Резюме. У статті представлено ретроспективний аналіз даних плацебо-контрольованого дослідження DELIVER. Мета – оцінити вплив дапагліфлозину при різних значеннях фракції викиду (ФВ), виміряних до початку терапії, у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) із покращеною ФВ (СНпокрФВ). Результати показали, що серцево-судинні переваги дапагліфлозину зберігаються незалежно від рівня ФВ перед початком лікуванням, у тому числі в пацієнтів із ФВ ≥60%.

Серцева недостатність (СН) із покращеною фракцією викиду (СНпокрФВ) – самостійний фенотип хронічної СН, виділений в оновленій класифікації СН 2021 року. До цієї групи відносять пацієнтів із вихідною СН зі зниженою ФВ (СНзнФВ), у яких при повторному обстеженні приріст ФВ лівого шлуночка (ЛШ) становить ≥10%, а підсумкове значення ФВ ЛШ перевищує 40%. Часто таке покращення асоціюється з проведенням спеціалізованої медикаментозної терапії та застосуванням кардіологічних пристроїв. За актуальними даними, фенотип СНпокрФВ реєструється в понад 20% пацієнтів з анамнезом СНзнФВ [1], при цьому, попри збільшення ФВ ЛШ (>40%), такі пацієнти залишаються в групі підвищеного ризику несприятливих серцево-судинних (СС) подій [1–4].

Клінічний перебіг СНпокрФВ має свої особливості, що зумовлює зростаючий інтерес до цієї групи пацієнтів. Проте оптимальна стратегія ведення таких хворих досі не визначена, оскільки пацієнти з СНпокрФВ традиційно не допускалися до участі в більшості завершених клінічних досліджень СН [5]. У зв'язку з дефіцитом даних особливу цінність мають результати досліджень, що включали цю категорію хворих, наприклад дослідження DELIVER, яке показало, що інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ2) дапагліфлозин послідовно знижує ризик СС смерті / погіршення перебігу СН у пацієнтів із ФВ >40%, у тому числі в підгрупі з СНпокрФВ [6–9]. Проте ці нові дані породили й нові практичні запитання, а саме:

1) Чи впливає досягнутий рівень поліпшення ФВ ЛШ на подальший прогноз для пацієнтів із СНпокрФВ з огляду на те, що при значеннях вище 40–45% ФВ стає менш надійним предиктором смерті [10, 11]?

2) Якою має бути найкраща тактика при збільшенні ФВ до нормальних або майже нормальних значень: чи варто продовжувати оптимізацію терапії СН, або слід зафіксувати / знизити її інтенсивність?

У пошуках відповідей на ці питання Siqueira et al. провели ретроспективний аналіз даних дослідження DELIVER. Автори оцінили, чи впливає ступінь покращення ФВ ЛШ, зареєстрований у пацієнтів із СНпокрФВ при включенні в дослідження, на їхній прогноз і характер відповіді на застосування дапагліфлозину [12].

 

 

Методологія аналізу Siqueira et al.

Дослідження DELIVER проводилося як міжнародне рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване випробування ефективності та безпечності дапагліфлозину в дозі 10 мг/добу. Учасниками були амбулаторні й стаціонарні пацієнти віком ≥40 років із симптоматичною СН і ФВ ЛШ >40% (тобто з помірно зниженою, збереженою або покращеною ФВ ЛШ) протягом року перед включенням у дослідження. Досліджуваний препарат (дапагліфлозин або плацебо) додавали до стандартної терапії СН.

Siqueira et al. поділили учасників із СНпокрФВ на 3 підгрупи (≤49, 50–59 та ≥60%) залежно від ФВ ЛШ на вихідному рівні. (Ці самі категорії використовувалися для класифікації учасників зі збереженою та помірно зниженою ФВ, тобто пацієнтів зі стабільною ФВ >40% без СНзнФВ в анамнезі.)

Первинною кінцевою точкою DELIVER була комбінація «СС смерть / погіршення перебігу СН (госпіталізація або терміновий візит із проведенням внутрішньовенної терапії)». Вторинними кінцевими точками були: СС смерть, погіршення перебігу СН, смерть від будь-якої причини й зміна загального балу симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-TSS) за 8 місяців лікування.

Під час аналізу автори порівнювали або всю когорту учасників із СНпокрФВ з усією когортою учасників зі стабільною ФВ >40%; або підгрупи з різними вихідними значеннями ФВ (≤49, 50–59, ≥60%) всередині когорти СНпокрФВ; або однойменні підгрупи ФВ із когорти СНпокрФВ і когорти пацієнтів зі стабільною ФВ >40% (наприклад, дві підгрупи з ФВ ≤49%). При обробці даних використовували такі статистичні показники, як абсолютна й відносна (%) кількість, середнє значення ± стандартне відхилення та медіана (міжквартильний розмах [МКР]). Для аналізу відмінностей між підгрупами всередині когорти СНпокрФВ за вихідними характеристиками й причинами смерті використовували критерій хі-квадрат, непараметричний критерій Кузіка та моделі лінійної регресії. Дані про час до події узагальнювали з використанням методу Каплана-Мейєра. Для розрахунку відносних ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ) застосовували скориговані моделі пропорційних ризиків Кокса, у яких підгрупа пацієнтів із СНпокрФВ і ФВ ≤49% використовувалася як референтна. Щоб усунути вплив конкуруючого ризику смерті від несерцево-судинних (неСС) причин, проводили аналіз чутливості. Двостороннє значення p<0,05 вважалося статистично значущим.

 

Результати аналізу Siqueira et al.

Вихідні характеристики. Із 6263 учасників дослідження DELIVER СНпокрФВ було зареєстровано в 1151 (18%) особи. Цих пацієнтів розділили на три підгрупи з урахуванням ступеня покращення ФВ, досягнутого до початку участі в дослідженні DELIVER: 624 учасники (54%) увійшли до підгрупи з покращенням ФВ до ≤49%, 328 (29%) – до підгрупи з покращенням ФВ до 50–59% і 199 (17%) – до підгрупи з покращенням ФВ ≥60%. Учасники з більш вираженим покращенням ФВ, як правило, були старшими, частіше були жінками, мали нижчі вихідні значення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації, балу KCCQ–TSS, рівнів натрійуретичних пептидів і вищий систолічний артеріальний тиск. Їх також відрізняли коротша тривалість СН, більша поширеність артеріальної гіпертонії (АГ), фібриляції передсердь (ФП) і дисліпідемії, але менша поширеність ішемічної хвороби серця (ІХС) та блокади лівої гілки пучка Гіса. Крім того, вони рідше були користувачами кардіологічних пристроїв і приймали менше препаратів для лікування СН, за винятком блокаторів рецепторів ангіотензину (табл.) [12].

 

 

Клінічні результати з урахуванням категорії ФВ на вихідному рівні. Через 2,3 роки (медіана) спостереження частота первинної кінцевої точки (на 100 пацієнто-років) в однойменних підгрупах когорти СНпокрФВ і когорти пацієнтів зі стабільною ФВ >40% становила: 9,9 vs 10,5 для ФВ ≤49%, 6,7 vs 8,4 для ФВ 50–59% і 9,3 vs 7,5 для ФВ ≥60% відповідно. Аналіз клінічних результатів показав, що їхня частота залежить від категорії ФВ (≤49, 50–59 та ≥60%) і підпорядковується одним і тим самим закономірностям у когорті СНпокрФВ та когорті пацієнтів зі стабільною ФВ >40%. Порівняння однойменних підгруп із когорти СНпокрФВ і когорти пацієнтів зі стабільною ФВ >40% за частотою первинної кінцевої точки не виявило статистично значущих відмінностей: значення р становили 0,66 для порівняння підгруп із ФВ ≤49%, 0,21 для підгруп із ФВ 50–59% та 0,19 для підгруп із ФВ ≥60%. Порівняння результатів усередині когорти СНпокрФВ з використанням підгрупи з ФВ ≤49% як референтної показало зниження ризику первинної кінцевої точки в підгрупі з ФВ 50–59% (зниження на 35% [р=0,023]), але не в підгрупі з ФВ ≥60% (р=0,62). Аналізи вторинних кінцевих точок всередині когорти СНпокрФВ показали, що підгрупи з різними вихідними ФВ не відрізнялися за частотою погіршення перебігу СН і що вихідна ФВ у діапазоні 50–59% асоціювалася з меншим ризиком СС смерті (ВР 0,46; 95% ДІ 0,25–0,86; р=0,014) і смерті від усіх причин (ВР 0,47; 95% ДІ 0,31–0,70; р<0,001) порівняно з вихідною ФВ ≤49% [12].

Причини смерті при СНпокрФВ. За період спостереження в когорті СНпокрФВ померли 190 (17%) осіб, при цьому в підгрупі з ФВ 50–59% загальна смертність (12%) була нижчою, ніж у двох інших підгрупах (19% і 17% у підгрупах з ФВ ≤49 і ≥60% відповідно; р=0,034). Частка СС смертності в структурі загальної смертності була дещо вищою (51%) у підгрупі з ФВ ≤49%, ніж у підгрупі з ФВ 50–59% (40%) і підгрупі з ФВ ≥60% (35%). Основними причинами СС смерті у всіх трьох підгрупах були (у порядку зменшення частоти) раптова серцева смерть, СН, інсульт та інфаркт міокарда [12].

Ефективність дапагліфлозину при СНпокрФВ. Аналіз ефектів дапагліфлозину порівняно з плацебо в когорті СНпокрФВ показав послідовне зниження ризику первинної кінцевої точки незалежно від ступеня покращення ФВ на початку участі в дослідженні (рис.). Результат аналізу був стабільним незалежно від типу змінної (категоріальна або безперервна), що використовувалася для відображення ФВ (р для взаємодії 0,27 і 0,19 відповідно). Аналогічні результати були отримані для окремих компонентів первинної та всіх вторинних кінцевих точок, а також в аналізі з урахуванням конкуруючого ефекту смертності від неСС причин (всі значення р для взаємодії ≥0,05) [12].

 

 

Зміна балу KCCQ-TSS. Серед пацієнтів із СНпокрФВ середнє вихідне значення KCCQ-TSS було вищим у підгрупі з вихідною ФВ ≤49% (79, МКР 62–92), ніж у двох інших підгрупах (74 [МКР 55–87] та 74 [МКР 56–89] у підгрупах 50–59 та ≥60% відповідно; р=0,012). Зміни KCCQTSS у зазначених підгрупах через 4, 16 і 32 тижні лікування були зіставними, так само як і ефекти дапагліфлозину на цей показник, виміряні в цих же підгрупах через ті ж інтервали часу (усі р для взаємодії ≥0,88) [12].

Безпека досліджуваного лікування. У когорті СНпокрФВ групи дапагліфлозину й плацебо істотно не відрізнялися між собою за частотою всіх серйозних небажаних явищ, частотою скасування досліджуваного препарату, частотою ампутацій, серйозних гіпоглікемічних подій та ниркових подій, незалежно від категорії ФВ [12].

 

Обговорення результатів аналізу Siqueira et al.

Ретроспективний аналіз даних дослідження DELIVER дав змогу сформулювати два ключові висновки:

1) Персистенція ризику. Пацієнти із СНпокрФВ, включно з тими, хто досяг «нормальних» значень ФВ ≥60%, залишаються в групі підвищеного ризику несприятливих СС подій та смерті.

2) Ефективність терапії. Дапагліфлозин порівняно з плацебо значуще знижував ризик первинної кінцевої точки (комбінація «СС смерть / погіршення перебігу СН») і поліпшував стан здоров'я пацієнтів при всіх варіантах СНпокрФВ, незалежно від досягнутого приросту ФВ ЛШ.

Ці результати патогенетично обґрунтовують необхідність подальшої оптимізації терапії СН шляхом додавання іНЗКТГ2 (дапагліфлозину) у симптоматичних пацієнтів із покращенням або навіть нормалізацією ФВ після раніше задокументованої СНзнФВ [12].

Аналіз Siqueira et al. також підтвердив роль низки факторів як предикторів підвищення ФВ за наявності СНзнФВ. До них належать: жіноча стать, менша тривалість СН, неішемічна етіологія, відсутність блокади лівої гілки пучка Гіса, наявність АГ і ФП, а також характер медикаментозної терапії [12]. Автори виявили чіткі розбіжності в клінічних портретах пацієнтів залежно від досягнутого рівня ФВ. Так, підгрупа з найменшим приростом ФВ (≤49%) відрізнялася більшою тривалістю анамнезу СН, вищою поширеністю ІХС, а також частішим використанням кардіологічних пристроїв та медикаментозної терапії. Це відповідає фенотипу з тяжким, стійким порушенням функції ЛШ. У підгрупах із більш високим приростом ФВ (50–59% і ≥60%) переважали жінки, спостерігалися менша тривалість СН і нижча частота ІХС, але при цьому висока поширеність супутніх АГ і ФП [12].

Результати Siqueira et al. узгоджуються з попередніми аналізами DELIVER, де також було показано, що в пацієнтів із СНпокрФВ зберігаються залишкові ризики, зіставні з ризиками при стабільній ФВ >40% [9, 13]. Проте ці висновки суперечать низці інших клінічних досліджень, які вказують на більш сприятливий прогноз при СНпокрФВ порівняно з СНзнФВ або стабільною ФВ >40% [2–4, 14– 19]. Ці розбіжності можна пояснити тим, що в дослідження DELIVER включали лише симптоматичних хворих на СНпокрФВ із групи високого ризику з підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів.

Особливий інтерес викликає виявлена Siqueira et al. подібність ризиків первинної кінцевої точки в підгрупах ФВ ≥60% і ФВ ≤49%. Це явище може мати кілька пояснень, а саме:

1) Гемодинамічні особливості: згідно з літературою, СН із «наднормальною» ФВ (≥60%) часто характеризується меншими розмірами порожнини ЛШ і зниженим ударним об'ємом [20–23].

2) Низьку комплаєнтність: хворі з нормалізованою ФВ (≥60%) більш схильні до самовільного припинення приймання препаратів, що модифікують перебіг СН, всупереч чинним клінічним рекомендаціям [5], що може сприяти збереженню / підвищенню ризику;

3) Самостійний фенотип: можливо, пацієнти з СНпокрФВ і ФВ ≥60% становлять окремий фенотип СН з унікальним прогностичним профілем.

При цьому в підгрупі ФВ 50–59% відзначався найбільш сприятливий прогноз, який зберігався навіть після багатофакторної корекції за віком, анамнезом ІХС і характером терапії СН [12].

В обговоренні результатів свого аналізу Siqueira et al. наголошують: попри приріст ФВ ЛШ у пацієнтів із СНпокрФВ зберігаються молекулярні та патофізіологічні порушення, що зумовлюють високий ризик рецидиву систолічної дисфункції [12, 24, 25]. Найбільш значущими із цих порушень є стійка гіперактивація ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатичної нервової систем [2] (результат: несприятливе ремоделювання міокарда), ендотеліальна дисфункція [26] (результат: зниження еластичності судин, зростання постнавантаження) і залишковий фіброз міокарда [27] (результат: діастолічна дисфункція, аритмогенез, рецидив СН). Автори також зазначають, що динамічні коливання ФВ часто відображають лише тимчасову компенсацію, а не справжнє відновлення міокарда [2, 28]. Це диктує необхідність тривалого моніторингу (повторні вимірювання ФВ ЛШ, оцінка біомаркерів, експертна візуалізація серця). На думку Siqueira et al., продовження медикаментозної терапії, спрямованої на блокаду нейрогормональних систем, фіброзу та ендотеліальної дисфункції, є критично важливим для підтримання клінічної стабільності пацієнта. Цей підхід повністю відповідає концепції безперервності лікування СН після покращення ФВ ЛШ [12, 29].

При інтерпретації результатів дослідження слід враховувати його внутрішні обмеження [12], зокрема ретроспективний характер аналізу, відносно невелику вибірку пацієнтів із СНпокрФВ (18% від загальної популяції DELIVER) і відсутність низки анамнестичних даних (точна етіологія СН, тяжкість вихідної дисфункції ЛШ, тривалість попереднього лікування та точна траєкторія зміни ФВ у часі) [12].

 

Висновки

Результати ретроспективного аналізу даних дослідження DELIVER дозволяють сформулювати такі ключові висновки:

1) Призначення іНЗКТГ2 дапагліфлозину на додаток до стандартної терапії в пацієнтів із СНпокрФВ характеризується сприятливим профілем безпеки й значною клінічною користю.

2) Ефективність цієї стратегії має послідовний характер і не залежить від ступеня досягнутого раніше покращення ФВ ЛШ.

3) Позитивний вплив дапагліфлозину при СНпокрФВ повною мірою поширюється на симптоматичних пацієнтів із ФВ ЛШ ≥60%. Попри нормалізацію систолічної функції, у цій підгрупі хворих зберігається високий ризик несприятливих наслідків, і вона потребує подальшої оптимізації патогенетичної терапії.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо