Як відомо, для профілактики рецидивуючих тромботичних подій у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) без підйому сегмента ST (ГКСбпST) переважній більшості хворих потрібна подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТ), заснована на застосуванні ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів. В керівництвах з ведення ГКСбпST зазначено, що у разі призначення ПАТ за відсутності надмірного ризику кровотеч більш сильні інгібітори P2Y12 рецепторів тикагрелор або прасугрел мають перевагу перед клопідогрелем [1, 2]. Ці рекомендації засновані на результатах досліджень TRITONTIMI 38 [3] і PLATO [4], які показали, що прасугрел і тикагрелор забезпечують більш виражене зниження ризику інфаркту міокарда (ІМ), інсульту і смерті від серцево-судинних (СС) причин при ГКС порівняно із застосуванням клопідогрелю і не залежать від віку пацієнта. Водночас, відомо, що вік має суттєвий вплив на прогноз при ГКС, перш за все через зростання геморагічного і тромботичного ризиків у міру старіння [5, 6]. Зокрема, дослідження TRITONTIMI 38 продемонструвало відсутність у прасугрелу переваги перед клопідогрелем за показником чистої клінічної користі (net clinical benefit) у підгрупі літніх учасників (віком ≥75 років) через більш високу частоту кровотеч на тлі прийому прасугрелу; тому прасугрел або не використовується в цій підгрупі хворих, або призначається в зменшеній дозі. У дослідженні PLATO перевага тикагрелору над клопідогрелем не залежала від віку учасників, однак пов'язані з досліджуваним препаратом кровотечі (у тому числі смертельні) реєструвалися частіше в групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю, особливо у літніх пацієнтів [7]. З огляду на ці дані, представлена в керівництві рекомендація з переважного призначення тикагрелору викликає питання. Спробу прояснити ситуацію зробили вчені з Нідерландів Gimbel et al. у своєму дослідженні POPular AGE. Вони порівняли безпеку і ефективність клопідогрелю і прасугрелу/ тикагрелору у пацієнтів віком ≥70 років, щоб визначити інгібітор P2Y12-рецепторів, оптимальний для літніх пацієнтів з ГКСбпST і показаннями до ПАТ [8].

 

Дизайн дослідження POPular AGE і досліджувана вибірка пацієнтів

Дослідження POPular AGE проводилося в Нідерландах як відкрите, рандомізоване, багатоцентрове (12 дослідницьких центрів) клінічне дослідження, спрямоване на порівняння клопідогрелю з тикагрелором/прасугрелом у пацієнтів з ГКСбпST віком ≥70 років. Основними критеріями виключення були протипоказання до застосування одного з інгібіторів P2Y12-рецепторів, розвиток ГКСбпST на тлі прийому ПАТ, аномальний рівень гемоглобіну або аномальна кількість тромбоцитів, обширне хірургічне втручання упродовж 90 днів до рандомізації, кардіогенний шок і очікувана тривалість життя менше 1 року на момент скринінгу. Слід відзначити, що перераховані критерії відбору пацієнтів використовували після 10 березня 2014 р., у той час як до цієї дати в дослідження зараховували пацієнтів віком ≥75 років, виключали хворих, які приймали оральні антикоагулянти, а також проводили стратифікацію ризику за шкалою CRUSADE (до 10 березня 2014 року в дослідження зарахували 33 пацієнти, включення інших 978 пацієнтів проводили із застосуванням нових критеріїв відбору) [8].

Упродовж 72 годин після госпіталізації учасники проходили рандомізацію (співвідношення 1:1) для прийому одного з досліджуваних препаратів (клопідогрель або тикагрелор/ прасугрел) на додаток до стандартної терапії. Пацієнти, які не приймали інгібітор P2Y12-рецепторів до рандомізації, отримували навантажувальну дозу досліджуваного препарату (клопідогрель 300 мг або 600 мг, тикагрелор 180 мг або прасугрел 60 мг), після чого їм призначали підтримуючу дозу препарату для прийому упродовж року (клопідогрель 75 мг 1 раз на добу, тикагрелор 90 мг 2 рази на добу або прасугрел 10 мг 1 раз на добу). Пацієнти віком 75 років і старші або з масою тіла менше 60 кг, рандомізовані для застосування прасугрела, отримували підтримуючу дозу 5 мг 1 раз на добу. Оскільки прасугрел не рекомендується пацієнтам, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА), при рандомізації таких пацієнтів у групу тикагрелору/прасугрелу їм призначали тільки тикагрелор. На розсуд лікаря, за необхідності, можна було перевести учасника на прийом іншого антиагреганта з використанням навантажувальної дози нового інгібітора P2Y12-рецептора або провести підготовку пацієнта до коронарної ангіографії за допомогою інгібітора P2Y12-рецептора. Упродовж 1 року подальшого спостереження проводили збір інформації про наслідки і небажані явища, зареєстровані у пацієнтів. Через 1 місяць і 1 рік після початкової госпіталізації пацієнти заповнювали опитувальники, що дозволяють оцінити прихильність до лікування, випадки повторних госпіталізацій і епізоди кровотеч [8].

У дослідженні POPular AGE оцінювали дві первинні кінцеві точки (ПКТ). Перша кінцева точка (ПКТ1) – кровотечі – включала всі кровотечі, які потребували медичного втручання, і охоплювала великі і незначні кровотечі за критеріями дослідження PLATO. Друга первинна кінцева точка (ПКТ2) – чиста клінічна користь – включала випадки смерті від усіх причин, ІМ, інсульт, великі і незначні кровотечі за критеріями PLATO. Також оцінювалися вторинні кінцеві точки, які включали окремі компоненти ПКТ2 (чистої клінічної користі), а також СС смерть, доведений тромбоз стента, термінову реваскуляризацію, нестабільну стенокардію і ТІА. Для класифікації кровотеч також використовували визначення Академічного консорціуму з вивчення кровотеч (Bleeding Academic Research Consortium, BARC) і визначення TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction) [8].

Для досліджуваних показників обчислювали відношення ризиків (ВР) і відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ). На статистичну значущість виявлених відмінностей указувало значення р<0,05. Для аналізів первинних кінцевих точок використовували вибірку всіх рандомізованих пацієнтів (intention-to-treat, ITT) і вибірку пацієнтів, які виконали вимоги протоколу (per-protocol, РР); вторинні кінцеві точки аналізували з використанням даних з вибірки ITT. Спочатку планували провести аналіз для перевірки не меншої ефективності клопідогрелю порівняно з тикагрелором/ прасугрелом за впливом на ПКТ2 (поріг не меншої ефективності – 2% абсолютна міжгрупова різниця за частотою подій первинної кінцевої точки). У разі підтвердження не меншої ефективності проводився аналіз для перевірки переваги клопідогрелю над тикагрелором/ прасугрелом. Обидві первинні кінцеві точки також оцінювали в 27 заздалегідь визначених підгрупах пацієнтів [8].

 

 

 

Результати дослідження POPular AGE

У період з 10 червня 2013 р. по 17 жовтня 2018 р. у дослідження були зараховані 1011 пацієнтів, які пройшли рандомізацію і були розподілені в групи клопідогрелю і тикагрелору/ прасугрелу. Згодом 1002 пацієнти увійшли до вибірки ITT – 500 з групи клопідогрелю і 502 з групи тикагрелору/прасугрелу. Обидві групи були добре збалансовані по вихідним характеристикам (табл. 1) [8]; середній вік пацієнтів становив 77 років, частки чоловіків і жінок становили 64 і 35% відповідно, у 36% учасників була порушена функція нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <60 мл/хв/1,73 м²) [8]. Медіана часу від надходження в стаціонар до рандомізації становила 26 год (міжквартильний розмах [МКР] 18–48 год). У цілому 891 (89%) з 1002 пацієнтів пройшли коронарну ангіографію, з них 460 (52%) – після рандомізації. У рекомендаціях при виписці зі стаціонару, крім інгібітора P2Y12-рецепторів, у 845 (86%) пацієнтів була вказана АСК, а у 184 (18%) пацієнтів – пероральні антикоагулянти. У групі тикагрелору/прасугрелу з 502 учасників 475 (95%) осіб отримували тикагрелор, тому далі по тексту цього огляду група тикагрелору/прасурелу згадуватиметься як група тикагрелору. У період подальшого спостереження передчасна відміна досліджуваного препарату або перехід на прийом іншого досліджуваного препарату відбулися у 238 (47%) учасників у групі тикагрелору й у 112 (22%) – у групі клопідогрелю. Найбільш важливими причинами відміни/ заміни тикагрелору були задишка, супутнє застосування не пов'язаних з вітаміном К пероральних антикоагулянтів і кровотеча. Найважливішими причинами відміни/заміни клопідогрелю були перегляд діагнозу, кровотеча і проведення аортокоронарного шунтування (АКШ). З 78 пацієнтів, рандомізованих у групу клопідогрелю, що пройшли АКШ під час перебування в стаціонарі, 56 (72%) на час виписки приймали клопідогрель і 52 (67%) продовжували прийом клопідогрелю протягом року спостереження. З 87 пацієнтів, рандомізованих у групу тикагрелору, що пройшли АКШ під час перебування в стаціонарі, 49 (56%) на час виписки приймали тикагрелор і 35 (40%) продовжували прийом тикагрелору протягом року спостереження. Медіана тривалості прийому досліджуваного препарату становила 365 днів (МКР 247–365 днів) у групі клопідогрелю і 324 дні (МКР 22–365 днів) у групі тикагрелору [8].

Події ПКТ1 (великі й незначні кровотечі за критеріями PLATO) за 12 міс спостереження реєструвалися значно рідше в групі клопідогрелю, ніж у групі тикагрелору (18 vs 24%; ВР 0,71, 95% ДІ 0,54–0,94, р_{для переваги}=0,02; табл. 2, рис. 1) [8]. Частота ПКТ2 (чиста клінічна користь – комбінація ІМ, інсульту, великих і незначних кровотеч за критеріями PLATO i смерті від усіх причин) за 12 міс становила 28% у групі клопідогрелю і 32% у групі тикагрелору. Аналіз даних підтвердив, що з позиції чистої клінічної користі (ПКТ2) клопідогрель не поступається тикагрелору (абсолютна міжгрупова різниця ризиків -4% [95% ДІ від -10,0 до 1,4]; p=0,03), але не виявив переваги клопідогрелю над тикагрелором (p=0,11; табл. 3, рис. 2) [8].

Аналізи інших кінцевих точок показали, що частота не пов'язаних з АКШ великих і смертельних кровотеч за критеріями PLATO була значно нижча в групі клопідогрелю, ніж у групі тикагрелору (табл. 2), а частота доведеного тромбозу стента – значно нижча в групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю. Істотних міжгрупових відмінностей за частотою комбінованого тромботичного наслідку, що включає смерть від СС причин, ІМ та інсульт, а також за частотою інших вторинних кінцевих точок не виявлено (табл. 3) [8]. Результати аналізів у підгрупах у цілому відповідали отриманим у загальній досліджуваній вибірці пацієнтів.

 

 

Обговорення і висновки

Результати дослідження POPular AGE, проведеного за участю пацієнтів з ГКСбпST віком ≥70 років, показали, що застосування клопідогрелю порівняно з тикагрелором значно знижує частоту кровотеч, і це проявлялося як зменшенням частоти комбінації великих і незначних кровотеч за критеріями PLATO, так і зменшенням частоти комбінації великих і смертельних кровотеч, не пов'язаних з АКШ, за критеріями PLATO, у групі клопідогрелю. Цей результат має велике клінічне значення, оскільки зростання геморагічного ризику прямо пов'язане з ростом смертності [9], а також тому, що навіть незначні кровотечі часто призводять до відміни інгібітора P2Y12-рецепторів, що створює підвищений ризик тромботичних ускладнень [10, 11].

 

 

Перевага клопідогрелю, пов’язана з меншим ризиком геморагічних подій, не супроводжувалася зростанням частоти тромбозів, хоча аналіз ПКТ «чиста клінічна користь» підтвердив лише не меншу ефективність (non-inferiority) клопідогрелю. Також важливо, що аналіз не виявив міжгрупових відмінностей за частотою тромботичних подій на тлі прийому тикагрелору і клопідогрелю, що відрізняє результати POPular AGE від результатів дослідження PLATO. На думку авторів, ця відмінність, принаймні частково, може пояснюватися типом коронарних стентів, що використовувалися в зазначених дослідженнях, – металеві стенти/стенти з лікарським покриттям (СЛП) першого покоління в PLATO і СЛП 2 покоління в POPular AGE. Цю версію підтримують результати досліджень TOPIC [12] і Dutch CHANGE DAPT ACS [13], у яких на тлі використання СЛП 2 покоління також були відсутні суттєві відмінності між клопідогрелем і тикагрелором за частотою тромботичних подій. Передбачається, що використання більш безпечних СЛП 2 покоління може знизити потребу в більш потужному інгібіруванні функції тромбоцитів, яке забезпечує тикагрелор [8].

Ще одним важливим результатом дослідження POPular AGE була значно вища прихильність до лікування в групі клопідогрелю, у якій прийом препарату протягом року спостереження продовжували 78% пацієнтів порівняно з 53% пацієнтів у групі тикагрелору. Найбільш важливими причинами відміни антиагрегантів були розвиток кровотеч та інших побічних ефектів (в основному задишки), а також необхідність у застосуванні пероральних антикоагулянтів, через що пацієнти були змушені переходити на клопідогрель. З одного боку, більш висока (порівняно з іншими рандомізованими контрольованими дослідженнями) частота відміни лікування в групі тикагрелору може частково пояснюватися відкритим дизайном дослідження, а також тим, що підвищений ризик кровотечі й задишки є відомим побічним ефектом тикагрелору. З іншого боку, така більш висока частота відміни препарату відображає недостатню тривалість потужної антитромбоцитарної терапії після ГКС в реальній клінічній практиці [14].

У разі інтерпретації результатів дослідження POPular AGE необхідно враховувати обмеження, пов'язані з відкритим дизайном, недостатньою потужністю дослідження для виявлення істотних відмінностей між препаратами за впливом на тромботичну кінцеву точку і смертність, а також з високим рівнем передчасної відміни досліджуваного препарату в групі тикагрелору [8].

 

Висновок

Отже, дослідження POPular AGE стало найбільшим з опублікованих нині завершених рандомізованих досліджень з оцінки антитромбоцитарної терапії у літніх пацієнтів з ГКСбпST. Це дослідження показало, що у пацієнтів віком ≥70 років прийом ПАТ на основі клопідогрелю протягом року після ГКС призводить до кращих результатів порівняно з ПАТ на основі тикагрелору. І хоча до внесення змін до рекомендації з вибору антиагрегантів для літніх хворих з ГКСбпST отримані результати мають пройти перевірку в додаткових дослідженнях, вже зараз клопідогрель можна вважати прийнятною альтернативою тикагрелору у разі лікування літніх осіб, оскільки його застосування пов'язано зі зниженням геморагічного ризику без підвищення ризику комбінованої кінцевої точки, що включає смерть від усіх причин, ІМ, інсульт і кровотечі.

Автор огляду Єлена Грибова