За останні кілька років відбулася істотна зміна підходу до терапії цукрового діабету (ЦД) 2 типу [1, 2], хронічної хвороби нирок (ХХН) [1,3–5] і серцевої недостатності (СН) [6–10], пов’язана з появою нової групи препаратів – інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2, гліфлозини), які, за даними з великомасштабних клінічних досліджень, забезпечують значне зниження ризику несприятливих серцево-судинних (СС) і ниркових подій і, в деяких випадках, смерті. Основний фармакологічний ефект іНЗКТГ2 полягає в зменшенні активності реабсорбції натрію та глюкози в клітинах проксимальних канальців нирок, що призводить до глюкозурії, натрійурезу й зниження внутрішньоклубочкового тиску [11, 12]. Унаслідок такого впливу на внутрішньоклубочковий тиск початок застосування іНЗКТГ2 часто супроводжується гострим тимчасовим зниженням розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ). Дослідження показали, що подібне зниження рШКФ не пов'язане з ушкодженням нирок [13, 14], нівелюється при скасуванні іНЗКТГ2 [15, 16] і що навіть у пацієнтів із початковим зниженням рШКФ гліфлозини сповільнюють зниження функції нирок порівняно з плацебо в довгостроковій перспективі [4, 17]. Проте деякі автори вважають, що такі гострі функціональні зміни рШКФ можуть призвести до необґрунтованого скасування іНЗКТГ2, що позбавляє пацієнта можливості отримати користь у вигляді довгострокового зниження ризику СС подій [18]. У зв'язку з цим було проведено низку аналізів доступних даних із метою оцінювання характеристик і клінічних наслідків вказаного гострого зниження рШКФ у пацієнтів із ХХН, ЦД 2 типу (ЦД2) або СН, які отримують іНЗКТГ2, і ці аналізи показали сприятливі результати. Зокрема, ретроспективні аналізи даних хворих на ХХН продемонстрували зіставне довгострокове зменшення темпів втрати функції нирок в осіб із гострим початковим зниженням рШКФ у відповідь на лікування іНЗКТГ2 та осіб без такого зниження [19–21]. Аналізи даних із програми EMPA-REG Outcome (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) показали, що початкове зниження рШКФ у відповідь на призначення іНЗКТГ2 емпагліфлозину не впливало на ступінь зниження ризику СС подій у пацієнтів із ЦД2 [19]. У дослідженні DAPA-HF (Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure) у хворих на СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (СНзнФВ) початкове зниження рШКФ на >10% асоціювалося з меншим ризиком СС подій серед пацієнтів, які приймали дапагліфлозин, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо [22]. Нещодавно Causland et al. провели ще один схожий аналіз, заснований на результатах дослідження DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of PatientsWith Preserved Ejection Fraction Heart Failure), у якому вивчалися ступінь і частота початкового зниження рШКФ, а також його предиктори і зв’язок із клінічними наслідками в пацієнтів із СН та помірно зниженою (СНпзнФВ) або збереженою (СНзбФВ) ФВ лівого шлуночка (ЛШ) під час використання дапагліфлозину [23]. Основна інформація про цей аналіз стисло подана в статті.

 

 

 

Методологія аналізу Causland et al.

Описуваний аналіз був заздалегідь запланований під час розроблення дизайну дослідження DELIVER. У дослідження DELIVER зараховували дорослих пацієнтів віком ≥40 років із симптоматичною СН і ФВ ЛШ >40%, підвищеною концентрацією попередника N-термінального фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) і структурним захворюванням серця (гіпертрофія ЛШ або збільшення лівого передсердя). Пацієнтів рандомізували в співвідношенні 1:1 для приймання дапагліфлозину в дозі 10 мг один раз на день або відповідного плацебо. До участі в дослідженні не допускали осіб із рШКФ <25 мл/хв/1,73 м² на візиті 1 (візит набору в дослідження) і систолічним артеріальним тиском (АТ) <95 мм рт. ст. за результатами двох послідовних вимірювань на візиті 1 або візиті 2 (візит рандомізації) [23].

Аналіз, проведений Causland et al., планувався як вторинний аналіз початкових змін біомаркерів функції нирок і містив дані тільки учасників із відомими значеннями креатиніну сироватки на вихідному рівні та через місяць досліджуваного лікування. За допомогою формули Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) на основі цих значень розраховували рШКФ і зміну рШКФ за місяць досліджуваного лікування для кожного пацієнта. Залежно від наявності / величини початкової зміни рШКФ виділяли три категорії пацієнтів: зі зміною рШКФ на <0% (зі збільшенням показника), зі зниженням рШКФ на 0–10% і зі зниженням рШКФ на >10%. В аналізах чутливості використовували додаткові порогові значення зміни рШКФ (зниження на >25%) і концентрації креатиніну сироватки (збільшення на ≥0,3 мг/дл і збільшення на ≥0,5 мг/дл) [23].

Первинною кінцевою точкою аналізу була комбінація СС смерті й погіршення перебігу СН (госпіталізація або терміновий візит до лікаря). Для оцінки клінічних ниркових наслідків використовували визначену апостеріорно комбіновану ниркову кінцеву точку, що ґрунтувалася на першому виявленні будь-якої з таких подій: 1) зниження рШКФ на ≥50% відносно значення, зареєстрованого наприкінці 1-го місяця лікування; 2) розвиток термінальної ниркової недостатності (підтверджували наявністю звіту про розвиток відповідного небажаного явища [НЯ] або зниження рШКФ до рівня <15 мл/хв/1,73 м²); або 3) смерть через ниркові причини. Як заздалегідь задані пошукові кінцеві точки вивчали ефекти дапагліфлозину на зміну рШКФ через 1, 4, 12, 24 і 36 місяців після вихідного рівня [23].

Для цілей представленого аналізу оцінку безпеки проводили у вигляді порівняння показників частоти НЯ (у тому числі серйозних НЯ, НЯ, що призвели до скасування дапагліфлозину або плацебо, і деяких інших НЯ, зокрема пов'язаних із нирками) відповідно до категорій зниження рШКФ (≤10 vs >10%) серед пацієнтів, які отримали щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату. Також ураховували строки розвитку НЯ відносно термінів виявлення зниження рШКФ (через ≤1 місяць і через >1 місяць лікування) [23].

Подання вихідних характеристик і демографічних даних залежало від типу змінних і характеру розподілу: безперервні змінні подавали у вигляді «середнє значення (стандартне відхилення [СВ])» за нормального розподілу й у вигляді «медіана (міжквартильний розмах [МКР])» – за розподілу, відмінного від нормального; категоріальні змінні подавали у вигляді абсолютної та відносної (відсотки) кількості. Вихідні характеристики й демографічні дані також розподіляли на підгрупи з урахуванням категорії зниження рШКФ (<0%, 0–10%, >10%) і порівнювали ці підгрупи з використанням відповідних статистичних критеріїв [23].

Імовірність початкового зниження рШКФ (>10 vs ≤10% і 25 vs ≤25%) або підвищення рівня креатиніну сироватки (≥0,3 vs <0,3 мг/дл і ≥0,5 vs <0,5 мг/дл) при застосуванні дапагліфлозину порівняно з плацебо спочатку оцінювали з використанням нескоригованої моделі логістичної регресії, після чого для оцінки можливої модифікації ефекту іншими вихідними змінними підбирали моделі логістичної регресії, скориговані з урахуванням вихідних характеристик і різноманітних умов, які здатні взаємодіяти з лікуванням (наприклад, з урахуванням приймання різноманітних кардіологічних препаратів). Після виявлення чинників, що взаємодіють з ефектом лікування на рШКФ зі значенням р <0,10 (ними виявилися початкова рШКФ, використання антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів [АМР], інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту [іАПФ] або блокатора рецептора ангіотензину II [БРА]), ці чинники включили в багатофакторну скориговану модель [23].

Для оцінки зв'язку між початковим зниженням рШКФ на >10% (порівняно з ≤10%) і ризиками СС і ниркових наслідків використовували нескориговані та скориговані моделі пропорційних ризиків Кокса. Багатофакторну модель коригували з урахуванням відповідних вихідних змінних (вік, стать, раса, рШКФ, супутні захворювання і супутня фармакотерапія); усі моделі Кокса стратифікували за статусом ЦД на вихідному рівні [23].

Для вивчення довгострокової динаміки зміни рШКФ протягом періоду від 4-го по 36-й місяць лікування використовували багатофакторні моделі змішаних ефектів, при цьому враховували наявність або відсутність початкового (у 1-му місяці терапії) зниження рШКФ на >10% [23].

Усі значення р були двосторонніми, результати з р <0,05 вважали статистично значущими [23].

 

Результати аналізу Causland et al.

Вихідні характеристики й демографічні дані (табл. 1). Загалом, із 6263 учасників у 5788 пацієнтів (92%; середній [СВ] вік 72 [10] роки; 3255 чоловіків [56%]; 2535 жінок [44%]) були наявні значення концентрації креатиніну в сироватці та рШКФ на вихідному рівні й через місяць лікування, що дало змогу розрахувати початкову зміну рШКФ. Расовий склад цієї групи пацієнтів був таким: 171 американський індіанець або корінний житель Аляски (3%), 1225 монголоїдів (21%), 142 негроїди (2%), 4068 європеоїдів (70%) і 182 представники інших рас (3%) [23].

Початкове зниження рШКФ було відсутнє у 2408 пацієнтів (42%); із них 977 (41%) отримували дапагліфлозин і 1431 (59%) – плацебо. У решти 3380 пацієнтів відмічали той чи інший ступінь початкового зниження рШКФ, а саме: у 1499 пацієнтів (26%) – зниження на 0–10% (771 [51%] пацієнт із групи дапагліфлозину й 728 [49%] пацієнтів із групи плацебо), у 1881 пацієнта (32%) – зниження на >10% (1144 [61%] пацієнти із групи дапагліфлозину й 737 [39%] пацієнтів із групи плацебо). На вихідному рівні пацієнти з більш вираженим початковим зниженням рШКФ із більшою ймовірністю були старшими (середній [СВ] вік 72 [9] vs 71 [10] рік), мали вищі значення систолічного АТ (середнє значення [СВ]: 129 [16] vs 128 [15] мм рт. ст.), індексу маси тіла (середнє значення [СВ]: 30,2 [6,3] vs 29,6 [6,0]), ФВ ЛШ (середнє значення [СВ]: 55% [9%] vs 54% [9%]) і рШКФ (середнє значення [СВ]: 61 [18] vs 58 [19]), частіше мали артеріальну гіпертензію і ЦД, частіше приймали іАПФ чи БРА і відносилися до групи дапагліфлозину порівняно з пацієнтами з початковим збільшенням рШКФ (табл. 1) [23].

 

 

Характеристики початкового зниження рШКФ у групах лікування. Медіана (МКР) зміни рШКФ від вихідного рівня за 1-й місяць лікування становила -4 (від -9 до 1) мл/ хв/1,73 м² у групі дапагліфлозину і -1 (від -6 до 5) мл/хв/1,73 м² у групі плацебо (скоригована на плацебо різниця -3 мл/хв/1,73 м², р<0,001). Медіана (МКР) відсоткової зміни рШКФ за той самий період становила -6% (від -16 до 3%) у групі дапагліфлозину і -1% (від -10 до 8%) у групі плацебо (скоригована на плацебо різниця -5%, р<0,001). Зниження рШКФ на >10% спостерігалося частіше в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо (40 vs 25%; відношення ризиків [ВР] 1,9, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,7–2,1; р<0,001). Аналогічні закономірності спостерігалися в аналізах з альтернативними пороговими значеннями зміни рШКФ або концентрації креатиніну сироватки за 1-й місяць лікування (табл. 2) [23].

 

 

Вплив вихідних характеристик на зв'язок між дапагліфлозином і початковим зниженням рШКФ. Терапія дапагліфлозином була послідовно пов'язана з більш високим ризиком початкового зниження рШКФ при оцінці з урахуванням усіх розглянутих вихідних характеристик, утім ризик зниження рШКФ на >10% при використанні дапагліфлозину (порівняно з плацебо) виявився вищим для пацієнтів, у яких початкова рШКФ була ≤60 мл/хв/1,73 м², і хворих, які не отримували іАПФ/БРА або АМР на вихідному рівні [23].

Початкове зниження рШКФ і ризик СС наслідків. Згідно з аналізом результатів терапії за період від кінця 1-го місяця по кінець 3-го року лікування з урахуванням початкових (упродовж 1-го місяця досліджуваної терапії) змін рШКФ, у групі плацебо частота первинної СС кінцевої точки становила 22% серед пацієнтів із первинним зниженням рШКФ на >10% і 17% серед пацієнтів без такого зниження рШКФ (скориговане ВР [сВР] 1,33, 95% ДІ 1,10–1,62). У групі дапагліфлозину відповідні показники становили 15 vs 16% (сВР 0,90, 95% ДІ 0,74–1,09; р_{для взаємодії} 0,01) (рис. 1) [23]. Аналогічні закономірності спостерігалися в аналізах із використанням інших порогових значень для зниження рШКФ або підвищення концентрації креатиніну в сироватці (табл. 3) [23]. Графік, що відображає зміну скоригованої частоти первинної СС кінцевої точки залежно від поведінки рШКФ упродовж першого місяця лікування (з використанням зміни рШКФ як безперервної змінної) за групами лікування, представлений на рисунку 2 [23].

 

 

 

 

 

 

Початкове зниження рШКФ і ризик ниркових наслідків. Згідно з аналізом результатів терапії за період від кінця 1-го місяця по кінець 3-го року лікування з урахуванням початкових (упродовж 1-го місяця досліджуваної терапії) змін рШКФ, у групі плацебо частота апостеріорної ниркової кінцевої точки становила 2,3% серед пацієнтів із початковим зниженням рШКФ на >10% і 1,8% у пацієнтів без такого зниження рШКФ (сВР 1,62, 95% ДІ 0,90–2,89). У групі дапагліфлозину відповідні показники становили 1,3 vs 1,3% (сВР 0,94, 95% ДІ 0,49–1,82; р_{для взаємодії} 0,35). Аналогічні закономірності спостерігалися в аналізах із використанням інших порогових значень для зміни рШКФ або концентрації креатиніну в сироватці, хоча ці аналізи були обмежені невеликою кількістю подій і широкими ДІ (табл. 3) [23].

Початкове зниження і довгострокова динаміка зміни рШКФ. Середня скоригована зміна (МКР) рШКФ після 4-го місяця лікування становила -1,2 (від -1,6 до -0,8) мл/хв/1,73 м² на рік серед пацієнтів із початковим зниженням рШКФ на >10% і -0,9 (від -1,4 до -0,4) мл/хв/1,73 м² на рік – серед пацієнтів без такого зниження рШКФ (різниця 0,3 [від -0,2 до 0,8] мл/хв/1,73 м² на рік). Хоча загальні темпи зниження рШКФ у довгостроковій перспективі були вищими в групі плацебо, ніж у групі дапагліфлозину, тип досліджуваного лікування (дапагліфлозин vs плацебо), здається, не впливав на зв'язок між початковою зміною і довгостроковою динамікою рШКФ (р_{для взаємодії} 0,68) [23].

Початкове зниження рШКФ і НЯ. Загальна частота НЯ була вищою серед пацієнтів із початковим зниженням рШКФ на >10% порівняно з пацієнтами без такого зниження як у ранньому (перший місяць лікування), так і в пізніші (>1 місяця) періоди. Така закономірність спостерігалася в обох групах досліджуваного лікування. Єдиним винятком була частота серйозних НЯ за перший місяць лікування, яка була значно вищою серед пацієнтів із початковим зниженням рШКФ на >10% порівняно з пацієнтами без такого зниження в групі плацебо, але не в групі дапагліфлозину [23].

 

Обговорення результатів аналізу Causland et al.

Отже, результати аналізу Causland et al. показали, що серед хворих на СНпзнФВ і СНзбФВ, включених у дослідження DELIVER, початкове зниження рШКФ більш як на 10% частіше реєстрували в групі дапагліфлозину, ніж у групі плацебо. Проте серед пацієнтів, які отримували дапагліфлозин (на відміну від хворих у групі плацебо), таке зниження рШКФ не було пов'язане ні з вищим ризиком первинної СС кінцевої точки, ні з підвищенням ризику ниркових наслідків, ні з гіршою довгостроковою динамікою рШКФ порівняно з пацієнтами без початкового зниження рШКФ. Хоча НЯ загалом частіше реєструвалися серед пацієнтів із початковим зниженням рШКФ, характеристики більшості з них були зіставними в групах дапагліфлозину й плацебо. Ці результати узгоджуються з даними, отриманими в інших дослідженнях і аналізах. Наприклад, апостеріорні аналізи досліджень CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) (пацієнти з ЦД2 і ХХН) [20] та EMPA-REG Outcome (пацієнти з ЦД2 та встановленим СС захворюванням) [19] показали зіставну динаміку зниження рШКФ у довгостроковій перспективі серед пацієнтів у групі активної терапії за наявності та відсутності початкового зниження рШКФ. Більше того, апостеріорний аналіз дослідження VERTIS CV (Evaluation of Ertugliflozin Efficacy and Safety Cardiovascular Outcomes) (пацієнти з ЦД2 і атеросклеротичним СС захворюванням) показав, що в учасників, які отримували ертугліфлозин, найбільш виражене початкове зниження рШКФ фактично асоціювалося з найповільнішими темпами подальшого довгострокового зниження рШКФ [21]. Результати спостережень, зроблених в умовах реальної клінічної практики й зафіксовані при аналізі бази даних Veterans Affairs, узгоджуються з цими висновками. У скоригованих аналізах використання іНЗКТГ2 було пов’язане з нижчим ризиком СС і ниркових наслідків у тих пацієнтів, у яких імовірність початкового зниження рШКФ на >10% або >30% була вищою за середню. Крім того, продовження використання іНЗКТГ2 порівняно з їх скасуванням через 6 місяців було пов'язане з нижчим ризиком СС і ниркових наслідків, незалежно від ступеня початкового зниження рШКФ [18]. І, нарешті, стосовно дапагліфлозину, в аналізах дослідження DAPA-HF серед хворих на СНзнФВ зниження рШКФ на >10% у перші 2 тижні лікування спостерігали в 38% пацієнтів із групи дапагліфлозину й у 21% пацієнтів із групи плацебо, водночас зниження рШКФ на >10% асоціювалося з меншим ризиком СС наслідків у групі дапагліфлозину (ВР 0,73, 95% ДІ, 0,59–0,91) і з більшим СС ризиком у групі плацебо (ВР 1,45, 95% ДІ, 1,19–1,78; р_{для взаємодії} <0,001) [22]. Результати аналізу Causland et al. розширюють знання про наслідки гострого зниження рШКФ на тлі приймання іНЗКТГ2 на пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ [23].

При інтерпретації результатів представленого аналізу слід брати до уваги як його сильні сторони, так і обмеження. До сильних сторін належать велика кількість учасників із результатами повторних вимірювань рівня креатиніну й розрахунку рШКФ, включення пацієнтів зі значеннями рШКФ 25 мл/хв/1,73 м² і вище та ретельна реєстрація досліджуваних кінцевих точок, а до обмежень – втрата для аналізу певної частини пацієнтів, які не мали результатів повторного оцінювання функції нирок, дуже низькі частки учасників, які не належать до монголоїдної та європеоїдної рас, а також відносна рідкісність апостеріорно визначених подій, які становлять комбіновану ниркову кінцеву точку.

 

Висновки

Загалом, результати цього заздалегідь запланованого аналізу дослідження DELIVER засвідчили, що, незважаючи на часту реєстрацію зниження рШКФ на початковому етапі приймання дапагліфлозину пацієнтами із СНпзнФВ/СНзбФВ, цей феномен не був пов'язаний із несприятливими СС і нирковими наслідками і, очевидно, не змінював довгострокової траєкторії зміни рШКФ порівняно з відсутністю початкового зниження рШКФ. І навпаки, у групі плацебо початкове зниження рШКФ було значною мірою пов'язане з гіршими СС і нирковими наслідками. Ці дані будуть корисними для лікарів і пацієнтів і мають забезпечити впевненість у користі продовження приймання іНЗКТГ2 для більшості пацієнтів із початковим зниженням рШКФ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш