Резюме. У статті представлено результати дослідження ANDROMEDA, у якому порівнювали ефекти розувастатину й аторвастатину (10–20 мг/добу) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу. Обидва препарати достовірно зменшували рівні СРБ, але розувастатин при цьому ефективніше знижував концентрації атерогенних ліпідів і значно частіше забезпечував досягнення подвійної мети (ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + СРБ <2 мг/л), що може сприяти подальшому зменшенню ризику ішемічної хвороби серця.

У практичних настановах щодо корекції дисліпідемії рекомендується призначати статини пацієнтам із цукровим діабетом 2 типу (ЦД2Т) для зниження рівня холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) із метою профілактики серцево-судинних ускладнень [1, 2]. Зокрема, в останньому оновленні клінічної настанови ESC/EAS (2025) пропонується прагнути до рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл (<1,8 ммоль/л) у пацієнтів із ЦД2Т без ураження органів-мішеней, але з тривалістю діабету ≥10 років [3]. Проте клінічна користь статинотерапії визначається не лише зниженням рівня ХС ЛПНЩ, а й іншими, плейотропними, ефектами, і насамперед доведеною протизапальною активністю [4], що має принципове значення для хворих із ЦД2Т – системним тригером і драйвером хронічного запального процесу.

 

 

Ключовим маркером запалення є С-реактивний білок (СРБ), рівень якого суттєво підвищений у пацієнтів із ЦД2Т [5] і корелює з ризиком ішемічної хвороби серця [6]. Водночас клінічні дані свідчать, що СРБ є самостійною терапевтичною мішенню. Зокрема, при гострому коронарному синдромі зниження рівня СРБ <2 мг/л зменшувало ризик коронарних подій незалежно від значень ХС ЛПНЩ, а досягнення комбінованої мети «ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + СРБ <2 мг/л» забезпечувало кращі результати після інфаркту міокарда, ніж ізольоване зниження рівня ХС ЛПНЩ [7]. Разом із тим гіполіпідемічні препарати можуть відрізнятися за ступенем впливу на ці показники. Наочним прикладом є дослідження ANDROMEDA [8], у якому порівнювали ефективність розувастатину й аторвастатину в досягненні комбінованої мети «ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + СРБ <2 мг/л» у пацієнтів із ЦД2Т. Основна інформація про це дослідження стисло представлена в огляді.

 

Методологія дослідження ANDROMEDA

Дослідження ANDROMEDA проводилося як рандомізоване подвійне сліпе багатоцентрове паралельногрупове дослідження фази IIIb. У ньому взяли участь 509 пацієнтів (чоловіки й жінки віком ≥18 років) із ЦД2Т і рівнем тригліцеридів ≤532 мг/дл. Досліджуваними препаратами були розувастатин й аторвастатин у дозах 10–20 мг/добу [8]. До участі не допускалися пацієнти з неконтрольованим ЦД2Т (глікований гемоглобін [HbA1c] >9%), серцево-судинними захворюваннями в анамнезі та/або сімейною гіперхолестеринемією [8].

Протокол дослідження передбачав 4-тижневий підготовчий період, під час якого пацієнти не приймали гіполіпідемічні препарати, але дотримувалися спеціальної гіполіпідемічної дієти. Після цього учасників рандомізували до групи розувастатину або групи аторвастатину для застосування одного із цих препаратів у початковій дозі 10 мг/добу. Через 8 тижнів терапії дозу подвоювали до 20 мг/добу, і лікування тривало ще 8 тижнів. Зразки крові для оцінки показників ліпідного профілю та рівня високочутливого СРБ (вчСРБ) збирали за тиждень до початку й після закінчення підготовчого періоду, а також на 8-му й 16-му тижнях досліджуваного лікування.

Первинною кінцевою точкою була відсоткова зміна рівня ХС ЛПНЩ на 16-му тижні відносно вихідних значень. Вторинні кінцеві точки включали такий самий показник динаміки ХС ЛПНЩ на 8-му тижні, а також зміни інших показників ліпідного профілю та вчСРБ на 8-му та 16-му тижнях лікування. Крім того, автори провели додатковий (post hoc) аналіз для оцінки впливу терапії на рівень вчСРБ у когортах із помірним (вчСРБ ≥2 мг/л) і високим (вчСРБ >3 мг/л) судинним ризиком, а також порівняли групи за частотою досягнення комбінованої кінцевої точки «ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + СРБ <2 мг/л» на 8-му та 16-му тижнях.

Усі аналізи ефективності проводили у вибірці рандомізованих пацієнтів (intention-to-treat, ITT), які отримали щонайменше одну дозу досліджуваного препарату й мали дані щодо ХС ЛПНЩ і вчСРБ до початку лікування та на тлі терапії. Усі гіпотези перевіряли як двосторонні з рівнем значущості p=0,05 [8].

 

Результати дослідження ANDROMEDA

Групи, які отримували терапію розувастатином і аторвастатином, були загалом зіставними за демографічними характеристиками й вихідними лабораторними параметрами, включно з показниками ліпідного профілю, рівнем вчСРБ, коефіцієнтом інсулінорезистентності та рівнем HbA1c (табл. 1) [8].

Оцінка впливу на запальний процес показала, що обидва досліджувані препарати спричиняли виражене й зіставне статистично значуще зниження рівня вчСРБ порівняно з вихідними значеннями як на 8-му (зниження на 21 і 34% у групах аторвастатину та розувастатину), так і на 16-му (зниження на 34 і 40% відповідно) тижнях (рис. 1) [8].

 

 

 

 

У пацієнтів із помірним або високим судинним ризиком через посилену запальну реакцію (вихідні рівні вчСРБ ≥2 мг/л і >3 мг/л відповідно) динаміка вчСРБ мала аналогічний характер (p<0,001 порівняно з вихідними значеннями), при цьому в когорті учасників із вихідним рівнем вчСРБ ≥2 мг/л до 8-го тижня терапії зниження показника було сильніше виражене в групі розувастатину (p<0,05 порівняно з аторвастатином) (рис. 2). Інших статистично значущих міжгрупових відмінностей не було виявлено [8].

Щодо впливу на показники ліпідного профілю, розувастатин перевершував аторвастатин, ефективніше знижуючи середній рівень ХС ЛПНЩ як на 8-му, так і на 16-му тижні (p<0,001) [8]. Аналогічну перевагу розувастатину відзначено щодо загального холестерину, ХС неЛПВЩ, аполіпопротеїну B і всіх вимірюваних ліпідних індексів в обох контрольних точках (p<0,001) (табл. 2). Водночас значущих розбіжностей у динаміці рівня ХС ліпопротеїнів високої щільності між розувастатином й аторвастатином не виявлено [8].

Порівняння груп за частотою досягнення комбінованої кінцевої точки «ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + вчСРБ <2 мг/л» також показало перевагу розувастатину, яка була статистично значущою як на 8-му, так і на 16-му тижнях терапії (p<0,001) (рис. 3) [8]. Аналогічна закономірність простежувалася в когорті пацієнтів із вихідним рівнем вчСРБ ≥2 мг/л (рис. 4).

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів дослідження ANDROMEDA

Дослідження ANDROMEDA показало, що рівень вчСРБ знижувався як у групі розувастатину, так і в групі аторвастатину в загальній вибірці пацієнтів із ЦД2Т, при цьому розувастатин перевершував аторвастатин за ефективністю контролю рівнів атерогенних ліпідів і частотою досягнення комбінованої мети «ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + СРБ <2 мг/л» [8]. Клінічну значущість цього результату підтверджують дані дослідження PROVE IT– TIMI 22, у якому досягнення мети «ХС ЛПНЩ <70 мг/дл + СРБ <2 мг/л» супроводжувалося меншою частотою повторних коронарних подій порівняно з учасниками, у яких ХС ЛПНЩ та/або СРБ залишалися вищими за зазначені порогові значення [7]. Зокрема, серед пацієнтів, які досягли рівня ХС ЛПНЩ <70 мг/дл, частота коронарних подій була достовірно нижчою при супутньому зниженні СРБ до <2 мг/л порівняно з учасниками, які не досягли цієї мети (2,4 проти 3,1 події на 100 людино-років; p<0,001) [7]. За даними post hoc аналізу PROVE IT–TIMI 22 ще більш виражене пригнічення запалення (зниження вчСРБ до <1 мг/л) може забезпечити додаткове зниження ризику, що обґрунтовує прагнення до максимального контролю як дисліпідемії, так і системного запального процесу [9].

 

Висновок

При цукровому діабеті 2 типу – захворюванні, що супроводжується хронічним системним запаленням, – оптимальна профілактика серцево-судинних ускладнень вимагає не лише контролю показників ліпідного профілю, а й зниження активності (а отже, і рівнів маркерів) запального процесу. У дослідженні ANDROMEDA рівень СРБ знизився як у групі розувастатину, так і в групі аторвастатину, при цьому розувастатин перевершував аторвастатин за гіполіпідемічною ефективністю та забезпечував достовірно вищу частоту досягнення комбінованої мети «ХС ЛПНЩ <70 мг/ дл + СРБ <2 мг/л», що згідно з клінічними даними асоціюється з покращенням серцево-судинного прогнозу.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова