Резюме. У статті представлено метааналіз 11 рандомізованих досліджень (n=37 443), який показав, що скорочення курсу подвійної антитромбоцитарної терапії (ПАТ) до 1–3 місяців після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) із переходом на монотерапію інгібітором P2Y12 знижує ризик кровотеч без збільшення кількості ішемічних подій порівняно зі стандартною річною ПАТ.

Черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) відновлює прохідність коронарних артерій, але не усуває системний характер атеросклерозу й не виключає повністю ризик подальших ішемічних і тромботичних ускладнень. Саме тому ендоваскулярний етап не є завершенням лікування, а вимагає обов'язкового продовження комплексної медикаментозної терапії, наріжним каменем якої є адекватна антиагрегантна підтримка.

 

 

Тривалий час стандартною стратегією вторинної антитромботичної профілактики після ЧКВ була довготривала подвійна антиагрегантна терапія (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12 (іP2Y12) з подальшим переходом на безстрокову монотерапію АСК [1, 2]. Проте відомо, що ця стратегія, хоча ефективно знижує ризик тромботичних ускладнень, однак супроводжується зростанням частоти кровотеч, що суттєво впливає на прогноз пацієнта [3].

Впровадження в практику сучасних коронарних стентів, рутинної внутрішньосудинної візуалізації та потужних іP2Y12 (прасугрелю та тикагрелору) посилило протиішемічний захист і змінило співвідношення «користь/ризик» для стандартної стратегії [4–8], що привело до її перегляду. Результати досліджень альтернативних режимів дозволили скоротити тривалість ПАТ для окремих груп пацієнтів, які перенесли ЧКВ із приводу гострого (ГКС) або хронічного коронарного синдрому [4, 9–13]. Крім того, було встановлено, що при застосуванні потужного іP2Y12 захисний ефект додавання АСК поступово знижується зі збільшенням періоду після ЧКВ. Це привело до появи концепції раннього переведення пацієнтів із ПАТ на монотерапію прасугрелем або тикагрелором.

Рандомізовані клінічні дослідження (РКД) щодо раннього переходу на монотерапію iP2Y12 після короткого курсу ПАТ продемонстрували зниження ризику кровотеч без втрати антиішемічного захисту порівняно з продовженням ПАТ, що знайшло відображення в рекомендаціях профільних настанов. Так, у європейській настанові щодо ведення хворих на ГКС (2023) міститься помірно обережна рекомендація класу IIa щодо переходу на монотерапію антиагрегантом (переважно іP2Y12) після 3–6 місяців ПАТ [14]. У більш пізній американській настанові наведено рекомендацію класу I щодо раннього (через ≥1 місяць після ЧКВ) переходу на монотерапію тикагрелором для зниження ризику кровотеч [10].

Як випливає з формулювань, оптимальний термін скасування АСК і переходу на монотерапію іP2Y12 сьогодні остаточно не визначений і варіюється в діапазоні від 1 до 6 місяців після ЧКВ. Ця невизначеність зумовлена, з одного боку, розбіжностями в дизайні профільних досліджень, а з іншого – даними про підвищення ризику тромбозу в роботах з ультракороткими курсами ПАТ або при включенні груп високого ризику [15–17]. Тож, визначення оптимального часу скасування АСК залишається критично важливим клінічним завданням [3]. Саме цьому питанню присвячений новий метааналіз РКД, проведений Spagnolo et al., у якому порівнюються різні терміни переходу з ПАТ на монотерапію іP2Y12 у пацієнтів після ЧКВ [18].

 

Методологія метааналізу Spagnolo et al.

До метааналізу ввійшли РКД, виявлені в базах даних PubMed, MEDLINE, Web of Science й Scopus за період з 1 листопада 2005 року по 1 вересня 2025 року, без обмежень щодо мови чи статусу публікації. Для аналізу відбиралися рандомізовані контрольовані дослідження за участю пацієнтів, що перенесли ЧКВ із застосуванням стентів із лікарським покриттям, у яких раннє (≤3 місяці після ЧКВ) скасування АСК із переходом на монотерапію iP2Y12 (клопідогрель, прасугрель або тикагрелор) порівнювали з продовженням ПАТ протягом ≥6 місяців. Дослідження з участю пацієнтів із показаннями до тривалої пероральної антикоагуляції або тестуванням інших стратегій антиагрегантної терапії не включалися до аналізу [18].

Із відібраних публікацій отримували такі дані: дизайн дослідження, характеристики вибірки, групи лікування, визначення кінцевих точок і результати через 12 місяців спостереження. Первинною кінцевою точкою метааналізу була комбінація великих небажаних серцево-судинних (СС) подій (MACE), що включала смерть від будь-яких причин, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт. Вторинними кінцевими точками були: велика кровотеча (3 або 5 тип за класифікацією BARC), комбінація «велика або незначна кровотеча» (2, 3 або 5 тип за класифікацією BARC), загальна сукупність небажаних СС подій (net adverse cardiovascular events, NACE; ця кінцева точка включає як ішемічні, так і геморагічні події і відображає чисту клінічну користь досліджуваної терапії), загальна смертність та ІМ. У якості пошукових розглядалися такі результати: СС смерть, тромбоз стента, кровотечі різних типів за класифікацією BARC та альтернативними класифікаціями, ІМ відповідно до альтернативних визначень, будь-яка реваскуляризація, реваскуляризація цільової судини, реваскуляризація цільового ураження і будь-який інсульт [18].

Результати первинного аналізу (порівняння скасування АСК після ≤3 місяців ПАТ із продовженням ПАТ протягом ≥6 місяців) представлено у вигляді відносних ризиків (ВР) із відповідними 95% довірчими інтервалами (ДІ). Також розраховувалися абсолютне зниження ризику (різниця в кількості подій на 1000 пацієнтів) і кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати для запобігання одній події (number needed to treat, NNT). Додатково порівнювали результати ультрараннього (через ≤1 місяць після ЧКВ) і раннього (через 3 місяці після ЧКВ) переходу з ПАТ на монотерапію iP2Y12 (підгрупи ультраранньої та ранньої деескалації ПАТ відповідно). Для перевірки стійкості й надійності отриманих результатів проводили аналізи чутливості [18].

 

Результати метааналізу Spagnolo et al.

Із 4503 потенційно релевантних статей критеріям включення відповідали 11 РКД (n=37 443). У всіх цих 11 дослідженнях оцінювався перехід на монотерапію iP2Y12 після курсу ПАТ тривалістю ≤3 місяців, а в якості контрольної терапії використовувалася 12-місячна ПАТ (табл. 1) [18].

У чотирьох дослідженнях (SHARE, SMART-CHOICE, TICO, TWILIGHT) АСК скасовували через 3 місяці після ЧКВ, у семи – через 1 місяць (4D-ACS, GLASSY, STOPDAPT-2, TARGET-FIRST, ULTIMATE-DAPT) або раніше (у дослідженні NEO-MINDSET медіана тривалості ПАТ становила 2 дні, у T-PASS – 16 днів) [18].

Зважений середній вік становив 63,7 року, 23,3% пацієнтів були жінками, у 75,7% було діагностовано ГКС. За цими ключовими вихідними характеристиками всі РКД, що увійшли до метааналізу, були зіставними. У РКД із досліджуваною тривалістю ПАТ ≤1 місяця відзначалася дещо менша частота цукрового діабету (27,7 vs 37,1%) і дещо більша частка учасників зі Східної Азії (74,9 vs 62,3%). Інформація про вихідні характеристики учасників наведена в таблиці 2 [18].

 

 

 

 

За даними первинного аналізу, скасування АСК через ≤3 місяці після ЧКВ із переходом на монотерапію iP2Y12 не було пов'язано зі значним зниженням ризику МАСЕ порівняно з 12-місячною ПАТ (ВР 0,99; 95% ДІ 0,87–1,13; р=0,899) [18]. Порівняння ризиків МАСЕ в підгрупах ультраранньої (ВР 1,01; 95% ДІ 0,85–1,20; р=0,855) і ранньої (ВР 0,95; 95% ДІ 0,67– 1,36; р=0,696) деескалації ПАТ не виявило значущих розбіжностей (р_{для взаємодії} = 0,640) (рис. 1). Ознак гетерогенності даних із різних РКД не виявлено [18].

 

 

 

 

Порівняно з 12-місячною ПАТ, скасування АСК через ≤3 місяці забезпечило значне зниження ризику великих кровотеч (ВР 0,53; 95% ДІ 0,36–0,77; р=0,004): абсолютна різниця становила 10 випадків кровотечі на кожні 1000 пацієнтів на користь раннього скасування АСК (NNT=97; 95% ДІ 75–162) [18]. У підгрупах ультраранньої (ВР 0,46; 95% ДІ 0,23–0,94; р=0,038) і ранньої (ВР 0,59; 95% ДІ 0,39–0,89; р=0,027) деескалації ПАТ спостерігалося зіставне зниження ризику великих кровотеч порівняно з 12-місячною ПАТ (рдля взаємодії = 0,415) [18].

Скасування АСК через ≤3 місяці також знизило ризик комбінації «велика або незначна кровотеча» порівняно зі стандартною ПАТ (ВР 0,49; 95% ДІ 0,41–0,58; р<0,001): абсолютна різниця становила 27 кровотеч на кожні 1000 пацієнтів на користь раннього скасування АСК (NNT=38; 95% ДІ 35–45) [18]. Проте цей ефект був більш вираженим при ультраранній (ВР 0,43; 95% ДІ 0,36–0,51; р<0,001), ніж при ранній (ВР 0,57; 95% ДІ 0,53–0,60; р=0,005) деескалації ПАТ (р_{для взаємодії} = 0,044). Зниження геморагічного ризику на тлі скороченої ПАТ зберігалося при використанні різних класифікацій та визначень кровотеч, крім категорій «незначна кровотеча» за шкалою TIMI й «тяжка / небезпечна для життя кровотеча» за шкалою GUSTO, що, ймовірно, пояснюється невеликою кількістю РКД, які надали дані щодо цих результатів [18].

Скасування АСК через ≤3 місяці також знизило ризик NACE порівняно зі стандартною ПАТ (ВР 0,72; 95% ДІ 0,62–0,82; р<0,001): абсолютна різниця становила 16 подій на кожні 1000 пацієнтів на користь раннього скасування АСК (NNT=60; 95% ДІ 46–92). Порівняння підгруп ранньої та ультраранньої деескалації ПАТ щодо впливу на ризик NACE не виявило значущих розбіжностей (р_{для взаємодії} =0,976), хоча лише при ультраранній деескалації різниця порівняно зі стандартною терапією досягла статистичної значущості (ВР 0,71; 95% ДІ 0,57–0,89; р=0,010) [18].

Порівняння стратегії скасування АСК через ≤3 місяці зі стандартною ПАТ щодо впливу на вторинні (загальна смертність та ІМ) і пошукові (ІМ відповідно до альтернативних визначень, тромбоз стента, реваскуляризація, інсульт) ішемічні кінцеві точки не виявило значущих розбіжностей. Порівняння підгруп із ранньою та ультраранньою деескалацією ПАТ підтвердило ці результати [18].

Аналізи чутливості з почерговим виключенням кожного включеного РКД підтвердили надійність результатів для всіх досліджуваних кінцевих точок.

Послідовний аналіз включених РКД показав, що було досягнуто необхідного обсягу інформації щодо MACE й NACE, що свідчить про низьку ймовірність зміни висновків у майбутніх дослідженнях. Обсяг інформації щодо кровотеч було визнано недостатнім, що вказує на необхідність проведення додаткових досліджень для остаточного вирішення цього питання.

До аналізу чутливості, проведеного в когорті хворих на ГКС, увійшли РКД TICO, 4D-ACS, STOPDAPT-2 ACS, TARGET-FIRST, ULTIMATE-DAPT, NEO-MINDSET і T-PASS. У зв'язку із цим основний внесок у зареєстровані аналізом ефекти зробило скасування АСК через ≤1 місяць, тоді як джерелом даних щодо скасування АСК через 3 місяці було переважно дослідження TICO. Результати цього аналізу в цілому відповідали даним загального аналізу всіх включених РКД, за винятком вищої частоти тромбозу стента при ранньому скасуванні АСК порівняно зі стандартною ПАТ (ВР 1,81; 95% ДІ 1,15– 2,84; р=0,019) [18]. Проте ця різниця виявилася нестійкою: виключення дослідження NEO-MINDSET або STOPDAPT-2 ACS з аналізу послаблювало цей зв'язок до втрати номінальної статистичної значущості (ВР 1,54; 95% ДІ 0,81–2,91; р=0,187 і ВР 1,63; 95% ДІ 0,87–3,08; р=0,130 відповідно) [18].

Оцінка достовірності доказів за методом GRADE показала високу достовірність щодо MACE й NACE як загалом для стратегії скасування АСК через ≤3 місяці, так і в підгрупах ранньої та ультраранньої деескалації ПАТ. Для великих кровотеч достовірність доказів була високою в підгрупі ранньої деескалації та помірною – у підгрупі ультраранньої деескалації ПАТ, а також загалом для стратегії скасування АСК через ≤3 місяці. Дані щодо інших результатів характеризувалися помірною або високою достовірністю, за винятком інсульту в підгрупі ранньої (через 3 місяці після ЧКВ) деескалації ПАТ, для якого достовірність даних оцінювалася як низька [18].

 

Обговорення результатів метааналізу Spagnolo et al.

Представлений сучасний метааналіз даних 37 443 учасників 11 РКД, які перенесли ЧКВ, показав, що раннє скасування АСК із переходом на монотерапію iP2Y12 після ≤3 місяців ПАТ не збільшує ризик ішемічних подій, знижує частоту кровотеч і забезпечує значну чисту клінічну користь порівняно зі стандартною 12-місячною ПАТ. Отримані результати знайшли підтвердження в численних аналізах чутливості, хоча аналіз у когорті пацієнтів із ГКС вказав на можливе підвищення ризику тромбозу стента при ранньому (після ≤3 місяців ПАТ) скасуванні АСК. Порівняння підгруп ранньої та ультраранньої деескалації ПАТ не виявило різниці за частотою ішемічних наслідків або NACE, але продемонструвало менший ризик кровотеч при ультраранньому (через ≤1 місяць після ЧКВ) переході на монотерапію. Як підкреслили автори, ця різниця спостерігалася переважно серед більш молодих чоловіків із низьким та середнім СС ризиком, які перенесли ГКС [18].

Висновки, зроблені Spagnolo et al., узгоджуються з результатами попередніх метааналізів і розширюють доказову базу на користь раннього скасування АСК завдяки включенню актуальних даних найновіших досліджень, присвячених ультраранньому переходу на монотерапію iP2Y12: TARGET-FIRST (через 1 місяць після ЧКВ) та NEO-MINDSET (у середньому через 2 дні після ЧКВ) [16, 19–22]. Загалом отримані дані свідчать про те, що повна відмова від ПАТ може бути небажаною, тоді як навіть дуже короткий курс (близько 2–4 тижнів) є достатнім для зниження раннього тромботичного ризику перед переходом на монотерапію іP2Y12 [23]. Проте автори підкреслюють, що наведені результати відображають порівняння раннього скасування АСК виключно зі стандартною 12-місячною ПАТ і не повинні екстраполюватися на пролонговані (>12 місяців) режими, які можуть бути корисними для захисту окремих категорій пацієнтів із високим рівнем ішемічного ризику [24].

Раннє скасування АСК приводило до значного зниження частоти великих кровотеч у всіх підгрупах, однак цей ефект був кількісно більш вираженим при ультраранній деескалації ПАТ. Перевага ультрараннього скасування АСК над стандартною ПАТ також виявилася більш вираженою (і до того ж статистично значущою) для комбінації «велика або незначна кровотеча». Проте невелика різниця порівняно з підгрупою ранньої деескалації (ВР 0,43 vs 0,57 відповідно) дозволяє розглядати цей висновок переважно як гіпотезоутворювальний. Послідовний аналіз РКД продемонстрував, що для MACE й NACE накопичений обсяг інформації є достатнім і подальша зміна поточних висновків малоймовірна. Водночас дані щодо кровотеч (особливо великих) поки що потребують підтвердження в майбутніх масштабних і статистично потужних рандомізованих дослідженнях [18].

Загалом, отримані результати підтверджують, що коротша ПАТ із раннім переходом на монотерапію іP2Y12 є безпечнішою за стандартну 12-місячну ПАТ для всього спектра пацієнтів, які перенесли ЧКВ. Це ставить під сумнів чинні європейські та американські рекомендації, які розглядають 12-місячну ПАТ як стандарт при ГКС або обмежують застосування скорочених режимів ПАТ пацієнтами з високим геморагічним ризиком [10, 14].

Показник NACE, що відображає загальну кількість небажаних (ішемічних та геморагічних) СС подій, послідовно знижувався при ранньому скасуванні АСК порівняно з продовженням ПАТ до стандартних 12 місяців. Разом із висновками попередніх метааналізів та окремих досліджень це дозволяє стверджувати, що ранній перехід на монотерапію iP2Y12 забезпечує більшу клінічну користь порівняно як із продовженням ПАТ (за рахунок зниження ризику кровотеч без зростання ризику ішемії), так і з переходом на монотерапію АСК (завдяки більш надійному захисту від ішемічних подій) [25–28]. Послідовний аналіз РКД підтвердив, що результати майбутніх досліджень навряд чи змінять цей висновок [18].

Тромбоз стента був рідкісним ускладненням і реєструвався із зіставною частотою в групах скасування АСК через ≤3 місяці й стандартної ПАТ, що є закономірним для сучасних РКД із застосуванням оптимізованої техніки ЧКВ і пристроїв нового покоління. У когорті пацієнтів із ГКС спостерігалося деяке збільшення частоти тромбозу стента при ранньому скасуванні АСК, однак інтерпретація цього результату обмежена малою кількістю подій (0,37% у групі раннього скасування АСК vs 0,20% у групі стандартної ПАТ) [18]. Важливо зазначити, що цей сигнал значною мірою зумовлений результатами досліджень NEOMINDSET (медіана терміну скасування АСК – 2 дні після ЧКВ) і STOPDAPT-2 ACS. Після їх виключення з аналізу різниця за частотою тромбозу стента нівелювалася і втратила статистичну значущість. Проте загалом це вказує на необхідність виваженого й суворо індивідуального підходу до призначення ультракороткої ПАТ пацієнтам із високим ішемічним ризиком [18].

При інтерпретації наведених результатів необхідно враховувати низку обмежень, притаманних метааналізам, у тому числі розбіжності у визначеннях кінцевих точок (зокрема, NACE) у різних РКД, низьку абсолютну кількість випадків тромбозу стента, відсутність поправок на множинність порівнянь для тромбозу стента та інших вторинних і пошукових кінцевих точок, недостатню представленість жінок, літніх пацієнтів і хворих зі складними клініко-анатомічними сценаріями ЧКВ, переважання пацієнтів із країн Східної Азії зі специфічним профілем ризику, а також відкритий дизайн більшості включених РКД [18].

Крім того, слід враховувати, що основна частина доказових даних отримана з досліджень із застосуванням тикагрелору, тоді як дані щодо клопідогрелю є менш послідовними, а інформація про застосування прасугрелю, як і раніше, є обмеженою. Тож, оптимальний іP2Y12 для застосування в монорежимі після короткого курсу ПАТ залишається невизначеним [27, 29].

 

Висновки

Отже, результати метааналізу Spagnolo et al. підтверджують доцільність скорочення курсу ПАТ до 1–3 місяців у ви- гляді раннього скасування АСК і переходу на монотерапію іP2Y12 після сучасного ЧКВ у широкому спектрі клінічних сценаріїв. На думку авторів, 3-місячна ПАТ може вважатися базовим стандартом, а 1-місячний курс – обґрунтованим варіантом для пацієнтів із високим ризиком кровотеч або без підвищеного ішемічного ризику. Цей вибір має бути індивідуальним і ґрунтуватися на ризику тромбозу, особливо при ГКС, з урахуванням виявленого сигналу про можливе збільшення ризику тромбозу стента у цієї категорії хворих (зокрема при ультраранньому скасуванні АСК).

У сукупності отримані дані вписуються в нову модель вторинної профілактики після ЧКВ, згідно з якою застосування АСК у складі ПАТ, імовірно, обмежуватиметься самою процедурою та раннім післяпроцедурним періодом (тривалістю кілька тижнів), а довгострокове інгібування тромбоцитів забезпечуватиме монотерапія іP2Y12. Майбутні дослідження мають уточнити оптимальну індивідуальну тривалість ПАТ у цьому часовому діапазоні, оцінити режими ПАТ тривалістю менше 1 місяця та визначити пріоритетний іP2Y12 для тривалої підтримувальної монотерапії.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Марина Іващук