Оптимізація лікування серцевої недостатності (СН) – одного з найпоширеніших кардіологічних захворювань (поточна кількість хворих з таким діагнозом у світі становить понад 37,7 млн осіб, до 2030 року прогнозується зростання показника на 25% [1]) – вважається однією з основних проблем глобальної охорони здоров’я. Із доступних варіантів терапії антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) асоціюються з поліпшенням результатів при СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (СНзнФВ) [2]. Рекомендація щодо призначення АМР для профілактики госпіталізації та смерті в пацієнтів із СНзнФВ і ФВ лівого шлуночка (ЛШ) <35%, у яких зберігаються симптоми на тлі лікування інгібітором ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ) та β-адреноблокатором (БАБ), у чинному посібнику Європейського товариства кардіологів із ведення СН (2021) є рекомендацією класу I, рівня доказовості A [3]. Однак у реальній клінічній практиці АМР, як і раніше, використовуються недостатньо [2], тобто досі існує значний розрив між оптимальним науково-обґрунтованим рекомендованим лікуванням та його практичним застосуванням [4]. У рамках роботи з цим парадоксом Nair et al. провели аналіз доступної літератури з метою кращого розуміння поточних сценаріїв терапії пацієнтів із СН, оцінювання причин недостатнього використання АМР, зокрема еплеренону, і демонстрації наукових доказів на користь ширшого використання АМР у лікуванні пацієнтів із СНзнФВ [5]. Для аналізу були відібрані статті з електронних баз даних PubMed/MEDLINE 2000–2020 рр. публікації, зокрема систематичні огляди, метааналізи, рандомізовані контрольовані дослідження, оглядові статті й клінічні практичні настанови. Результати цієї роботи стисло надані нижче.

 

АМР – недостатньо використовуваний клас препаратів

Згідно з аналізом американської національної бази даних, що включала відомості щодо понад 12 тис. госпіталізованих пацієнтів із СН, АМР під час виписки зі стаціонару були призначені лише одній третині хворих, що свідчить про недостатнє застосування АМР [5]. Відповідно до результатів опитування, проведеного серед медичних працівників, 51% респондентів не мали достатніх знань про еплеренон, а 6% не знали про АМР спіронолактон. Аналіз, проведений у фокус-групах, виявив вісім значущих бар’єрів для використання АМР, що розподілялися за трьома категоріями: пов’язані з пацієнтами (страх перед поліпрагмазією й впливом терапії на супутні захворювання, побічні ефекти, передбачувана недостатня прихильність пацієнтів до лікування), пов’язані з лікарями (незрозумілі ролі й обов’язки, відсутність чіткої координації дій, зокрема під час зміни схеми лікування, відсутність досвіду чи достатніх знань про АМР) і системні (перевантаження системи охорони здоров’я й брак часу в лікаря, відсутність систематичних процедур подальшого спостереження) [6].

Savarese et al. у своєму дослідженні, проведеному на основі Шведського реєстру хворих із СНзнФВ (ФВ ЛШ <40%), симптомами II–IV класу за класифікацією Нью-Йоркської асоціації серця (NYHA) і тривалістю СН ≥6 місяців, виявили такі характеристики, які незалежно асоціюються із невикористанням АМР (у порядку зменшення значущості): нижчий кліренс креатиніну (<60 мл/хв), відсутність потреби в діуретиках, відсутність у пацієнта пристрою для серцевої ресинхронізуючої терапії/імплантованого кардіовертера-дефібрилятора, підвищений артеріальний тиск (АТ), лікування СН без дигоксину, вища ФВ ЛШ, амбулаторне лікування, старший вік, нижчий дохід, ішемічна хвороба серця, чоловіча стать, спостереження в первинній, а не в спеціалізованій клініці, нижчий клас СН за NYHA й відсутність діагнозу артеріальної гіпертензії (АГ). При цьому недостатнє використання АМР за даними Savarese et al. було пов’язане не з підвищеним рівнем калію (як можна було б припустити, зважаючи на відомі побічні ефекти еплеренону), а зі зниженням функції нирок, зокрема від використання препарату за рекомендованою схемою відмовлялися навіть у разі кліренсу креатиніну 30–59,9 мл/хв, який не є протипоказанням до призначення АМР. Крім того, недостатнє використання АМР було пов’язане з отриманням первинної (неспеціалізованої) допомоги, легшою стадією СН і невикористанням іншої терапії СН [2]. Також було виявлено, що у пацієнтів із СНзнФВ, які відповідають критеріям призначення АМР, недостатнє використання цієї групи препаратів здебільшого пояснюється страхом перед розвитком гіперкаліємії та/або ниркової недостатності, особливо в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) та/або хронічною хворобою нирок (ХХН). На противагу цим страхам спостереження, зроблені в підгрупах учасників дослідження Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure (EMPHASISHF), показали, що еплеренон знижує смертність від усіх причин і кількість госпіталізацій у різних категорій пацієнтів із СНзнФВ, у тому числі у хворих на ЦД та/або ХХН [5, 7].

 

 

Еплеренон як препарат, що модифікує перебіг хвороби

Відомо, що альдостерон відіграє ключову роль у розвитку АГ, застійної СН, шлуночкових аритмій, гіпертрофії міокарда, ниркової дисфункції та підвищенні ризику смерті. При цьому доведено, що селективна блокада ефектів альдостерону може знизити ризик пошкодження компонентів серцево-судинної (СС) системи [8]. Водночас, для СН характерна підвищена активність ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (РААС), що призводить до збільшення рівнів альдостерону й АТ, а також стимулює вазоконстрикцію, розвиток фіброзу та гіпертрофії ЛШ. Тому дія більшості препаратів, що застосовуються для лікування СН, спрямована на блокування того чи іншого компонента РААС [9].

Наразі більшість пацієнтів із СН отримують лікування іАПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину (БРА) і БАБ, однак проведені дослідження показали, що ще три класи препаратів, а саме АМР, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) та інгібітори ангіотензинових рецепторів-неприлізину (ARNI), також збільшують тривалість життя пацієнтів з СНзнФВ порівняно з плацебо [10]. Окрім поліпшення виживаності, АМР можуть сприяти зворотному ремоделюванню серця (у тому числі через захист від фіброзу) і поліпшенню функції ЛШ [11, 12]. Слід зазначити, що від інших інгібіторів активності РААС АМР відрізняє вплив на кінцевий компонент системи (рецептори альдостерону), що знижує ризик «феномена вислизання», який спостерігається при використанні іАПФ і (рідше) БРА. Водночас, як селективний блокатор еплеренон вибірково впливає на рецептори альдостерону й тим самим мінімізує ризик несприятливих гормональних ефектів (що відрізняє його від іншого АМР, спіронолактону).

Сприятливі ефекти еплеренону на перебіг СН і прогноз пацієнтів із СН підтверджуються результатами цілої низки досліджень.

– У дослідженні Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) еплеренон, який призначали на додаток до оптимальної фармакотерапії, забезпечував зниження загальної смертності (відношення ризиків [ВР] 0,85; 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,75–0,96; p=0,008), ризику смерті від СС причин або госпіталізації з приводу СС причин (ВР 0,87; 95% ДІ 0,79–0,95; p=0,002), ризику смерті від будь-якої причини або будь-якої госпіталізації (ВР 0,92; 95% ДІ 0,86–0,98; p=0,02) і ризику раптової серцевої смерті (ВР 0,79; 95% ДІ 0,64–0,97; p=0,03) порівняно з плацебо [13].

– У дослідженні EMPHASIS-HF смертність була вищою в групі плацебо, ніж у групі еплеренону (15,5% vs 12,5% відповідно, ВР 0,76; 95% ДІ 0,62–0,93; p=0,008), а показники частоти госпіталізацій з будь-якої причини (ВР 0,77; 95% ДІ 0,67–0,88; p<0,001) і частоти госпіталізацій з приводу СН (ВР 0,58; 95% ДІ 0,47–0,70; p<0,001) були нижчими в групі еплеренону порівняно з групою плацебо [14]. Слід зазначити, що жодна смерть у дослідженнях EPHESUS і EMPHASIS-HF не була зумовлена гіперкаліємією. В обох дослідженнях включення еплеренону в схему лікування додатково забезпечувало зниження тяжкості гіпертрофії ЛШ у пацієнтів із резистентною АГ [5, 13, 14].

– В аналізі ефектів розширеної хворобомодифікуючої фармакотерапії (ARNI, БАБ, АМР і іНЗКТГ2) порівняно з традиційною терапією (іАПФ/БРА і БАБ) у пацієнтів із хронічною СНзнФВ проводили непряме порівняння даних із трьох найважливіших досліджень: EMPHASIS-HF, Prospective Comparison of ARNI with ACE inhibitor to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure (PARADIGM-HF) і Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure (DAPA-HF); як контрольну групу аналізу використовували контрольну групу з дослідження EMPHASIS-HF (пацієнти, що отримували іАПФ/ БРА і БАБ). Згідно з результатами аналізу, ВР для первинної кінцевої точки (смерть від СС причини або госпіталізація з приводу СН) становило 0,38 (95% ДІ 0,30–0,47). ВР для смерті від СС причин (0,50, 95% ДІ 0,37–0,67), госпіталізації з приводу СН (0,32, 95% ДІ 0,24–0,43) і для смерті від усіх причин (0,53, 95% ДІ 0,40–0,70) також свідчили на користь розширеної фармакотерапії [10].

Крім сприятливого впливу на прогноз, клінічні дослідження виявили інші ефекти АМР еплеренону, значущі для хворих із СН. Так, у дослідженні Udelson et al. еплеренон забезпечував більш виражене зниження маркерів обміну колагену, зокрема N-термінального пропептиду проколагену 1 типу (PINP) (р=0,01), порівняно з плацебо, у пацієнтів із симптомами СН легкого та середнього ступеня тяжкості й систолічною дисфункцією ЛШ [15].

 

Ефективність еплеренону в різних підгрупах пацієнтів із СН

Основні клінічн­і дослідження еплеренону підтвердили ефективність препарату у наведених нижче категорій пацієнтів із СН.

1. Пацієнти з легкими симптомами СН. Аналіз результатів дослідження EMPHASIS-HF з акцентом на ризиках госпіталізацій з приводу СН показав зниження кількості перших госпіталізацій у групі еплеренону порівняно з плацебо (186 vs 277). ВР для повторних госпіталізацій з приводу СН у групі еплеренону порівняно з плацебо становило 0,52 (95% ДІ 0,33–0,82; p=0,004). Ці результати мають вагоме клінічне значення у зв’язку з високою поширеністю повторних госпіталізацій з приводу погіршення перебігу СН серед пацієнтів із систолічною дисфункцією ЛШ і легкими симптомами СН [16].

2. Постінфарктні пацієнти з помірно зниженою ФВ ЛШ. Серед пацієнтів, які нещодавно перенесли ІМ, у значної частки величина ФВ ЛШ становить 40% або більше, що може поєднуватися як із наявністю, так і з відсутністю ознак і симптомів СН. Аналіз результатів застосування еплеренону в підгрупі учасників дослідження EPHESUS із помірно зниженою ФВ ЛШ (40–50%) показав, що зниження ризику госпіталізації та смертності на тлі лікування АМР у цій підгрупі хворих еквівалентне такому в пацієнтів із ФВ ЛШ <40% [17].

3. Пацієнти після ІМ з підйомом сегмента ST (ІМпST) без СН в анамнезі. У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні Montalescot et al. вивчали вплив раннього початку терапії еплереноном на наслідки у пацієнтів із гострим ІМпST. Згідно з отриманими даними, частота повторної госпіталізації/подовження первинної госпіталізації з приводу ІМ, частота реєстрації рівнів мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) більша за пороговий рівень (через ?1 місяць після рандомізації), а також ризик комбінованої кінцевої точки, що включала СС смерть, ІМ та аритмію, були нижчими у групі еплеренону порівняно з плацебо [18].

4. Постінфарктні пацієнти з ЦД і застійною СН. Згідно з результатами ретроспективного аналізу даних із дослідження EPHESUS, у пацієнтів із ЦД, систолічною дисфункцією ЛШ та ознаками застійної СН після гострого ІМ застосування еплеренону в середній дозі 43 мг/добу з початком терапії впродовж 3–14 днів після гострого ІМ привело до зниження смертності від СС причин або госпіталізації у зв’язку із СС подіями на 17% (р=0,031) [19].

Перелічені дані заслуговують на увагу практикуючих лікарів, і їх слід враховувати в процесі прийняття клінічних рішень.

 

Безпечність еплеренону у пацієнтів із СН

Однією з відмінностей еплеренону від іншого широко застосовуваного представника групи АМР спіронолактону є селективність дії на рецептори альдостерону. Спіронолактон, неселективний АМР, що має структурну схожість із прогестероном, призводить до розвитку таких побічних ефектів, як зниження лібідо, порушення менструального циклу й гінекомастія, на додачу до загального для класу АМР побічного ефекту у вигляді гіперкаліємії. Разом з тим АМР другого покоління еплеренон вибірково зв’язується з мінералокортикоїдними рецепторами й мінімально взаємодіє з рецепторами прогестерону та андрогенів, що сприяє зниженню частоти побічних ефектів з боку статевої системи [21].

Що стосується гіперкаліємії, результати EPHESUS вочевидь засвідчили, що зареєстровані в дослідженні летальні випадки не були пов’язані з цим побічним ефектом. Аналіз доступних даних вказує на необхідність правильного титрування дози еплеренону, а також свідчить про можливість зниження ризику гіперкаліємії за умови використання формули Кокрофта-Голта для оцінки кліренсу креатиніну, невикористання еплеренону в пацієнтів із середньотяжкою й тяжкою нирковою недостатністю, лікування легкої ниркової недостатності за допомогою петльових діуретиків і дотримання прихильності до рекомендованого дозування еплеренону (25–50 мг/добу) [13].

Порівняльний аналіз фармакологічних ефектів спіронолактону й еплеренону засвідчив наявність в останнього низки інших переваг, зокрема відсутність зміни рівнів адипонектину (гормон, рівень якого обернено пропорційний тяжкості інсулінорезистентності), глікованого гемоглобіну (HbA_1c) і кортизолу (спіронолактон збільшував рівні кортизолу і HbA_1c і знижував рівень адипонектину), а також поліпшення ендотеліальної функції в пацієнтів із СН і ЦД (спіронолактон реалізує цей ефект лише за відсутності ЦД), у зв’язку з чим еплеренон можна рекомендувати як АМР вибору в пацієнтів із ЦД і/або ХХН [22, 23]. Повертаючись до проблеми гіперкаліємії, слід зазначити, що результати аналізів у підгрупах, проведених для оцінки цього побічного ефекту еплеренону в різних категорій учасників дослідження EMPHASIS-HF, підтримують використання препарату в підгрупах підвищеного ризику, зокрема у разі поєднання СНзФВ із порушенням функції нирок, ЦД і зниженим АТ.

1. Пацієнти з ХХН (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] <60 мл/хв/1,73 м²). Аналіз безпечності еплеренону в підгрупі пацієнтів із СНзнФВ і ХХН показав збільшення частоти реєстрації рівня калію >5,5 ммоль/л при застосуванні еплеренону (16,6%) порівняно з плацебо (9,3%, p=0,002). Водночас не було виявлено підвищення ризику за жодним іншим показником безпечності еплеренону, зокрема зростання частки пацієнтів із рівнем калію >6,0 ммоль/л (1,9 vs 3,3% відповідно, p=0,29). Крім того, при порівнянні ефектів еплеренону на рівень каліємії у пацієнтів із ХХН та учасників без ХХН спостерігалося фактичне зниження частоти реєстрації рівнів калію >6,0 ммоль/л (1,9 vs 2,74%, p=0,01) у пацієнтів із СНзнФВ і ХХН [20].

2. Пацієнти із ЦД. Аналіз безпечності еплеренону в підгрупі пацієнтів із СНзнФВ і ЦД показав збільшення частоти реєстрації рівня калію >5,5 ммоль/л під час застосування еплеренону (14,1%) порівняно з плацебо (8,5%, p=0,01). Однак жоден інший показник безпечності терапії (у тому числі частота реєстрації рівнів калію >6,0 ммоль/л) не був підвищений у пацієнтів із ЦД у групі еплеренону порівняно з плацебо, а порівняння показників частоти відміни еплеренону внаслідок розвитку гіперкаліємії серед хворих із ЦД та без ЦД не виявило відмінностей між цими підгрупами пацієнтів (р для взаємодії 0,12) [20].

3. Пацієнти зі зниженим систолічним АТ (<123 мм рт. ст.). Аналогічно двом іншим підгрупам підвищеного ризику (ХХН і ЦД) застосування еплеренону в пацієнтів зі зниженим систолічним АТ супроводжувалося підвищенням частоти реєстрації рівня калію >5,5 ммоль/л порівняно з плацебо (10,9 vs 7,3%, р=0,02) без збільшення частоти випадків реєстрації рівня калію >6,0 ммоль/л та інших показників безпечності еплеренону [20]. Цікаво, що під час окремої оцінки ризиків гіперкаліємії серед пацієнтів із найнижчими (<110 мм рт. ст.) і зниженим (110–123 мм рт. ст.) рівнями початкового систолічного АТ у пацієнтів, які отримували еплеренон, не було відзначено збільшення частоти реєстрації рівнів калію >5,5 або >6,0 ммоль/л порівняно з плацебо. Крім того, було зроблено висновок, згідно з яким рівень систолічного АТ (<123 vs ≥123 мм рт. ст.) не модифікує ефект еплеренону на ризик розвитку тяжкої гіперкаліємії (р=0,10) або зміни рШКФ (р=0,66) за період від вихідного рівня до останнього візиту дослідження [20].

Що стосується епізодів гіперкаліємії, слід зважати на існування різних варіантів її лікування, які можуть бути застосовані, зокрема, при розвитку тяжкої гіперкаліємії на тлі застосування еплеренону. З цією метою можуть використовуватися полістиролсульфонат натрію, патиромер і циклосилікат цирконію натрію. Згідно з результатами рандомізованого багатоцентрового відкритого 52-тижневого дослідження за участю пацієнтів із СН і ХХН, ЦД 2 типу й АГ, патиромер знижував середній рівень калію в сироватці крові до ≤5,0 мЕкв/л і підтримував цей рівень протягом року [24].

 

Висновки

Отже, слід визнати, що лікування СН само по собі є нетривіальним завданням, а неоптимальне використання науково-обґрунтованої фармакотерапії створює передумови для зростання захворюваності й смертності в цій популяції пацієнтів. АМР, які є важливим компонентом терапії СНзнФВ, на практиці використовуються недостатньо, незважаючи на переконливі дані рандомізованих контрольованих досліджень. Зокрема, АМР еплеренон доведено блокує негативні ефекти альдостерону в пацієнтів із СНзнФВ, а також пригнічує постінфарктні зміни обміну колагену, тим самим запобігаючи несприятливому ремоделюванню серця. Результати цілої низки досліджень підтвердили ефективність, безпечність і переносимість еплеренону як хворобомодифікуючого препарату. Еплеренон значно знижує смертність, ризик госпіталізації та покращує якість життя у пацієнтів із СНзнФВ, що вимагає оптимального використання АМР, зокрема еплеренону, для поліпшення результатів лікування пацієнтів із СН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш