний синдром (ГКС), значущість антиагрегантної терапії в профілактиці ішемічних подій після перенесених ГКС і ЧКВ не знижується [1–3]. Поточним стандартом лікування таких пацієнтів є подвійна антиагрегантна терапія (ПАТ), що складається з приймання ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12 (іP2Y12) і триває впродовж 12 місяців після імплантації стента з лікарським покриттям (СЛП) [1, 2]. Із використовуваних при ГКС пероральних іP2Y12 тикагрелор і прасугрель, як потужніші антиагреганти, більш ефективні в профілактиці ішемічних і тромботичних подій, ніж клопідогрель, і тому мають перевагу перед клопідогрелем [1, 2, 4, 5]. Однак тривала ПАТ, особливо із застосуванням потужніших іP2Y12, підвищує ризик геморагічних ускладнень, що створює потребу в балансуванні ризиків великих кровотеч та ішемічних подій за допомогою деескалації антиагрегантної терапії [4–8]. Один із варіантів деескалації передбачає перехід на монотерапію іP2Y12 після обов'язкової короткої ПАТ, оскільки це дає змогу виключити ризик кровотечі, пов'язаної з АСК, при збереженні протиішемічних переваг антиагрегантної терапії [6–15]. Застосування цього варіанта підтримується результатами кількох метааналізів, статистична потужність яких, однак, обмежується різнорідністю варіантів коронарного синдрому в учасників, відмінностями у виборі досліджуваного іP2Y12, відмінностями у досліджуваних клінічних кінцевих точках і відсутністю аналізу індивідуальних даних пацієнтів [16, 17]. У зв'язку з цим Lee et al. провели систематичний огляд і метааналіз індивідуальних даних пацієнтів рандомізованих клінічних досліджень (РКД), у яких ефективність і безпеку деескалації ПАТ до монотерапії тикагрелором оцінювали порівняно зі стандартною річною ПАТ на основі тикагрелору серед пацієнтів із ГКС, які пройшли ЧКВ з імплантацією СЛП. Крім аналізу загальної вибірки автори провели аналіз даних у підгрупах з урахуванням типу ГКС [18]. Основна інформація про цей метааналіз стисло подана в статті.

 

 

Методологія метааналізу Lee et al.

Пошук досліджень проводили в базах даних PubMed, EMBASE, Scopus і ClinicalTrials.gov за період із моменту створення бази до 12 грудня 2024 р. без використання мовних обмежень. У пошук включали тільки повнотекстові опубліковані статті з описаннями РКД, у яких брали участь пацієнти з будь-яким варіантом ГКС, що перенесли ЧКВ з імплантацією СЛП. Інші вимоги до включених в аналіз РКД були такими: мета дослідження – порівняння експериментальної групи, що отримувала монотерапію тикагрелором після короткої (≤3 місяців) ПАТ, із контрольною групою, що отримувала стандартну ПАТ на основі тикагрелору протягом 12 місяців; період спостереження – принаймні 12 місяців після імплантації СЛП; централізоване ухвалення рішень щодо клінічних кінцевих точок [18].

У цьому метааналізі одночасно оцінювали дві первинні кінцеві точки (ПКТ) – ішемічну і геморагічну. Ішемічна ПКТ являла собою комбінацію «смерть / непроцедурний (спонтанний) інфаркт міокарда (ІМ) / інсульт». Геморагічна ПКТ включала кровотечу 3 або 5 типу за класифікацією Академічного консорціуму з вивчення кровотеч (BARC). Вторинними кінцевими точками були: комбінація всіх небажаних клінічних явищ (сукупність ішемічної ПКТ і геморагічної ПКТ); комбінована кінцева точка «смерть / непроцедурний ІМ / інсульт / тромбоз стента (ТС) / реваскуляризація цільової судини»; комбінована кінцева точка «смерть від серцевої причини / непроцедурний ІМ / інсульт»; смерть від будь-якої причини; смерть від серцевої причини; непроцедурний ІМ; ТС; інсульт; реваскуляризація цільової судини; кровотеча 3 типу за класифікацією BARС; кровотеча 5 типу за класифікацією BARC [18].

Аналіз усіх даних проводили за принципом intention-totreat, тобто враховували не фактично отриману терапію, а лікування, призначене під час рандомізації. Категоріальні змінні виражали у вигляді абсолютної та відносної (відсоток) кількості й порівнювали з використанням критерію хі-квадрат або точного критерію Фішера. Безперервні змінні виражали у вигляді середнього значення зі стандартним відхиленням (СВ) або медіани з міжквартильним розмахом (МКР) і порівнювали з використанням t-критерію або U-критерію Манна-Вітні залежно від типу розподілу. Для розрахунку часу до розвитку подій кінцевих точок використовували метод Каплана-Майєра. З первинних аналізів виключали події, що відбулися під час початкової фази ПАТ (ця фаза була ідентичною в експериментальній і контрольній групах кожного окремого РКД), тобто аналізували тільки події, що розвинулися після переходу з ПАТ на монотерапію тикагрелором в експериментальній групі кожного включеного дослідження. Аналіз охоплював усі події, що відбулися в період порівняння монотерапії та ПАТ у відповідному РКД. Результати оцінки ефектів лікування виражали у вигляді відношень ризиків (ВР) із відповідними 95% довірчими інтервалами (ДІ). Додатково був проведений аналіз чутливості з включенням подій, що сталися протягом початкової фази ПАТ (перші місяці після імплантації СЛП) у двох РКД, у яких рандомізацію проводили під час індексного ЧКВ. Ще один (двоетапний) аналіз чутливості перевіряв гетерогенність результатів оцінки ПКТ із використанням даних із різних включених РКД за допомогою критерію I2. Також ефекти лікування аналізували в підгрупах, виділених з урахуванням РКД, віку, статі, статусу артеріальної гіпертензії (АГ), цукрового діабету (ЦД), хронічної хвороби нирок (ХНН), куріння, типу ГКС, наявності багатосудинного коронарного ураження, використання внутрішньосудинної візуалізації та загальної довжини стента [18].

 

Результати метааналізу Lee et al.

Критеріям відбору досліджень відповідали три РКД: два відкритих дослідження – TICO (Ticagrelor Monotherapy After 3 Months in the Patients Treated With New Generation SirolimusEluting Stent for Acute Coronary Syndrome) і T-PASS (Ticagrelor Monotherapy in Patients Treated With New-Generation DrugEluting Stents for Acute Coronary Syndrome) і одне подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження – ULTIMATE-DAPT (Ticagrelor alone versus ticagrelor plus aspirin frommonth 1 tomonth 12 after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes) [13–15]. У всі ці РКД спеціально набирали пацієнтів із різними варіантами ГКС та імплантацією СЛП. Клінічне спостереження за учасниками тривало до 12 місяців після ЧКВ, середня (СВ) тривалість спостереження становила 358,7 (35,9) дня. В експериментальній групі кожного дослідження учасники отримували монотерапію тикагрелором після короткої (≤3 місяців) ПАТ, а в контрольній групі – стандартну (12 місяців) ПАТ на основі тикагрелору. Спочатку до вибірки для аналізу увійшли 9306 пацієнтів, після чого 38 (0,4%) були виключені з вибірки через дострокове вибування з дослідження і 138 (1,5%) – через побічні ефекти, що розвинулися під час початкової фази ПАТ (перші місяці після імплантації СЛП). Отже, у первинному аналізі оцінювали дані 9130 пацієнтів, із яких 4562 (50,0%) були рандомізовані в групу деескалації ПАТ до монотерапії тикагрелором (далі – група монотерапії тикагрелором), а 4568 (50,0%) – у групу стандартної ПАТ на основі тикагрелору (далі – група стандартної ПАТ) [18].

За вихідними характеристиками учасників групи монотерапії тикагрелором і стандартної ПАТ були зіставними (табл. 1) [18]. Середній (СВ) вік пацієнтів становив 60,9 (10,5) року, 21,1% учасників (n=1925) були жінками, у 2679 (29,3%) пацієнтів був ЦД, і у 1027 (11,2%) – ХХН. При надходженні в стаціонар у 3132 (34,3%) пацієнтів був діагностований ІМ із підйомом сегмента ST (ІМпST), у 3023 (33,1%) – ІМ без підйому сегмента ST (ІМбпST) і у 2975 (32,6%) – нестабільна стенокардія (НС). ЧКВ через феморальний доступ пройшли 2308 (25,3%) пацієнтів. Багатосудинне коронарне ураження діагностовано в 4113 (45,0%) пацієнтів, внутрішньосудинну візуалізацію використовували у 2701 (29,6%) пацієнта. Втручання на кількох вогнищах і/або кількох судинах було виконано у 2039 (22,3%) і 1713 (18,8%) пацієнтів відповідно, середня (СВ) загальна довжина стента становила 36,7 (20,9) мм. Загалом досліджувані групи були зіставними за ангіографічними і процедурними характеристиками (табл. 1) [18].

 

 

Аналіз ішемічної ПКТ показав відсутність міжгрупових відмінностей за цим показником (1,7% у групі монотерапії тикагрелором vs 2,1% у групі стандартної ПАТ; ВР 0,85, 95% ДІ 0,63–1,16) (табл. 2, рис. 1) [18]. Двоетапний аналіз чутливості підтвердив узгодженість результатів оцінки ішемічної ПКТ у всіх включених РКД із низьким ступенем гетерогенності (I² = 6%) [18].

Частота геморагічної ПКТ була нижчою в групі монотерапії тикагрелором порівняно з групою стандартної ПАТ (0,8 vs 2,5% відповідно; ВР 0,30, 95%, ДІ 0,21–0,45) (табл. 2, рис. 2). Двоетапний аналіз чутливості підтвердив узгодженість результатів оцінки геморагічної ПКТ у всіх включених РКД без ознак гетерогенності (I² = 0%) [18].

Частота вторинної кінцевої точки «комбінація всіх небажаних клінічних подій» також була нижчою в групі монотерапії тикагрелором порівняно з групою стандартної ПАТ (2,3 vs 4,2%; ВР 0,56, 95% ДІ 0,44–0,72) (табл. 2) [18]. У такій же спосіб у групі монотерапії тикагрелором рідше, ніж у групі стандартної ПАТ, реєструвалися кровотечі 3 типу за BARC (0,7 vs 2,4%; ВР 0,29, 95% ДІ 0,19–0,43). За рештою вторинних кінцевих точок, таких як кінцева точка «смерть / непроцедурний ІМ / інсульт / ТС / реваскуляризація цільової судини» (2,8 vs 3,5%; ВР 0,80, 95% ДІ 0,63–1,03), кінцева точка «смерть від серцевої причини / непроцедурний ІМ / інсульт» (1,5 vs 1,8%; ВР 0,87, 95% ДІ 0,62–1,21), смерть від будь-якої причини (0,7 vs 0,8%; ВР 0,88, 95% ДІ 0,53–1,45), смерть від серцевих причин (0,4 vs 0,4%; ВР 0,94, 95% ДІ 0,46–1,90), а також непроцедурний ІМ, ТС, інсульт, реваскуляризація цільової судини і кровотеча 5 типу за BARC, суттєві міжгрупові відмінності були відсутні. Аналіз чутливості з включенням даних із початкової (перші місяці після імплантації СЛП) фази ПАТ у дослідженнях TICO і T-PASS показав узгоджені з основним аналізом результати оцінок первинних і вторинних кінцевих точок [18].

 

 

 

 

 

 

Аналізи в підгрупах показали, що в усіх попередньо заданих підгрупах учасників ефекти монотерапії тикагрелором на первинні кінцеві точки порівняно зі стандартною ПАТ були узгодженими [18]. Зокрема, при трьох варіантах ГКС (ІМпST, ІМбпST, НС) група монотерапії тикагрелором не відрізнялася від групи стандартної ПАТ за частотою ішемічної ПКТ (2,1 vs 1,8% [ВР 1,17, 95% ДІ 0,70–1,97] за ІМпST; 1,8 vs 2,3% [ВР 0,80, 95% ДІ 0,47–1,34] за ІМбпST; 1,3 vs 2,2% [ВР 0,62, 95% ДІ 0,35–1,11] за НС), водночас монотерапія тикагрелором була пов’язана з більш низькою частотою геморагічної ПКТ порівняно зі стандартною ПАТ (0,6 vs 2,2% [ВР 0,32, 95% ДІ 0,16–0,65] за ІМпЅТ; 0,7 vs 3,6% [ВР 0,19, 95% ДІ 0,10–0,37] за ІМбпST; 0,9 vs 1,9% [ВР 0,52, 95% ДІ 0,27–0,99] за НС) [18].

 

Обговорення результатів метааналізу Lee et al.

Представлений метааналіз даних 9130 пацієнтів, які перенесли ГКС і ЧКВ з імплантацією СЛП у рамках трьох РКД, показав, що порівняно зі стандартною ПАТ монотерапія тикагрелором, розпочата після нетривалої (від кількох тижнів до 3 місяців після ЧКВ) ПАТ, була пов'язана з нижчим ризиком великої кровотечі без збільшення ризику ішемічних подій. Примітно, що ці ефекти лікування зберігалися в усіх досліджуваних підгрупах і не залежали від типу ГКС. Імовірно, спостережуваний профіль ефектів монотерапії тикагрелором пояснюється усуненням ризику кровотеч, пов'язаного з АСК, при збереженні протиішемічних переваг потужного іP2Y12. Це дає змогу збалансувати ризики, характерні для хворих після ЧКВ, з огляду на те що ризик ішемії або тромбозу є найбільш високим одразу після ЧКВ і знижується із плином часу, а ризик кровотечі залежить від часу суттєво меншою мірою [3, 6, 7, 18, 19].

Отриманий результат підтверджує думку про те, що після короткого початкового періоду ПАТ АСК перестає бути необхідною для профілактики ішемічних подій у пацієнтів із ГКС, які перенесли імплантацію СЛП. Слід зазначити, що верхня межа 95% ДІ для ризику ішемічної ПКТ за використання монотерапії тикагрелором порівняно зі стандартною ПАТ становила 1,16, що вказує на дуже низьку вірогідність збільшення відносної частоти ішемічних подій на тлі монотерапії тикагрелором більш як на 16% (з огляду на спостережувану частоту подій у контрольній групі, відповідна абсолютна різниця між підходами становить приблизно 0,3%) [18]. Цей результат узгоджується з даними аналізу фармакодинаміки, який проводився в рамках дослідження TWILIGHT і показав, що за своїм антитромботичним ефектом монотерапія тикагрелором є аналогічною до комбінації тикагрелор + АСК. Lee et al., визнаючи, що реальні пацієнти можуть відрізнятися від учасників РКД, зокрема недостатньою комплаєнтністю, підкреслюють, що, згідно з літературними даними, у разі пропуску однієї дози тикагрелору його антитромбоцитарний ефект залишається на прийнятному рівні [18, 20, 21].

Метааналіз Lee at al. дав змогу подолати обмеження більш ранніх метааналізів даних щодо результатів деескалації ПАТ до монотерапії іP2Y12 [16, 22, 23], оскільки включає лише РКД за участю винятково хворих на ГКС (зокрема значної кількості [понад третина учасників] пацієнтів з ІМпST), розглядає лише клінічні події, які сталися після припинення ПАТ в експериментальній групі, та, поза тим, в усіх включених РКД вивчався єдиний іP2Y12 – тикагрелор [18].

Водночас у разі інтерпретації результатів дослідження Lee et al. необхідно враховувати низку таких обмежень, як неможливість застосування отриманих результатів до інших варіантів деескалації ПАТ, включно з переходом із короткострокової ПАТ на монотерапію прасугрелем або клопідогрелем; недопущення до участі в РКД пацієнтів із високим ризиком кровотечі; переважання серед учасників пацієнтів із Кореї та Китаю; варіабельність (від кількох тижнів до 3 місяців) тривалості початкової фази ПАТ; і максимальна тривалість спостереження 12 місяців, що означає відсутність інформації про більш довгострокові ефекти. Усі ці обмеження вимагають проведення подальших спеціалізованих досліджень для визначення оптимальної стратегії деескалації антиагрегантної терапії в пацієнтів із ГКС, які пройшли ЧКВ з імплантацією СЛП [18].

 

Висновок

Результати представленого метааналізу даних трьох РКД за участі більш ніж 9 тис. пацієнтів показали, що серед хворих на ГКС, яким було імплантовано СЛП, перехід на монотерапію тикагрелором після нетривалої (до 3 місяців) початкової ПАТ був пов’язаний зі зниженням ризику великої кровотечі без підвищення ризику ішемічних подій порівняно з продовженням ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор, незалежно від типу ГКС.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо