Инсульт – тяжелое и весьма распространенное заболевание, которое является одной из наиболее частых причин смертности и инвалидности среди населения. Особенно актуальна эта проблема для индустриально неразвитых стран: эксперты ВОЗ предсказывают, что к 2015 г. вследствие инсультов будет потеряно более 50 млн человеко-лет здоровой жизни во всем мире, из них 90% придутся на страны со средним и низким уровнем дохода на душу населения. Наряду с этим ВОЗ подчеркивает, что до 80% смертей от заболеваний сердца, инсульта и сахарного диабета можно предупредить. Поэтому первичная и вторичная профилактика инсультов справедливо считается одной из приоритетных задач современной медицины и имеет не только медицинское, но и важнейшее социальное значение.

Многие профилактические мероприятия можно осуществлять без крупных капиталовложений, а их эффективность многократно окупает затраты на разработку и внедрение в практику соответствующих клинических и эпидемиологических стратегий. Поэтому в настоящее время профилактике инсультов уделяется очень большое внимание – превентивная медицина стремительно развивается, а ее доказательная база ежегодно пополняется важнейшими сведениями о том, как повысить эффективность и безопасность профилактических вмешательств.

В связи с этим обращаем внимание наших читателей на то, что в журнале Stroke опубликована новая информация об обновлениях в руководстве Американской ассоциации сердца (American Heart Association, AHA) и Американской ассоциации инсульта (American Stroke Association, ASA) по профилактике инсультов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторные ишемические атаки (ТИА) [1]. Предыдущее руководство было разработано совсем недавно – в 2006 г. [2], однако за последние несколько месяцев доказательная база по ряду принципиальных вопросов дополнилась данными новейших исследований и потребовала досрочного пересмотра некоторых рекомендаций. Это позволит руководству оставаться актуальным до следующего пересмотра документа в целом, а практическому врачу – чувствовать себя увереннее при назначении базисной терапии.

Основным поводом для обновления рекомендаций стали новые доказательные данные, касающиеся применения антитромбоцитарной терапии для профилактики инсультов у пациентов с некардиоэмболическим ишемическим инсультом или ТИА в анамнезе, а также статинов для вторичной профилактики инсультов.

Применение антитромбоцитарных препаратов для профилактики инсультов

В руководстве 2006 г. [2] определено особое место антитромбоцитарной терапии в профилактике некардиоэмболических инсультов. Ранее на основании убедительных доказательств был сделан вывод о том, что для пациентов с некардиоэмболическим инсультом более показаны антитромбоцитарные препараты, чем пероральные антикоагулянты (класс рекомендаций I, уровень доказательности А). Для лиц, перенесших кардиоэмболический инсульт, ситуация противоположная.

Это может объясняться тем, что при кардиоэмболическом и некардиоэмболическом инсультах тромбы, обусловливающие ишемию мозговой ткани, имеют различный состав и по-разному воспринимают антитромбоцитарные и антикоагулянтные воздействия. Так, при кардиоэмболическом инсульте имеют место полостные («красные») тромбы, которые более восприимчивы к антикоагулянтной терапии. При некардиоэмболическом инсульте тромбы пристеночные («белые»), в них преобладают тромбоциты, в связи с чем такие тромбы чувствительны и к антитромбоцитарной терапии.

Таким образом, потенциал применения антитромбоцитарных препаратов в профилактике некардиоэмболических инсультов огромен, поэтому принципиально важно четко представлять себе имеющиеся доказательные основания для тех или иных рекомендаций, касающихся этого вопроса.

Аспирин и клопидогрель

Некоторые исследования по антитромбоцитарной терапии, завершившиеся в 2006-2007 гг., предоставили новые данные, сквозь призму которых взгляд на профилактику инсультов несколько изменился.

В частности, в масштабном исследовании CHARISMA (Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance) не обнаружено преимуществ комбинации клопидогреля и низких доз аспирина для предупреждения атеротромботических событий по сравнению с монотерапией аспирином [3, 4]. В CHARISMA впервые на довольно большой популяции пациентов с высоким риском атеротромботических событий изучался профилактический эффект добавления клопидогреля к аспирину. Это было рандомизированное двойное слепое исследование, в котором участвовали более 15,6 тыс. пациентов с диагностированной сердечнососудистой патологией или множественными факторами кардиоваскулярного риска. Около 35% испытуемых (4320 человек) имели лишь факторы риска, и, по приблизительным оценкам, у них следовало ожидать развития явной сердечно-сосудистой патологии в течение ближайших 5 лет.

Пациенты были распределены на две группы и на протяжении в среднем 28 мес принимали либо клопидогрель (75 мг) с низкими дозами аспирина (75-162 мг), либо плацебо с аспирином. По результатам исследования CHARISMA не было выявлено достоверных преимуществ добавления клопидогреля к аспирину, хотя в группе комбинированной терапии отмечалась тенденция к снижению риска развития основных сердечно-сосудистых осложнений. Согласно полученным данным, назначение клопидогреля в дополнение к низким дозам аспирина не привело к значимому снижению риска ишемической болезни сердца, инсульта и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (6,8% в группе комбинированной терапии vs 7,3% в группе монотерапии аспирином, различия статистически недостоверны – p=0,22). В частности, хотя риск нефатального ишемического инсульта был несколько ниже в группе комбинированной терапии по сравнению с группой аспирина (1,7 vs 2,1%), однако различия оказались недостоверными (р=0,07). Аналогичные данные получены в отношении риска нефатального инсульта (1,9 vs 2,4%, p=0,03), госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии, ТИА или необходимости проведения реваскуляризации (11,1 vs 12,3%, p=0,02). Не выявлено различий между двумя группами по показателям риска внутримозговых кровоизлияний.

Примечательно, что комбинированная антитромбоцитарная терапия по-разному проявляла себя в различных подгруппах пациентов. Так, анализ результатов в двух основных подгруппах пациентов выявил, что у симптомных больных (с клинически манифестным, ранее диагностированным атеротромбозом) клопидогрель в сочетании с аспирином снижал относительный риск повторного инфаркта миокарда, инсульта или смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 12,5% (p=0,046) по сравнению с лицами, получавшими аспирин с плацебо. Эту группу также называли группой вторичной профилактики, и она включила почти 80% от общего числа участников исследования CHARISMA. Однако другая подгруппа пациентов – лица с множественными факторами риска, но без клинически значимого кардиоваскулярного заболевания (группа первичной профилактики) – не получила преимуществ от добавления клопидогреля к аспирину. В этой подгруппе были зарегистрированы более высокая смертность от сердечнососудистых заболеваний, а также статистически недостоверное повышение частоты геморрагических осложнений на фоне комбинированной терапии.

До проведения исследования CHARISMA считалось, что в популяции пациентов с высоким кардиоваскулярным риском целесообразна длительная первичная профилактика с помощью двойной антитромбоцитарной терапии. Такое мнение опиралось на результаты ряда крупных клинических исследований, в частности CURE (2001), в котором участвовали более 12,5 тыс. больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. В этом исследовании было показано, что назначение в течение 3-12 мес комбинации клопидогреля с аспирином пациентам с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST позволяет снизить кумулятивный риск развития сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда и инсульта на 20% по сравнению с монотерапией аспирином, причем различия в группах по частоте исходов начали проявляться уже через 2 ч после начала лечения, что связали с использованием однократной нагрузочной дозы клопидогреля в 300 мг. При этом количество геморрагических осложнений в группе комбинированной антитромбоцитарной терапии оказалось несколько большим, чем при монотерапии апирином (3,7 vs 2,7%, p<0,05), хотя было определено, что риск кровотечений напрямую зависел от дозы аспирина и существенно возрастал при приеме >200 мг аспирина в сутки.

Однако в ходе исследования CHARISMA обнаружено отсутствие достоверных преимуществ стратегии комбинирования клопидогреля с аспирином по сравнению с монотерапией аспирином даже в низких дозах, в первую очередь – для первичной профилактики у лиц с факторами риска (без клинически манифестного атеротромбоза). Такие результаты стали неожиданностью для всех и повлекли бурное обсуждение этой проблемы в мире медицины. До сих пор эксперты не в силах дать исчерпывающее объяснение полученным данным, однако не могли не отразить сделанные выводы в соответствующих клинических руководствах.

Вместе с тем, сколь бы неожиданными ни были результаты исследования CHARISMA, они перекликаются с данными, полученными в другом крупном международном мультицентровом исследовании – MATCH (Management of Atherosclerosis with Clopidogrel in High-Risk Patients with Recent Transient Ischemic Attack or Ischemic Stroke, 2004) [5]. В этом исследовании сравнивались стратегии монотерапии клопидогрелем (75 мг) и комбинированной терапии клопидогрелем (75 мг) и аспирином (75 мг). По результатам MATCH в группе пациентов, получавших комбинированную антитромбоцитарную терапию, риск развития основных сосудистых событий (ишемический инсульт, инфаркт миокарда, сосудистая смерть, повторная госпитализация) хотя и снизился на 6,4% по сравнению с группой монотерапии клопидогрелем, однако при этом количество жизнеугрожающих побочных эффектов увеличилось в 2 раза, что не дало основания рекомендовать применение комбинации клопидогреля и аспирина в широкой клинической практике.

Руководство AHA/ASA 2006 г. [2] составлялось с учетом результатов исследования MATCH, поэтому комбинация клопидогреля и аспирина определена как неприемлемая, за исключением ситуаций с наличием специальных показаний (например, установка коронарного стента или острый коронарный синдром). Данные, полученные в ходе исследования CHARISMA, опубликованные уже после выхода документа, подтвердили целесообразность этой рекомендации, и уже не только с позиций безопасности, но и в связи с отсутствием должной эффективности такой комбинации.

В настоящее время специалисты определяют комбинированную антитромбоцитарную терапию клопидогрелем и аспирином в профилактике атеротромботических событий (в том числе и инсультов) как таковую, которая показана лишь при наличии некоторых специфических показаний (например, после чрескожных коронарных вмешательств с установкой коронарного стента), однако только аспирин, согласно существующим доказательным данным, можно назначать в течение длительного времени. Информация об использовании клопидогреля в качестве монотерапии также не удалена из рекомендаций – он служит альтернативным препаратом в случае непереносимости аспирина или аспиринорезистентности. Подробнее рекомендации изложены в таблице 1.

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 1. Обновленные рекомендации AHA/ASA по применению антитромбоцитарной терапии для профилактики инсультов

Аспирин и дипиридамол

В отношении возможностей комбинирования аспирина и дипиридамола новые данные гораздо более оптимистичны. Недавно выяснилось, что применение аспирина в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения подавляет агрегацию тромбоцитов более эффективно, чем монотерапия каждым из этих препаратов. В ранних небольших исследованиях по изучению обычного дипиридамола (немедленного высвобождения) не обнаружено каких-либо преимуществ препарата, однако в исследованиях ESPS-2 (European Stroke Prevention Study, 1996) и ESPRIТ (European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial, 2006) показана целесообразность добавления дипиридамола замедленного высвобождения к аспирину. Это позволяет существенно снизить риск повторного инсульта без значимого увеличения риска геморрагических осложнений. Кроме того, комбинация аспирина с такой формой дипиридамола позволяет уменьшить дозу аспирина до 50 мг.

Особый интерес представляет недавнее исследование ESPRIТ [6], результаты которого и обусловили необходимость пересмотра существующих рекомендаций по профилактике инсультов. Это было открытое рандомизированное исследование, включившее более 2,7 тыс. лиц, перенесших ТИА или малый ишемический инсульт не более чем полгода назад. В исследовании изучались эффективность и безопасность применения аспирина (30-325 мг) в сочетании с дипиридамолом замедленного высвобождения (200 мг) или с плацебо. Наблюдение за пациентами продолжалось в среднем 3,5 года.

По результатам ESPRIТ оказалось, что в группе комбинированной терапии частота первичной конечной точки (смерть от всех кардиоваскулярных причин, нефатальный инсульт, нефатальный инфаркт миокарда, серьезные геморрагические осложнения) значительно ниже, чем в группе монотерапии аспирином. Добавление дипиридамола замедленного высвобождения к стандартной антитромбоцитарной терапии аспирином обеспечило дополнительное снижение риска инсульта почти на 20%.

Эффективность такой комбинации при удовлетворительном профиле безопасности уже была показана 10 лет назад в исследовании ESPS-2, в котором уменьшение риска повторных инсультов при использовании комбинированной антитромбоцитарной терапии достигло 23% по сравнению с монотерапией аспирином.

Следует подчеркнуть, что эти преимущества касаются только дипиридамола замедленного высвобождения и не были обнаружены при применении обычного дипиридамола. Особые свойства препарата с замедленным высвобождением обеспечивают постепенное поступление действующего вещества в кровь, что определяет как достаточную продолжительность действия дипиридамола, так и низкий риск развития побочных эффектов – синдрома обкрадывания, геморрагических осложнений.

Однако, несмотря на положительные результаты ESPRIT, влияние этого исследования на существующие рекомендации было несколько меньшим, чем следовало ожидать. Это обусловлено открытым дизайном исследования, использованием в диапазоне применяемых доз аспирина такой низкой, как 30 мг (ниже рекомендуемой минимальной дозы 50 мг), и некоторыми другими факторами. Тем не менее результаты ESPRIT позволили усилить класс доказательств (со IIa до I) для рекомендации, касающейся применения комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для профилактики инсультов (см. табл. 1). Сегодня назначение такой комбинации предпочтительнее, чем монотерапия аспирином, хотя при этом следует учитывать стоимость терапии, наличие сопутствующей патологии и переносимость лечения (дипиридамол некоторыми пациентами плохо переносится в связи с развитием постоянной головной боли).

Следует отметить, что в одном из последних номеров журнала Stroke опубликованы результаты крупного метаанализа P. Verro и соавт., который объединил доказательные данные, касающиеся сравнения аспирина и комбинации аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения [7]. Авторы проанализировали всю доступную в базах MEDLINE и Кокрановского сотрудничества научную литературу с 1966 по 2006 гг. и включили 6 рандомизированных контролируемых исследований с общим количеством пациентов более 7,6 тыс. (B. Guiraud-Chaumeil et al., 1982; AICLA, 1983; ACCSG, 1985; S. Caneschi et al., 1985; ESPS-2, 1996; ESPRIT, 2006). Результаты этого метаанализа также подтверждают высокую эффективность и безопасность комбинации аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения для профилактики инсультов и других серьезных кардиоваскулярных событий у пациентов, перенесших малый инсульт или ТИА. Данные этого метаанализа, разумеется, не были известны разработчикам рекомендаций при обновлении руководства, однако они нисколько не противоречат сделанным ими выводам, а лишь упрочивают их доказательность. Подробнее об этом метаанализе читайте на стр. 19 этого номера журнала.

Наряду с этим, авторам руководства не были известны и результаты исследования PRoFESS, представленные на днях в рамках 17-й Европейской конференции по проблемам инсульта (г. Ницца, Франция, 13-16 мая). В этом масштабном исследовании сравнивались клопидогрель и комбинация аспирина и дипиридамола замедленного действия. Более подробную информацию о результатах PRoFESS можно найти на стр. 64 этого номера журнала.

Таким образом, в 2008 г. руководство AHA/ASA уточняет место различных антитромбоцитарных препаратов в профилактике инсультов: в качестве инициальной терапии после перенесенных ТИА или некардиоэмболического ишемического инсульта рекомендуются монотерапия аспирином, монотерапия клопидогрелем и комбинация аспирина и дипиридамола замедленного высвобождения [1]. Более подробно обновления этого раздела руководства представлены в таблице 1.

На сегодняшний день аспирин как наиболее доступный, эффективный, относительно безопасный препарат не утратил своего статуса эталонного антитромбоцитарного средства. В качестве альтернатив аспирину следует рассматривать клопидогрель и комбинацию аспирина с дипиридамолом замедленного высвобождения. Выбор конкретной схемы терапии должен осуществляться с учетом дополнительных факторов риска, стоимости и переносимости терапии. Комбинация клопидогреля с аспирином не должна использоваться, если на то нет специальных показаний (проведенное коронарное стентирование, перенесенный острый коронарный синдром).

Итоги ряда клинических исследований, недавно закончившихся и продолжающихся ныне, в ближайшее время позволят убедиться в рациональности таких рекомендаций либо станут новым поводом для их пересмотра.

Статины во вторичной профилактике инсультов

Cегодня cтатины относятся к базисным средствам, позволяющим снизить кардиоваскулярный риск, в первую очередь при атеротромботической патологии. Эффективность и безопасность этих препаратов для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистой патологии, в том числе и инсультов, неоднократно доказана в масштабных клинических исследованиях и метаанализах. Однако до сегодняшнего дня ряд вопросов остается невыясненным.

Например, до недавнего времени было неизвестно, показана ли гиполипидемическая терапия статинами для профилактики инсультов вообще – вне зависимости от наличия клинически манифестного атеросклероза других локализаций. Связь гиперхолестеринемии с риском цереброваскулярной патологии долго оставалась спорной. Необходимость интенсивной статинотерапии для профилактики инсультов не была столь очевидной, как для профилактики осложнений ишемической болезни сердца (ИБС), в которой статины уверенно заняли одну из ключевых позиций. Хотя, согласно результатам крупных проспективных исследований, сердечно-сосудистая смертность при длительном лечении статинами снижалась примерно на треть, этот эффект достигался главным образом за счет уменьшения частоты инфаркта миокарда и других проявлений ИБС.

Гиперхолестеринемия и гиперлипидемия не считались четко установленными факторами риска инсульта, в отличие от коронарной патологии. В отдельных исследованиях отмечены лишь слабые корреляции между уровнем холестерина и риском ишемического инсульта, хотя некоторые доказательные данные дали основания предполагать, что у лиц с ИБС статины могут снижать риск развития инсульта. Соответственно и в рекомендациях по профилактике инсультов до настоящего времени прописывалась необходимость назначения статинов тем пациентам, перенесшим ТИА или инсульт, у которых имелась также диагностированная патология коронарных сосудов (это было доказано, в частности, для симвастатина и правастатина). Относительно лиц без ИБС четких рекомендаций не существовало.

В связи с этим внимание разработчиков рекомендаций привлекли результаты исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) [8]. Это первое мультицентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, показавшее преимущества интенсивного контроля уровня холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови для снижения риска повторных инсультов. Исследование включило более 4,3 тыс. пациентов, перенесших инсульт в предыдущие полгода или ТИА в предыдущие 30 дней и не страдающих ИБС. Средняя продолжительность наблюдения составила 4,9 года.

Данные исследования SPARCL продемонстрировали, что применение аторвастатина в дозе 80 мг/сут на фоне обычной терапии (антитромбоцитарные препараты, варфарин, антигипертензивные средства) снижает риск развития инсульта у больных, перенесших ранее инсульт или ТИА. В группе пациентов, леченных аторвастатином, количество случаев инсультов (фатальных и нефатальных) уменьшилось на 16% (p=0,03), фатальных инсультов – на 43% (p=0,03), ишемических инсультов – на 23% (p<0,001). Кроме того, прием аторвастатина привел к снижению риска развития основных коронарных событий на 35% (p=0,003), всех коронарных событий – на 42% (p<0,001), основных сердечно-сосудистых событий – на 20% (p=0,02), необходимости в реваскуляризации – на 45% (p<0,001), всех сердечно-сосудистых событий – на 26% (p <0,001). При этом препарат хорошо переносился и имел удовлетворительный профиль безопасности.

Такие потрясающие результаты стали неожиданностью даже для авторов исследования, хотя влияние аторвастатина на большинство сердечно-сосудистых событий подтверждает тот факт, что атеросклероз является системным заболеванием и что успешная борьба с атеросклерозом неминуемо отражается на сердечно-сосудистом континууме в целом. Ученые сделали вывод, что ведущее значение в достижении подобных результатов наверняка имело снижение уровня холестерина ЛПНП (на 38% в группе аторвастатина). Полученные данные позволили авторам руководства AHA/ASA по профилактике инсультов рекомендовать использование статинов с целью профилактики повторного инсульта у больных, перенесших инсульт или ТИА, что и отражено в обновлении 2008 г. [1].

Основываясь на результатах исследования SPARCL, авторы руководства рекомендуют интенсивную гиполипидемическую терапию статинами пациентам с атеросклеротическим ишемическим инсультом или ТИА и без диагностированной ИБС. Для лиц, страдающих ИБС и имеющих в анамнезе также инсульт или ТИА, рекомендации по коррекции липидного обмена остаются прежними. Наиболее важные положения гиполипидемической терапии обновленного руководства AHA/ASA по профилактике инсультов представлены в таблице 2.

 

переглянути таблицю: в поточному вікні в новому вікні

Таблиця 2. Обновленные рекомендации AHA/ASA по применению гиполипидемической терапии для профилактики инсультов

Разумеется, результаты SPARCL оставляют открытыми многие вопросы. Так, невыясненными остаются механизмы благоприятного влияния статинов на риск повторных мозговых инсультов и транзиторных ишемических атак; есть основания полагать, что существенную роль играют не только непосредственно гиполипидемические, но и плейотропные механизмы действия статинов. Кроме того, в настоящее время неизвестно, является ли достигнутый в SPARCL эффект по снижению кардиоваскулярного риска специфичным для аторвастатина или же отражает эффект класса. В связи с отсутствием других данных эксперты AHA и ASA приняли решение пока считать его эффектом класса, ожидая доказательств в грядущих исследованиях. Однако с учетом современных доказательных данных практикующий врач уже сегодня может уверенно назначать статины для профилактики не только коронарных, но и цереброваскулярных осложнений.

Автор обзора: Александра Ратманова