Сердечно-сосудистые (СС) заболевания (ССЗ), в частности острый коронарный синдром (ОКС), занимают первое место среди причин заболеваемости и смертности во всем мире [1]. Одним из ведущих механизмов развития ОКС является образование тромба в коронарной артерии в результате каскада реакций и процессов с участием тромбоцитов и факторов свертывания, запущенных разрывом или эрозией атеросклеротической бляшки [2]. Результатом образования коронарного тромба становится полная или частичная окклюзия сосудов, которая лежит в основе клинических симптомов, характерных для ОКС [2–4]. Эти патофизиологические механизмы подчеркивают значимость препаратов, подавляющих активность тромбоцитов и ингибирующих факторы свертывания, в терапии больных ОКС и вторичной профилактике СС событий. Как следствие, применение двойной антиагрегантной терапии (ДАТ) комбинацией ацетилсалициловой кислоты (АСК) и перорального ингибитора P2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрель, тикагрелор или прасугрел) является основным подходом к предотвращению развития атеротромбоза у пациентов с ОКС, в том числе больных, прошедших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) [5, 6].

Ранее классическим ингибитором P2Y12-рецепторов, широко используемым для лечения ОКС, был клопидогрель [7, 8], однако действующие руководства по лечению пациентов с ОКС рекомендуют прасугрел и тикагрелор, как препараты, имеющие преимущество перед клопидогрелем с точки зрения снижения риска тромбоза [5–7, 9–14]. В то же время, благодаря возможности выбора между тремя современными пероральными ингибиторами P2Y12-рецепторов с разными преимуществами и рисками, врачи могут менять схему лечения антиагрегантами с учетом индивидуальных особенностей пациента [15]. В частности, из-за повышенного риска развития нежелательных явлений и связанной с ними преждевременной отмены мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов в отдельных случаях могут рассматриваться такие варианты коррекции ДАТ, как переход с ДАТ на монотерапию мощным ингибитором P2Y12-рецепторов на ранней стадии (через 1-3 мес) после ОКС, уменьшение дозы ингибитора P2Y12-рецепторов, укорочение продолжительности ДАТ, а также перевод пациента с приема более мощных антиагрегантов (прасугрела или тикагрелора) на клопидогрель [16]. Однако из-за противоречивых результатов клинических исследований по оценке эффектов подобных подходов стандартный протокол коррекции мощности ДАТ после ОКС до сих пор находится на стадии разработки.

В настоящем обзоре рассматриваются различные стратегии коррекции интенсивности антиагрегантной терапии после ОКС в контексте достижения оптимального баланса между подавлением активности тромбоцитов и риском кровотечений и других нежелательных явлений. Для удобства изложения все рассматриваемые варианты коррекции ДАТ объединены общим термином «деэскалация ДАТ».

 

Краткая характеристика основных ингибиторов P2Y12-рецепторов (табл. 1)

Существующие в настоящее время ингибиторы P2Y12-рецепторов делятся на два основных класса – препараты, обратимо и необратимо связывающие целевой рецептор [4, 11]. Для тиенопиридинов (клопидогрель и прасугрел) характерна необратимая блокада участка P2Y12-рецепторов, предназначенного для связывания с аденозиндифосфатом (АДФ) [17], при этом, поскольку тиенопиридины представляют собой неактивные пролекарства, им требуется предварительная активация в реакции с ферментами печени [11, 17]. В частности, клопидогрель проходит двухэтапное окисление с участием изоферментов цитохрома P450 (CYP) [12,17], в то время как окисление прасугрела в печени – это одноэтапный процесс, что, в частности, определяет отличие его фармакокинетики (ФК) от ФК клопидогреля. Блокада P2Y12-рецепторов тиеноперидином продолжается на протяжении всего периода жизни тромбоцитов, то есть в течение 7–10 дней, причем освободившаяся после распада клетки молекула не может воздействовать на новые тромбоциты и выводится из организма. Как следствие, восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления пула тромбоцитов.

К классу пероральных ингибиторов P2Y12 -рецепторов, обратимо связывающих рецепторы, относится тикагрелор, производное циклопентил-триазолопиримидина, не требующее активации в печени. Этот антиагрегант быстро всасывается и демонстрирует период полувыведения 7–12 ч, что определяет схему приема тикагрелора – 2 раза в сутки. Следует отметить, что тикагрелор не напрямую блокирует участок связи P2Y12-рецептора с АДФ, а связывается с другим участком рецептора, препятствуя активации тромбоцита под действием АДФ. Благодаря перечисленным характеристикам тикагрелор считается более быстрым, мощным препаратом с более предсказуемым фармакодинамическим эффектом, чем клопидогрель [11, 17, 18].

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 1. Фармакологические характеристики ингибиторов P2Y12-рецепторов [16]

Стандартная ДАТ

Эффекты и преимущества ДАТ на основе клопидогреля после ОКС хорошо изучены в различных клинических исследованиях, включая CURE*[19], COMMIT/CCS-2 [20] и CLARITY-TIMI 28 [21], показавших, что применение ДАТ связано со снижением годичного риска СС событий по сравнению с монотерапией АСК. Применение прасугрела и тикагрелора в составе ДАТ поддерживается результатами исследований TRITON [10] и PLATO [9], подтвердившими большую эффективность такой терапии в снижении риска ишемических событий по сравнению с ДАТ на основе клопидогреля. В более позднем исследовании DAPT было обнаружено, что если пациент не прекращает прием ДАТ АСК и тиенопиридином (прасугрел или клопидогрель) через год после имплантации стента с лекарственным покрытием (СЛП), то в этом случае значительно снижается риск тромбоза стента и больших неблагоприятных СС и цереброваскулярных явлений по сравнению с монотерапией АСК [21]. При этом, несмотря на повышение геморрагического риска, тяжелые или смертельные кровотечения в группе ДАТ регистрировались редко [21]. В дальнейшем, в исследовании PEGASUS-TIMI 54 [22] проводили сравнение ДАТ комбинацией АСК + тикагрелор и монотерапии АСК у пациентов, ранее (за 1–3 года до включения в исследование) перенесших инфаркт миокарда (ИМ). Анализ полученных данных показал, что прием тикагрелора в дозе 60 мг 2 раза в сутки в комбинации с АСК обеспечивал снижение риска СС смерти, ИМ или инсульта, но за счет повышения риска больших кровотечений по классификации Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) по сравнению с отдельным приемом АСК [22].

На основании полученных данных европейские и североамериканские руководства рекомендуют назначение ДАТ (стандартно – на год) после перенесенного ОКС [6, 13, 24]. Тем не менее, учитывая динамику патофизиологических и физиологических процессов в организме пациентов после ОКС, есть мнение о возможности снижения мощности ДАТ у некоторых пациентов, перенесших ОКС. В этой связи за последние годы был проведен ряд исследований деэскалации ДАТ, направленных на подбор оптимальных схем приема существующих ингибиторов P2Y12-рецепторов, а также на оценку клинической пользы от использования различных вариантов антиагрегантной терапии.

 

Стратегии деэскалации антиагрегантной терапии после ОКС

Анализ данных, связанных с применением ДАТ в течение года после ОКС, позволил выявить три основные причины, побуждающие врача и пациента задуматься о возможной деэскалации терапии, включая [16]: 1) повышенный риск больших кровотечений на фоне приема мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов (прасугрел, тикагрелор), который коррелирует с повышенным риском смерти [10, 11]; 2) особенности дозирования мощных антиагрегантов, а именно отсутствие четких рекомендаций по выбору дозы прасугрела для пациентов с низкой массой тела и пожилых людей, а также необходимость приема тикагрелора 2 раза в день; 3) высокая стоимость тикагрелора и прасугрела по сравнению с клопидогрелем, демотивирующая некоторых пациентов. Как следствие, возможность снижения мощности ДАТ в настоящее время рассматривается при развитии соответствующих побочных эффектов, при наличии показаний к сопутствующему приему пероральных антикоагулянтов, а также при необходимости повысить приверженность к терапии и сократить расходы на лечение, обременяющие пациента. Краткое описание возможных вариантов деэскалации ДАТ представлено в таблице 2.

 

1. Переход на монотерапию мощным ингибитором P2Y12-рецепторов на раннем этапе после ОКС

Изучению этого варианта деэскалации были посвящены два исследования — GLOBAL LEADERS [25] и TWILIGHT [26]. В исследовании GLOBAL LEADERS проводили оценку терапии комбинацией тикагрелор + АСК с последующей монотерапией тикагрелором в сравнении со стандартной ДАТ у пациентов после имплантации СЛП [25]. Участники – пациенты с показаниями к ЧКВ – были рандомизированы в одну из следующих групп: 1) терапия комбинацией тикагрелор + АСК (.100 мг) в течение 1 мес с последующей монотерапией тикагрелором в течение 23 мес; 2) стандартная ДАТ комбинацией АСК .100 мг + клопидогрель или комбинацией АСК .100 мг + тикагрелор в течение 12 мес с последующей монотерапией АСК (контрольная группа). Первичной конечной точкой исследования была смерть от любой причины или нефатальный новый Q-ИМ, вторичной конечной точкой – кровотечения 3 или 5 типа по классификации Академического исследовательского консорциума по кровотечениям (Bleeding Academic Research Consortium, ВARC). Через 2 года наблюдения первичная конечная точка была зарегистрирована у 304 (3,81%) пациентов в группе 1 по сравнению с 349 [4,37%) пациентами в контрольной группе (отношение рисков [ОР] 0,87, 95%, доверительный интервал [ДИ] 0,75–1,01, р=0,073). Показатели частоты кровотечений 3 или 5 типа по ВARC были сопоставимыми в группах лечения (2,04% vs 2,12%, ОР 0,97, 95% ДИ 0,78–1,20, р=0,77) [25].

Исследование TWILIGHT [26], направленное на сравнение монотерапии тикагрелором и ДАТ комбинацией АСК + тикагрелор у пациентов из группы высокого риска, перенесших ОКС и ЧКВ, которые на протяжении первых 3 мес после ЧКВ получали стандартную ДАТ, продолжается. В нем участвуют пациенты в возрасте .65 лет с ОКС, как минимум одним клиническим (например, сахарный диабет или хроническая болезнь почек) и как минимум одним ангиографическим фактором риска. После скрининга пациентов рандомизируют для лечения комбинацией АСК + тикагрелор или комбинацией тикагрелор + плацебо, длительность последующего наблюдения составит 15 мес. Основная цель этого исследования – доказать, что монотерапия тикагрелором превосходит стандартную ДАТ по первичной конечной точке – частоте кровотечений 2, 3 или 5 типа по BARC, и при этом не менее эффективна в снижении риска ишемических явлений [26].

Несмотря на многообещающие первоначальные результаты, в настоящее время для широкой поддержки рутинного перевода пациентов на монотерапию мощным ингибитором P2Y12-рецепторов на раннем этапе после ОКС недостаточно данных.

 

2. Снижение дозы ингибитора P2Y12-рецепторов

Исследование PLATO показало, что подавление функции тромбоцитов под действием тикагрелора значительно снижает риск атеротромбоза у пациентов после ОКС по сравнению с клопидогрелем [9], что сделало тикагрелор предпочтительным ингибитором P2Y12-рецепторов при лечении ОКС и в значительной мере расширило применение этого препарата в реальной клинической практике. Учитывая, что повышенный риск СС событий, включая ИМ и инсульт, сохраняется на протяжении нескольких лет после перенесенного ОКС, а также, что интенсивность и длительность ингибирования тромбоцитов под действием тикагрелора могут значительно варьироваться в зависимости от времени, прошедшего после ОКС (острая фаза или последующий стабильный период после ИМ), встал вопрос о возможности использования продленной ДАТ на основе сниженной дозы тикагрелора, назначаемой через год и больше после ОКС. Этот подход оценили в исследовании PEGASUS-TIMI 54 с участием пациентов, ранее перенесших ИМ (медиана времени от ИМ до рандомизации 1,7 года) и имевших как минимум один дополнительный фактор СС риска. Участников случайным образом распределяли по трем группам лечения – в группу тикагрелора 90 мг 2 раза в сутки, группу тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки или группу плацебо (все участники также получали низкую дозу АСК) [22]. Дозу тикагрелора 60 мг выбрали с учетом связанного с ней уровня подавления функции тромбоцитов, который был ниже, чем на фоне приема тикагрелора 90 мг, но выше, чем на фоне терапии клопидогрелем 75 мг. Анализ результатов PEGASUS-TIMI 54 показал, что обе дозы тикагрелора обеспечивали значительное снижение риска первичной конечной точки, включающей инсульт, ИМ или смерть от СС причин – на 15% в группе, получавшей дозу 90 мг, и на 16% в группе дозы 60 мг (ОР 0,85, 95% ДИ 0,75–0,96; р=0,008 – для дозы 90 мг, ОР 0,84, 95% ДИ 0,74–0,95; р=0,004 – для дозы 60 мг) – по сравнению с группой плацебо [22]. Частота большого кровотечения по критериям TIMI была выше при использовании тикагрелора (2,60% в группе дозы 90 мг и 2,30% в группе дозы 60 мг), чем в группе плацебо (1,06%) (р<0,001 для сравнения каждой дозы с плацебо); показатели частоты внутричерепного кровоизлияния или смертельного кровотечения в трех группах отличались незначительно и составляли 0,63, 0,71 и 0,60% соответственно [22]. Учитывая сопоставимую эффективность и численно меньшие показатели частоты нежелательных явлений, прием тикагрелора 60 мг 2 раза в сутки представляется более привлекательным вариантом долгосрочной терапии по сравнению со стандартной (90 мг 2 раза в сутки) дозой препарата [22].

Дополнительное исследование в рамках PEGASUSTIMI 54 показало отсутствие значительных межгрупповых различий по степени ингибирования P2Y12-рецепторов в группах стандартной и сниженной доз тикагрелора, несмотря на снижение концентрации тикагрелора и его активного метаболита в плазме до 62–65% и 54% соответственно [27]. Частота выявления высокой реактивности тромбоцитов (HPR) у пациентов, получавших тикагрелор 60 мг, была низкой (3,5%) [27].

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 2. Варианты деэскалации ДАТ у пациентов после ОКС [16]

В настоящее время продолжается пилотное исследование ELECTRA [28], в котором изучают, как снижение поддерживающей дозы (ПД) тикагрелора влияет на степень ингибирования тромбоцитов у стабильных пациентов, недавно перенесших острый ИМ и прошедших ЧКВ. В этом исследовании оценивается реактивность тромбоцитов через 45 дней после распределения пациентов по двум группам: 1) терапия тикагрелором в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение 45 дней после ИМ и ЧКВ; 2) терапия тикагрелором в дозе 90 мг 2 раза в сутки в течение первых 30 дней после ИМ и ЧКВ с последующим снижением дозы тикагрелора до 60 мг 2 раза в сутки для приема в течение оставшихся 15 дней. Предполагается, что обе схемы лечения обеспечат сопоставимую степень ингибирования активности тромбоцитов. Подтверждение этой гипотезы позволит обоснованно рассматривать возможность более раннего снижения дозы тикагрелора при лечении пациентов с недавно перенесенным ОКС [28].

 

3. Уменьшение продолжительности ДАТ

Действующие европейские и североамериканские руководства, основываясь на результатах завершившихся исследований, рекомендуют продолжать ДАТ на протяжении 1 года после ОКС [6, 13, 24]. Эта стратегия, безусловно, подходит для пациентов, у которых риск тромботических осложнений, включая тромбоз стента и спонтанные СС события, остается повышенным дольше, чем в течение полугода после ОКС. В остальных случаях целесообразность длительной ДАТ вызывает вопросы в связи с потенциальным повышением риска больших кровотечений и связанной с ним общей смертности, которое может нейтрализовать преимущества ДАТ, проявляющиеся в профилактике нефатальных ишемических событий и смерти от СС причин [29–32].

В недавно завершившихся исследованиях с участием пациентов, которым имплантировали СЛП нового поколения, менее продолжительная ДАТ (3–6 месяцев) не уступала ДАТ сроком 12 [33–38] или 24 [39] мес ни по частоте СС событий, ни по риску больших кровотечений; однако эти результаты требуют осторожной интерпретации, поскольку в эти исследования включались преимущественно пациенты из группы низкого риска ССЗ [33, 34, 36–38]. В исследовании I-LOVE-IT 2 клинические последствия краткосрочной (6 мес) по сравнению со стандартной (12 мес) ДАТ оценивали у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца (ИБС) или ОКС, перенесших ЧКВ с имплантацией нового СЛП из биоразлагаемого полимера (БП-СЛП) [40]. Пациентов, рандомизированных в группу БП-СЛП, перед выполнением ЧКВ дополнительно рандомизировали для приема 6- или 12-месячной ДАТ комбинацией АСК 100 мг/сут и клопидогреля 75 мг/сут. Несостоятельность целевого поражения (СС смерть, ИМ или повторная реваскуляризация, связанные с целевым поражением) через 12 мес была первичной конечной точкой исследования; разница по этому показателю между группами 6-месячной (6,8%) и 12-месячной ДАТ (5,9%) составила 0,87% (95% ДИ 1,37–3,11%), что указывает на неменьшую эффективность краткосрочной антиагрегантной терапии по сравнению со стандартной ДАТ у пациентов, получивших БП-СЛП [40].

Последнее завершенное исследование, изучавшее этот вид деэскалации ДАТ – SMART-DATE – было посвящено сравнению ДАТ длительностью 6 мес и >e;12 мес у участников с ОКС и ЧКВ (79,7% пациентов в группе 6-месячной ДАТ и 81,8% пациентов в группе ДАТ >e;12 мес в качестве ингибитора P2Y12-рецепторов принимали клопидогрель) [41]. Первичной конечной точкой в этом исследовании была комбинация ИМ, инсульта и смерти от любых причин через 18 мес наблюдения; межгрупповые различия по этому показателю не обнаружены (4,7 vs 4,2% в группах ДАТ длительностью 6 vs >e;12 мес соответственно, р для не меньшей эффективности = 0,03). Тем не менее, частота ИМ была значительно выше в группе 6-месячной ДАТ, чем при длительности ДАТ >e;12 мес (1,8 vs 0,8%; ОР 2,41, 95% ДИ 1,15–5,05; р=0,02) [41].

В настоящее время продолжается исследование OPTPEACE, направленное на определение оптимальной продолжительности ДАТ, позволяющей снизить риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с помощью метода капсульной эндоскопии [16]. В исследование зачисляются взрослые пациенты (18–80 лет) со стабильной стенокардией или ОКС без подъема сегмента ST, которые прошли ЧКВ с имплантацией СЛП нового поколения. Пациентов случайным образом распределяют для получения одного из трех видов лечения: ДАТ комбинацией АСК + клопидогрель, монотерапии клопидогрелем или монотерапии АСК. Первичной конечной точкой являются повреждения слизистой ЖКТ через 6 мес терапии, в качестве вторичных конечных точек оценивают степень тяжести поражения ЖКТ, эпизоды кровотечений и нежелательные явления. Ожидается, что результаты OPT-PEACE позволят оценить частоту и степень тяжести поражения ЖКТ у пациентов, получающих разные схемы антиагрегантной терапии [16].

Таким образом, вышеперечисленные исследования показали, что ДАТ продолжительностью 3–6 мес может быть достаточной для пациентов из группы низкого риска, например, у лиц со стабильной ИБС после имплантации СЛП второго поколения. В то же время, у пациентов с ОКС, особенно в группе высокого риска, нет оснований для уменьшения продолжительности ДАТ и может быть полезным ее увеличение на срок более 12 мес [16].

 

4. Переход с приема мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов на клопидогрель

Несмотря на то что международные руководства рекомендуют использовать мощные антиагреганты прасугрел или тикагрелор в первый год после ОКС [6, 13, 24], ранняя деэскалация терапии с переходом на клопидогрель является распространенным вариантом, привлекательным как с клинической, так и с экономической точки зрения. К основным причинам использования этого метода деэскалации ДАТ относят развитие побочных эффектов, непереносимость лечения и проблемы с доступностью/ценой мощных антиагрегантов [42]. В частности, часто к переходу с тикагрелора на клопидогрель приводят ранее перенесенное внутричерепное кровоизлияние, одышка, активное кровотечение или повышенный риск кровотечения, а также стоимость препарата [43, 44].

Согласно существующим данным, переход с прасугрела/ тикагрелора на клопидогрель на стационарном этапе лечения регистрируется с частотой 5–14% и ассоциируется с менее привлекательными условиями страхования, а также с наличием таких факторов геморрагического риска, как пожилой возраст, меньшая масса тела, транзиторная ишемическая атака, ишемический инсульт в анамнезе, перенесенное аортокоронарное шунтирование, фибрилляция/трепетание предсердий и использование пероральных антикоагулянтов [42, 43, 45–49]. Частота замены антиагреганта после выписки из стационара составляет 5–8%, в большинстве случаев это замена прасугрела/тикагрелора на клопидогрель [50].

В опубликованном недавно метаанализе результатов наблюдательных и регистровых исследований (Angiolio et al.) сообщается о более высокой по сравнению с вышеупомянутыми данными частоте деэскалации ДАТ с заменой тикагрелора на клопидогрель после ОКС, достигающей 19,8% [51]. Самый высокий показатель был получен для периода стационарного лечения (включая момент выписки из стационара, 23,7%), в течение года после выписки из стационара частота замены препарата составляла 15,8% [51].

Несмотря на значительную частоту перехода пациентов с прасугрела/тикагрелора на клопидогрель, доказательных данных в поддержку этого варианта деэскалации ДАТ до сих пор недостаточно, хотя большинство завершившихся исследований этой стратегии показали положительные результаты. По данным исследования ТОРІС, переход пациентов, принимавших комбинацию АСК + прасугрел/тикагрелор в течение первого месяца после ОКС без развития нежелательных явлений, на прием комбинации АСК + клопидогрель был связан со снижением риска геморрагических осложнений (частота кровотечений >e;2 типа по классификации BARC 4,0 vs 14,9%, ОР 0,30, 95% ДИ 0,18–0,50, р<0,01) по сравнению с группой, продолжившей прием первоначальной ДАТ, преимущественно за счет незначительных кровотечений [52]. Несмотря на отсутствие межгрупповых различий по частоте ишемических событий (р=0,36), окончательным выводам препятствует небольшая выборка участников исследования (n=646) [52].

Исследование TROPICAL-ACS (n=2610) продемонстрировало, что по показателю чистой клинической пользы (комбинация ишемических и геморрагических явлений) за год лечения деэскалация терапии (перевод на клопидогрель с учетом результатов оценки функции тромбоцитов) не уступает стандартной ДАТ на основе прасугрела (р для неменьшей эффективности 0,0004) [42]. Показатели частоты ишемических событий и кровотечений были сопоставимыми в группах деэскалации и стандартной терапии (р=0,25 и р=0,23 соответственно). Общее снижение риска кровотечений при деэскалации было меньше, чем ожидалось, что может быть, по крайней мере частично, связано с тем, что около 40% пациентов в группе с управляемой деэскалацией демонстрировали высокую реактивность тромбоцитов на фоне лечения клопидогрелем и продолжали поддерживающее лечение прасугрелом [42].

Результаты, свидетельствующие в пользу замены прасугрела/ тикагрелора на клопидогрель, были получены в исследовании PRAGUE-18 с участием 1230 пациентов с ИМ, перенесших первичное ЧКВ, из которых 481 (39,1%) пациент по экономическим причинам перешел на прием клопидогреля. В течение года наблюдения в группе деэскалации регистрировался меньший риск больших неблагоприятных СС явлений (2,5 vs 8,5%, ОР 0,433, 95% ДИ 0,210–0,894, р=0,024), а также значительно меньший риск кровотечений (7,3 vs 13,4%, ОР 0,416, 95% ДИ 0,246–0,701, р=0,001) по сравнению с пациентами, продолжившими первоначальное лечение прасугрелом/ тикагрелором [53].

Таким образом, хотя завершенные клинические исследования деэскалации ДАТ с переходом на клопидогрель показали в целом благоприятные результаты, практически все они были недостаточно мощными, чтобы предоставить убедительные доказательства в пользу широкого применения этой стратегии. Как следствие, в настоящее время перевод на клопидогрель рассматривается в основном у пациентов с побочными эффектами прасугрела/тикагрелора или непереносимостью этих препаратов.

 

Перевод пациентов после ОКС с тикагрелора на клопидогрель. При разработке алгоритма перевода пациентов, перенесших ОКС, с приема тикагрелора на клопидогрель учитывались результаты фармакодинамических (ФД) исследований, показавших, в частности, что быстрое завершение действия тикагрелора (3–5 дней) не позволяет ПД клопидогреля 75 мг/сут развить полноценный антиагрегантный эффект, что остаточное влияние тикагрелора на P2Y12-рецептор сохраняется в течение как минимум 12 ч после приема ПД препарата, а также подтвердивших высокую вариабельность ФД клопидогреля [54–56]. На основе этих данных было решено, что при переходе с приема тикагрелора на клопидогрель пациент должен получать нагрузочную дозу (НД) клопидогреля 600 мг и принимать ее не ранее чем через 12 ч (оптимально – через 24 ч) после приема последней ПД тикагрелора.

Эта схема замены антиагрегантов получила поддержку в недавно опубликованном проспективном рандомизированном исследовании SWAP-4 с участием пациентов, до включения в исследование получавших АСК (81 мг/сут) и клопидогрель (ПД 75 мг/сут) [57]. В начале исследования всем участникам назначали 7-дневную терапию тикагрелором (НД 180 мг, затем ПД 90 мг 2 р/сут в сочетании с АСК), после чего пациентов (n=80) рандомизировали по 4 группам лечения: группа А – НД клопидогреля 600 мг через 24 ч после последнего приема тикагрелора (К 600мг/24 ч); группа В – НД клопидогреля 600 мг через 12 ч после последнего приема тикагрелора (К 600мг/12 ч); группа С – ПД клопидогреля 75 мг/сут через 24 ч после последнего приема тикагрелора (К 75мг/24 ч); группа D – ПД тикагрелора 90 мг 2 р/сут (Т 90мгПД). Прием тикагрелора 90 мг 2 р/сут в течение первой недели исследования был связан со снижением реактивности тромбоцитов по сравнению с приемом клопидогреля. Показатели «единицы реактивности P2Y12-рецепторов» (PRU) были сопоставимыми в группах К 600 мг/24 ч (группа А) и К 75 мг/24 ч (группа С) (р=0,29), в том числе по состоянию через 48 ч (первичная конечная точка; наименьшая средняя разница -6,9; 95% ДИ от -38,1 до 24,3; р=0,66). Показатели PRU были ниже в группе К 600мг/12 ч (группа B), чем в группе К 75мг/24 ч (группа C; р=0,024). По данным наблюдения, показатель максимальной агрегации тромбоцитов (МРА) был ниже в группах К 600мг/24 ч (группа A; р=0,041) и К 600мг/12 ч (группа B; р=0,028), чем в группе К 75 мг/24 ч (группа С). Различий ФД показателей между группами К 600мг/24 ч (группа А) и К 600мг/12 ч (группа В) не обнаружено. Таким образом, в исследовании SWAP-4 было показано, что деэскалация ДАТ в виде перехода с тикагрелора на клопидогрель связана с повышением реактивности тромбоцитов, при этом использование НД перед началом приема ПД клопидогреля может снизить степень их активации [57].

Вопрос о выборе кандидатов на проведение деэскалации ДАТ остается предметом дискуссий. В действующих руководствах возможность деэскалации предлагается рассматривать у пациентов с ОКС, не соответствующих критериям приема мощного ингибитора P2Y12-рецепторов в течение 12 мес, в частности при развитии побочных эффектов или непереносимости препарата, при этом в европейском руководстве по реваскуляризации миокарда (2018) при проведении деэскалации ДАТ рекомендуется учитывать результаты анализа функции тромбоцитов [59]. Еще одной методикой, которую предлагается использовать для отбора пациентов, более всего подходящих для деэскалации антиагрегантной терапии, является определение генотипа изофермента 2С19 цитохрома Р450 – многообещающий подход, который, однако, нуждается в дальнейшем изучении в клинических исследованиях [16].

В действующем на сегодняшний день руководстве Европейского общества кардиологов по организации ДАТ (2017) [6] представлены следующие рекомендации по деэскалации ДАТ после ОКС:

1. Прием НД клопидогреля (600 мг) через 24 ч после приема последней дозы тикагрелора, независимо от клинической ситуации (острый или хронический период после ОКС);

2. Прием НД клопидогреля (600 мг) через 24 ч после приема последней дозы прасугрела в остром периоде после ОКС и прием ПД клопидогреля (75 мг) через 24 ч после приема последней дозы прасугрела в хроническом периоде после ОКС.

Аналогичные рекомендации включены в документ «Международный консенсус экспертов по переключению между ингибиторами P2Y12-рецепторов тромбоцитов» [58]. Кроме того, рекомендация по переводу пациентов с приема тикагрелора на клопидогрель поддержана украинскими экспертами в области кардиологии в документе «Резолюция по результатам заседания экспертного совета по вопросам перевода пациентов с более активной на менее активную антитромбоцитарную терапию после ОКС» в июле 2019 г.

 

Заключение

Потребность в деэскалации ДАТ в течение первого года после ОКС – это распространенная в клинической практике ситуация, как правило, связанная с развитием побочных эффектов, непереносимостью антиагрегантов, с необходимостью повысить комплайентность пациента или снизить расходы на лечение. Среди предлагаемых вариантов деэскалации чаще всего применяется перевод пациента с более мощных ингибиторов P2Y12-рецепторов на клопидогрель. При этом, несмотря на положительные результаты последних исследований, отсутствие окончательного подтверждения безопасности и эффективности препятствует рутинному использованию этого подхода в клинической практике, ограничивая его применение отдельными пациентами с благоприятным соотношением «польза/риск». Поэтому необходимы дальнейшие скрупулезно разработанные клинические исследования, которые позволят подробно изучить влияние различных вариантов деэскалации ДАТ на клинические исходы и определить место этой стратегии в современной фармакотерапии ОКС.

 

Литература

1. Benjamin E., Blaha M., Chiuve S. et al. Heart disease and stroke statistics- 2017 Update: a report from the American Heart Association. Circulation 2017;135: e146–603. doi: 10.1161/CIR.0000000000000485.

2. Libby P. Mechanisms of acute coronary syndromes and their implications for therapy.NEngl JMed 2013; 368: 2004–2013.

3. Davi G., Patrono C. Platelet activation and atherothrombosis. N Engl J Med 2007;357:2482–2494.

4. Angiolillo D., Ueno M., Goto S. Basic principles of platelet biology and clinical implications. Circ J 2010; 74: 597–607.

5. Levine G., Bates E., Blankenship J. et al. 2011 ACCF/AHA/SCAI guideline for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on practice guidelines and the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions. Circulation 2011; 124: e574–651.

6. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2018; 39: 213–260.

7. Amsterdam E., Wenger N., Brindis R. et al. 2014AHA/ACC guideline for the management of patients with non–ST-elevation acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol 2014; 64: e139–228.

8. Bueno H., Sinnaeve P., Annemans L. et al. Opportunities for improvement in anti-thrombotic therapy and other strategies for the management of acute coronary syndromes: insights from EPICOR, an international study of current practice patterns. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2016; 5: 3–12.

9. Wallentin L., Becker R., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl JMed 2009; 361: 1045–1057.

10. Wiviott S., Braunwald E., McCabe C. et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl J Med 2007; 357: 2001–2015.

11. Franchi F., Angiolillo D. Novel antiplatelet agents in acute coronary syndrome. Nat Rev Cardiol 2015; 12: 30–47.

12. O’Gara P., Kushner F., Ascheim D. et al. 2013ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary. J Am Coll Cardiol 2013; 61: 485–510.

13. Roffi M., Patrono C., Collet J-P. 2015 ESC guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: task force for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segmentelevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2016; 37: 267–315.

14. Steg P., James S., Atar D. et al. Task Force on the management of ST-segment elevation acute myocardial infarction of the European Society of Cardiology (ESC). ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur Heart J 2012; 33: 2569–2619.

15. Rollini F., Franchi F., Angiolillo D. Switching P2Y12-receptor inhibitors in patients with coronary artery disease. Nat Rev Cardiol 2016; 13: 11–27.

16. Han Y. De-escalation of anti-platelet therapy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a narrative review. Chin Med J (Engl). 2019; 132 (2): 197–210.

17. Farid N., Kurihara A.,Wrighton S. Metabolism and disposition of the thienopyridine antiplatelet drugs ticlopidine, clopidogrel, and prasugrel in humans. J Clin Pharmacol 2010; 50: 126–142.

18. Husted S., van Giezen J. Ticagrelor: the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist. Cardiovasc Ther 2009; 27: 259–274.

19. Yusuf S., Zhao F., Mehta S. et al. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494–502.

20. Chen Z., Jiang L., Chen Y. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial nfarction: randomised placebo- controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607–1621.

21. Sabatine M., Cannon C., Gibson C. et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with STsegment elevation. N Engl J Med 2005; 352: 1179–1189.

22. Mauri L., Kereiakes D., Yeh R. et al. Twelve or 30 months of dual antiplatelet therapy after drug-eluting stents. New Engl J Med 2014; 371: 2155–2166.

23. Bonaca M., Bhatt D., Cohen M. et al. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med 2015; 372: 1791–1800.

24. Levine G., Bates E., Bittl J. et al. 2016 ACC/AHA guideline focused update on duration of dual antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on clinical practice guidelines. Circulation 2016; 134: e123–155.

25. Vranckx P., Valgimigli M., Juni P. et al. Ticagrelor plus aspirin for 1 month, followed by ticagrelor monotherapy for 23 months vs aspirin plus clopidogrel or ticagrelor for 12 months, followed by aspirin monotherapy for 12 months after implantation of a drug-eluting stent: a multicentre, open-label, randomised superiority trial. Lancet 2018; 392: 940–949.

26. Baber U., Dangas G., Cohen D. et al. Ticagrelor with aspirin or alone in high-risk patients after coronary intervention: Rationale and design of the TWILIGHT study. Am Heart J 2016;182:125–134.

27. Storey R., Angiolillo D., Bonaca M. et al. Platelet inhibition with ticagrelor 60mg versus 90 mg twice daily in the PEGASUS-TIMI 54 trial. J Am Coll Cardiol 2016; 67: 1145–1154.

28. Kubica J., Adamski P., Buszko K. et al. Rationale and design of the effectiveness of lower maintenance dose of ticagrelor early after myocardial infarction (ELECTRA) pilot study. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother 2018; 4: 152–157.

29. Palmerini T., Benedetto U., Bacchi-Reggiani L. et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta- analysis of randomised trials. Lancet 2015; 385: 2371–2382.

30. Navarese E., Andreotti F., Schulze V. et al. Optimal duration of dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention with drug eluting stents: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2015; 350: h1618.

31. Spencer F., Prasad M., Vandvik P. et al. Longer- versus shorter-durationdual- antiplatelet therapy after drugeluting stent placement: a systematic review and meta-analysis. Ann Int Med 2015; 163: 118–126.

32. Palmerini T., Bacchi Reggiani L., Della Riva D. et al. Bleeding-Related Deaths in Relation to the Duration of Dual-Antiplatelet Therapy After Coronary Stenting. J Am Coll Cardiol 2017; 69: 2011–2022.

33. Kim B., Hong M., Shin D. et al. A new strategy for discontinuation of dual antiplatelet therapy: the RESET Trial (REal safety and efficacy of 3-month dual antiplatelet therapy following endeavor zotarolimus-eluting stent implantation). J Am Coll Cardiol 2012; 60: 1340–1348.

34. Feres F., Costa R., Abizaid A. et al. Three vs twelve months of dual antiplatelet therapy after zotarolimus-eluting stents: the OPTIMIZE randomized trial. JAMA 2013; 310: 2510–2522.

35. Gilard M., Barragan P., Noryani A. et al. 6- versus 24-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents in patients nonresistant to aspirin: the randomized, multicenter ITALIC trial. J Am Coll Cardiol 2015; 65: 777–786.

36. Schulz-Schupke S., Byrne R., ten Berg J. et al. ISAR-SAFE: a randomized, double-blind,placebo-controlled trial of 6 vs. 12 months of clopidogrel therapy after drug-eluting stenting. Eur Heart J 2015; 36: 1252–1263.

37. Colombo A., Chieffo A., Frasheri A. et al. Second-generation drug-eluting stent implantation followed by 6- versus 12-month dual antiplatelet therapy. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 2086–2097.

38. Gwon H., Hahn J., Park K. et al. Six-month versus 12-month dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents: the efficacy of xience/promus versus cypher to reduce late loss after stenting (EXCELLENT) randomized, multicenter study. Circulation 2012; 125: 505–513.

39. Valgimigli M., Campo G., Monti M. et al. Short- versus long-term duration of dualantiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation 2012; 125: 2015–2026.

40. Han Y., Xu B., Xu K. et al. Six versus 12 months of dual antiplatelet therapy after implantation of biodegradable polymer sirolimus-eluting stent: randomized substudy of the I-LOVE-IT 2 trial. Circ Cardiovasc Interv 2016; 9: e003145.

41. Hahn J., Song Y., Oh J. et al. 6-month versus 12-month or longer dual antiplatelet therapy after percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome (SMART-DATE): a randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet 2018; 391: 1274–1284.

42. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C. et al. Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet 2017; 390: 1747–1757.

43. Bagai A., Wang Y., Wang T. et al. Inhospital switching between clopidogrel and prasugrel among patients with acutemyocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention: insights into contemporary practice from the national cardiovascular data registry. Circ Cardiovasc Interv 2014; 7: 585–593.

44. Wang X., Xi S., Liu J. et al. Switching between ticagrelor and clopidogrel in patients who underwent percutaneous coronary intervention: insight into contemporary practice in Chinese patients. Eur Heart J Suppl 2016; 18 (suppl F): F19–26.

45. Alexopoulos D., Xanthopoulou I., Deftereos S. et al. In-hospital switching of oral P2Y12 inhibitor treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: prevalence, predictors and short-term outcome. Am Heart J 2014; 167: 68–76e2.

46. Clemmensen P., Grieco N., Ince H. et al. MULTInational non-interventional study of patients with ST-segment elevation myocardial infarction treated with primary angioplasty and concomitant use of upstream antiplatelet therapy with prasugrel or clopidogrel–the European MULTIPRAC registry. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015; 4: 220–229.

47. Bagai A., Peterson E., Honeycutt E. et al. In-hospital switching between adenosine diphosphate receptor inhibitors in patients with acute myocardial infarction treated with percutaneous coronary intervention: insights into contemporary practice from the TRANSLATE-ACS study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015; 4: 499–508.

48. Schiele F., Puymirat E., Bonello L. et al. Switching between thienopyridines in patients with acute myocardial infarction and quality of care. Open Heart 2016; 3: e000384.

49. De Luca L., Leonardi S., Cavallini C. et al. Contemporary antithrombotic strategies in patients with acute coronary syndrome admitted to cardiac care units in Italy: The EYESHOT Study. Eur Heart J Acute Cardiovasc Care 2015; 4: 441–452.

50. Zettler M., Peterson E., McCoy L. et al. Switching of adenosine diphosphate receptor inhibitor after hospital discharge among myocardial infarction patients: insights from the treatment with adenosine diphosphate receptor inhibitors: longitudinal assessment of treatment patterns and events after acute coronary syndrome (TRANSLATE-ACS) observational study. Am Heart J 2017; 183: 62–68.

51. Angiolillo D., Patti G., Chan K. et al.De-escalation from ticagrelor to clopidogrel in acute coronary syndrome patients: a systematic review and meta-analysis. J Thromb Thrombolysis. 2019 Jul; 48 (1): 1–10.

52. Cuisset T., Deharo P., Quilici J. et al. Benefit of switching dual antiplatelet therapy after acute coronary syndrome: the TOPIC (timing of platelet inhibition after acute coronary syndrome) randomized study. Eur Heart J 2017; 38: 3070–3078.

53. Motovska Z., Hlinomaz O., Kala P. et al. 1-year outcomes of patients undergoing primary angioplasty for myocardial infarction treated with prasugrel versus ticagrelor. J Am Coll Cardiol. 2018; 71 (4): 371-381.

54. Gurbel P., Bliden K., Butler K. et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation 2009; 120: 2577–2585.

55. Capodanno D., Angiolillo D. Pretreatment with antiplatelet drugs in invasively managed patients with coronary artery disease in the contemporary era: review of the evidence and practice guidelines. Circ Cardiovasc Interv 2015; 8: e002301.

56. Angiolillo D., Curzen N., Gurbel P. et al. Pharmacodynamic evaluation of switching from ticagrelor to prasugrel in patients with stable coronary artery disease. J AmColl Cardiol 2014; 63: 1500–1509.

57. Franchi F., Rollini F., Rivas Rios J. et al. Pharmacodynamic effects of switching from ticagrelor to clopidogrel in patients with coronary artery disease: results of the SWAP (Switching Antiplatelet Therapy)-4 Study. Circulation 2018; 137: 2450–2462.

58. Angiolillo D., Rollini F., Storey R. et al. International expert consensus on switching platelet P2Y12Receptor-inhibiting therapies. Circulation 2017; 136: 1955–1975.

59. Angiolillo D., Rollini F., Storey R. et al. International expert consensus on switching platelet P2Y12Receptor-inhibiting therapies. Circulation 2017; 136: 1955–1975.

 

Автор обзора Николай Горин