Відповідно до чинної настанови Європейського товариства кардіологів/Європейської асоціації гіпертензії (ESC/ ESH), сучасний науково-обґрунтований підхід до фармакологічної терапії артеріальної гіпертензії (АГ) базується на застосуванні п'яти основних класів антигіпертензивних препаратів (АГП), а саме інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ), блокаторів рецепторів ангіотензину (БРА), бета-блокаторів (БАБ), блокаторів кальцієвих каналів (БКК) і тіазидних/тіазидоподібних діуретиків, що призначають як монотерапію (рідше) або у вигляді різноманітних подвійних чи потрійних комбінацій [1]. Існує узгоджена думка про те, що представники цих п’яти класів АГП чинять порівнянний вплив на рівень артеріального тиску (АТ), ризик розвитку основних серцево-судинних (СС) ускладнень і ризик смерті, але водночас визнається існування певних міжкласових відмінностей, які бажано враховувати під час вибору АГП для конкретного пацієнта (наприклад, більша ефективність ІАПФ/БРА в лікуванні альбумінурії та запобіганні прогресуванню діабетичної/ недіабетичної хронічної хвороби нирок, а також посилений захист від інсульту, що перевищує очікування, зумовлені зниженням АТ, при використанні БКК) [1].

Більшість пацієнтів з АГ (у тому числі багато хворих з АГ 1 ступеня) вже на початковому етапі лікування потребують призначення комбінованої фармакологічної антигіпертензивної терапії (для прогнозованого, швидкого й безпечного досягнення контролю АТ на цільовому рівні <130/80 мм рт.ст. з подальшим забезпеченням прихильності до тривалої антигіпертензивної терапії [АГТ], а також для захисту органів-мішеней АГ завдяки поєднанню взаємодоповнюючих механізмів дії комбінованих АГП) з урахуванням персональних потреб хворого на АГ, що вимагає від лікаря знання особливостей можливих лікарських комбінацій. У настанові ESC/ ESH зазначено, що з огляду на результати рандомізованих клінічних досліджень, спрямованих на оцінку СС наслідків, даних із метааналізів і відомостей про антигіпертензивну ефективність, усі основні п'ять груп АГП, у принципі, можна комбінувати одна з одною (за винятком комбінації ІАПФ + БРА, застосування якої не забезпечує додаткової клінічної користі, але може посилити побічні ефекти, а тому є небажаним). Водночас рекомендується базувати терапію АГ переважно на комбінаціях ІАПФ/БРА з БКК та/або тіазидними/ тіазидоподібними діуретиками. Перевагою подібних комбінацій є комплементарність їхніх корисних ефектів (крім іншого, ІАПФ/БРА протидіють активації ренін-ангіотензинової системи [РАС], спричиненій БКК/діуретиками), захист від побічних ефектів, характерних для БКК (периферичні набряки) і сечогінних препаратів (гіпокаліємія), при цьому досягнуте пригнічення РАС є важливим компонентом терапевтичної стратегії для багатьох категорій гіпертензивних пацієнтів, зокрема для хворих із цукровим діабетом (ЦД), гіпертрофією лівого шлуночка (ГЛШ) і протеїнурією [1]. Подібні комбінації наразі широкодоступні у вигляді фіксованих комбінацій (ФК) різних доз АГП, що полегшує лікування, спрощує процес добору оптимальних доз застосовуваних АГП і сприяє не тільки ефективності, а й економічності АГТ.

Однією з широко застосовуваних практикуючими лікарями раціональних ФК АГП є поєднання дигідропіридинового БКК амлодипіну й ІАПФ лізиноприлу. Ефективність і хороша переносимість комбінації амлодипін + лізиноприл у пацієнтів з АГ спочатку були продемонстровані в багатоцентровому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні НAMLET, а потім підтверджені в клінічних дослідженнях із використанням фіксованої комбінації препаратів (амлодипін + лізиноприл в одній таблетці) [2]. Метаболічна нейтральність і виражені органопротекторні властивості дають змогу застосовувати лізиноприл і амлодипін хворим на АГ із супутнім метаболічним синдромом, ЦД, ішемічною хворобою серця (ІХС) і серцевою недостатністю (СН), а також пацієнтам із гіперурикемією й дисліпідемією [3]. За даними багатоцентрових досліджень, обидва компоненти вказаної ФК належать до АГП, що поліпшують прогноз при СС захворюваннях (ССЗ) [4]. У цій статті подається короткий огляд найважливіших даних про клінічні ефекти ФК амлодипін + лізиноприл.

 

Дослідження НAMLET

Дослідження НAMLET [2] було багатоцентровим рандомізованим плацебо-контрольованим подвійним сліпим дослідженням, присвяченим оцінці антигіпертензивної ефективності комбінації амлодипін + лізиноприл. У дослідження зараховували хворих віком 18–65 років (середній вік 48,6 ± 10 років) із нелікованою або погано контрольованою первинною АГ (вихідний АТ 140–179/90–99 мм рт. ст.). Дослідження розпочиналося з 14-денного вступного періоду (впродовж якого всі учасники отримували плацебо), за яким слідував 70-денний період активної рандомізованої терапії у складі 3 груп лікування: 1-ша група отримувала лізиноприл у дозі 10 мг/добу й плацебо амлодипіну, 2-га група – амлодипін у дозі 5 мг/добу й плацебо лізиноприлу, 3-тя група – комбінацію амлодипіну й лізиноприлу в дозах 5 і 10 мг/добу відповідно. Рівні АТ реєстрували вранці в день включення в дослідження (-14 день), у день рандомізації (0 день), а також на 14-й і 70-й дні лікування. Доброю відповіддю на лікування (достатня антигіпертензивна ефективність терапії) вважали нормалізацію АТ (зниження до рівня <140/90 мм рт. ст.) або його зниження принаймні на 20/10 мм рт. ст. Проведена 70-денна терапія привела до значного зниження АТ у всіх трьох групах лікування порівняно з вихідним рівнем, однак група комбінованої терапії продемонструвала значно вираженіший вплив на рівень систолічного АТ (САТ) порівняно з групою амлодипіну (зниження на 20,1 ± 13,6 та 14,7 ± 13,0 мм рт. ст. відповідно) і з об’єднаною сукупністю пацієнтів, які отримували монотерапію (що включала учасників із 1 та 2-ї групи). Перевага комбінації АГП перед монотерапією лізиноприлом (зниження САТ на 16,8 ± 10,2 мм рт. ст.) була чисельною, але статистично недостовірною. Вплив на рівень діастолічного АТ (ДАТ) був зіставним у трьох групах лікування. Загалом частка пацієнтів, які відповіли на лікування, була статистично значущо більшою в групі комбінованої терапії (90,1%) порівняно з групами, які отримували монотерапію амлодипіном (79,3%, р=0,0333), монотерапію лізиноприлом (75,8%, р=0,0080), а також із об’єднаною сукупністю пацієнтів, які отримували монотерапію (р=0,0098). Відповідно до механізмів дії амлодипіну й лізиноприлу зміна частоти серцевих скорочень (ЧСС) у всіх трьох групах лікування за період дослідження була незначною [2].

 

Клінічні дослідження антигіпертензивної ефективності ФК амлодипін + лізиноприл

Результати дослідження НAMLET були підтверджені й доповнені даними з інших клінічних досліджень комбінації амлодипін + лізиноприл, у яких застосовували ФК зазначених АГП, що стала доступною на момент планування вказаних досліджень.

У дослідженні Galeeva et al. (пацієнти з есенціальною АГ 1–2 ступеня) ФК лізиноприлу (10 мг) і амлодипіну (5 мг) забезпечувала ефективне зниження АТ уже через 2 тижні терапії: середній САТ знизився на 19,8% (початково – 164,2 мм рт. ст., середнє зниження – 32,56 мм рт. ст.), середній ДАТ – на 16,53% (початково – 99,4 мм рт. ст., середнє зниження – 16,42 мм рт. ст.). За 8 тижнів терапії було досягнуто зниження середнього САТ на 22,6%, середнього ДАТ на 19,3% [4].

Аналогічні результати спостерігалися в дослідженні Chasova et al. у схожій вибірці гіпертензивних пацієнтів (пацієнти з АГ 1–2 ступеня), які отримували ФК амлодипін + лізиноприл у дозах 5 мг + 10 мг (пацієнти з АГ 1 ступеня, 1-ша група) або 10 мг + 20 мг (пацієнти з АГ 2 ступеня, 2-га група). Через 6 тижнів лікування зниження АТ становило 26,1 ± 12,6/14,8 ± 9,2 мм рт. ст. (p<0,0001) у 1-й групі та 32,6 ± 8,3/17,5 ± 7,9 мм рт. ст. (p<0,0001) – у 2-й групі [3]. Показники частоти досягнення цільового АТ були зіставними в групах лікування (97 і 96% відповідно, р незначуще). Окрім вираженого антигіпертензивного ефекту, досліджувана ФК АГП забезпечила незалежне від дози достовірне зниження тяжкості мікроальбумінурії (у середньому на 13,6 мг/добу, р<0,001) в обох групах пацієнтів. Анкетування учасників протягом дослідження також показало поліпшення якості життя – як загальної (оцінка за шкалою EuroQol, p<0,001), так і пов’язаної з виразністю скарг, зумовлених підвищеним АТ (спеціалізована анкета GQI, p<0,001). Слід зазначити, що в описаних дослідженнях ФК амлодипін + лізиноприл (незалежно від доз АГП) також не чинила значущого впливу на ЧСС [3].

Вивчення ефектів ФК амлодипін + лізиноприл у масштабнішій (n=6069) і різноманітнішій (хворі з уперше виявленою або неконтрольованою попередньою терапією АГ; частки пацієнтів з АГ 2 і 3 ступеня – 50,4 і 37% відповідно, частки пацієнтів з АГ 2 і 3 стадії – 76,9 і 17,5% відповідно) вибірці амбулаторних пацієнтів з АГ провели Dolzshenko et al. (дослідження ALLIANCE) [5]. Більшість учасників цього дослідження крім АГ мали інші фактори СС ризику і ССЗ (найчастіші – гіперхолестеринемія [90,3%], ІХС-кардіосклероз [69,5%], ІХС-стенокардія [37,6%], ожиріння [37,0%]). У цьому дослідженні також використовували два варіанти доз ФК (5 мг + 10 мг і 10 мг + 20 мг; застосування повної дози [10 мг + 20 мг] знадобилося 87,4% учасників дослідження), окрім того, пацієнтам із недостатньою ефективністю терапії на додачу до ФК амлодипін + лізиноприл лікарі могли призначати діуретик і БАБ. Результатом двомісячної досліджуваної терапії стало зниження АТ з 169,3 ± 0,2/98,1 ± 0,1 мм рт. ст. на початку лікування до 131,9 ± 0,1/81,1 ± 0,1 мм рт. ст. наприкінці дослідження, причому достовірне (р<0,001) зниження рівня офісного САТ/ДАТ з 169,3 ± 0,2/98,1 ± 0,1 до 145,5 ± 0,1/87,5 ± 0,1 мм рт. ст. спостерігалося вже в середньому через 14 днів після початку лікування. У середньому рівень САТ знизився на 36,9 мм рт. ст., ДАТ – на 16,7 мм рт. ст. Цільового рівня АТ досягли 57,1% хворих незалежно від застосовуваної дози ФК (р<0,001) (рис. 1) [5]. Важливим додатковим спостереженням стало достовірне зниження рівня загального холестерину в плазмі крові з 5,75 ± 0,02 ммоль/л на початку дослідження до 5,09 ± 0,1 ммоль/л через 2 місяці лікування в пацієнтів, які отримували АГТ, але не приймали статини. Цей результат узгоджується з накопиченими експериментальними й клінічними даними щодо здатності БКК гальмувати процеси атерогенезу, у тому числі на ранньому його етапі, через судинорозширювальний, антипроліферативний, антиоксидантний і власне антиатерогенний ефекти. Крім того, на тлі призначеного лікування відзначалося достовірне зменшення кількості хворих із протеїнурією/мікроальбумінурією. Наприкінці дослідження кількість учасників із протеїнурією/мікроальбумінурією достовірно (р<0,001) зменшилася з 667 (13,5%) до 244 (4,8%) осіб, що може бути зумовлено як зниженням рівня АТ, так і нефропротекторною дією ІАПФ [5].

 

 

Ефекти ФК амлодипін + лізиноприл у пацієнтів з АГ із групи високого СС ризику

Ефекти ФК амлодипін + лізиноприл у пацієнтів з АГ із групи високого й дуже високого СС ризику вивчали в дослідженні Protasov et al. [6]. У дослідження зараховували хворих віком 30–75 років із первинною АГ 1–3 стадії та 1–3 ступеня з неефективністю або відсутністю АГТ на момент скринінгу. Найпоширенішими факторами високого СС ризику й супутніми ССЗ були гіперхолестеринемія (65,6%), ГЛШ (55,3%), старший вік (понад 55 років для жінок або понад 65 років для чоловіків, 46%), абдомінальне ожиріння (40,0%), ІХС (39,5%), хронічна СН (30,2%) і куріння (27,9%). У 17,2% учасників був ЦД 2 типу. Досліджуване лікування полягало в призначенні ФК амлодипін + лізиноприл у добовій дозі 2,5 мг + 5 мг учасникам з АГ 1 ступеня і в добовій дозі 5 мг + 10 мг – учасникам з АГ 2 і 3 ступеня. Цільовий рівень АТ становив <140/90 мм рт. ст. для пацієнтів без ЦД і <130/80 мм рт. ст. – для хворих із ЦД. Контрольна реєстрація АТ через 4 і 12 тижнів лікування показала, що частота досягнення цільового АТ серед пацієнтів без ЦД становила 48,9 і 77,3% відповідно (рис. 2) [6]. Серед пацієнтів із ЦД ці показники становили 16,2 і 35,1% відповідно, при цьому ще у 35,1% пацієнтів рівні АТ на 12-му тижні варіювалися в діапазоні 130–139/80–99 мм рт. ст., а в 29,7% осіб, які залишилися, показники АТ відповідали АГ 1 ступеня (початково в 56,8% хворих із ЦД була АГ 2 ступеня і в 16,2% – АГ 3 ступеня) (рис. 3) [6]. Загалом результати дослідження засвідчили високу антигіпертензивну ефективність ФК амлодипін + лізиноприл у пацієнтів з АГ із групи високого й дуже високого СС ризику без ЦД 2 типу, а також вказали на необхідність використання вищих доз ФК, застосування додаткових АГП і ширшого застосування немедикаментозних методів корекції АГ і СС ризику у хворих із поєднанням АГ і ЦД [6].

Цікаві результати були отримані в дослідженні, яке оцінювало ефекти ФК амлодипін + лізиноприл в окремої категорії хворих високого СС ризику, а саме в пацієнтів із первинною АГ 2 стадії та 2 ступеня в поєднанні з ІХС (стенокардія напруження I–II функціонального класу) [7]. Середній вік учасників становив 57,65 року. Досліджуване лікування було представлено прийманням ФК амлодипін + лізиноприл у добовій дозі 5 мг + 10 мг із можливим подвоєнням дози з урахуванням індивідуальних хронобіологічних особливостей циркадного ритму за результатами контрольного обстеження через 4 тижні. Тривалість лікування становила 6 місяців. Усім хворим до початку лікування, а також через 12 і 24 тижні проводили добове моніторування АТ (ДМАТ) з метою оцінювання тривалості й стабільності антигіпертензивної ефективності досліджуваної ФК. Результати аналізу отриманих показників свідчили про високу антигіпертензивну активність ФК амлодипін + лізиноприл щодо зниження САТ і ДАТ при офісному вимірюванні АТ і за всі аналізовані періоди доби (p<0,001) за даними ДМАТ. Рівень середньодобового САТ знизився від початкового на 24,19 мм рт. ст. (15,18%), ДАТ – на 8,48 мм рт. ст. (9,36%). Зниження середньодобового рівня АТ відбувалося рівною мірою за рахунок зменшення АТ як у денні години, так і вночі. Цільовий рівень середньодобового АТ (<130/80 мм рт. ст.) був досягнутий у 76% хворих уже на 12-му тижні лікування, і він зберігався протягом усього періоду спостереження. У 24% хворих середньодобовий рівень АТ перевищував цільові значення лише в середньому на 3,54 мм рт. ст. [7]. У 56,6% хворих для досягнення цільового рівня АТ треба було збільшити добову дозу препарату до 10 мг + 20 мг, причому 2/3 з них з урахуванням хронобіологічних особливостей АТ рекомендувалося розділити цю добову дозу на 2 приймання (ранковий і вечірній). Крім того, аналіз впливу досліджуваної терапії на варіабельність АТ (як відомо, підвищена варіабельність – важливий предиктор ураження органів-мішеней) виявив сприятливі зміни: через 6 місяців лікування було відмічено достовірне зниження варіабельності АТ у денний і нічний час, а також нормалізацію варіабельності АТ у всі аналізовані інтервали часу. Також досліджувана ФК позитивно впливала на показники ранкового підвищення АТ, значно знижуючи найбільш виражений у ранні ранкові години ризик СС ускладнень у досліджуваної категорії хворих. І, нарешті, аналіз динаміки зміни циркадного ритму АТ виявив достовірний моделюючий/нормалізуючий вплив ФК амлодипін + лізиноприл на патологічні варіанти добового профілю коливань АТ, що з огляду на доведену роль порушень циркадного ритму АТ у розвитку СС і цереброваскулярних ускладнень [8–11] є дуже цінною клінічною властивістю комбінації АГП. Аналіз даних з безпеки, що включав результати контролю ліпідного спектра крові, печінкових проб, рівня глюкози крові, електролітного складу й біохімічних показників функції нирок, свідчив про нейтральний вплив довготривалої терапії досліджуваної ФК АГП на зазначені параметри [7].

 

 

 

 

Дані щодо органопротекторних властивостей ФК амлодипін + лізиноприл, отримані в попередньому дослідженні, були доповнені результатами відкритого неконтрольованого дослідження нефропротекторних ефектів вказаної ФК у пацієнтів з АГ, ЦД 2 типу й мікроальбумінурією, які отримували лікування протягом 6 місяців [12]. Лікування розпочинали з добової дози 5 мг + 10 мг, через 4 тижні добову дозу могли збільшити в 1,5 або 2 рази, а на візиті 12-го тижня в разі неефективності АГТ до дози ФК 10 мг + 20 мг додавали гідрохлортіазид 12,5–25 мг. Ефективність лікування й стан пацієнтів оцінювали за допомогою вимірювання офісного АТ, ДМАТ, а також визначення рівня альбуміну в сечі, розрахунку співвідношення альбумін/креатинін і низки інших показників. Цільовий рівень АТ становив <130/80 мм рт. ст. Аналіз результатів показав, що досліджувана терапія призвела до вираженого високодостовірного зниження офісного САТ і ДАТ у середньому на 18,7 і 15,7 мм рт. ст. відповідно. До візиту на 24-му тижні цільового рівня АТ <130/80 мм рт. ст. було досягнуто в 62,5% пацієнтів (р=0,0003). Результати ДМАТ вказували на статистично значуще зниження середньодобових, середньоденних і середньонічних значень САТ, ДАТ і пульсового АТ. Також було виявлено, що приймання досліджуваної ФК супроводжувалося достовірним зниженням концентрації альбуміну в сечі в середньому на 47,0% і співвідношення альбумін/креатинін на 51,8% (рис. 4) [12]. Нормоальбумінурія (<20 мг/л) була досягнута в 41,7% пацієнтів, а нормалізація співвідношення альбумін/креатинін (<2,5 і <3,5 мг/ммоль у чоловіків і жінок відповідно) – у 45,8% учасників дослідження. Виражене зменшення екскреції альбуміну із сечею відзначалося вже до 12-го тижня дослідження, і надалі ефект зберігався на стабільному рівні. Цікаво, що в пацієнтів, які досягли статусу нормоальбумінурії, зниження САТ було виражене сильніше, ніж у хворих зі стабільною мікроальбумінурією. Автори дослідження пов’язали спостережувані зміни ниркової функції із захисними властивостями ІАПФ лізиноприлу, зумовленими дилатацією еферентних артеріол, зниженням внутрішньоклубочкового тиску, а також гальмуванням внутрішньониркового утворення ангіотензину II, що чинить фіброгенну й прозапальну дію [12, 13]. Крім того, з огляду на результати більш ранніх досліджень [14, 15], було висловлено припущення щодо здатності амлодипіну посилювати нефропротекторні ефекти ІАПФ порівняно з монотерапією ІАПФ, можливо, через непрямий антипротеїнуричний ефект амлодипіну, але, здебільшого, через його потужну антигіпер­ тензивну дію. Додатковий внесок у реалізацію цього механізму може вносити доведений антипроліферативний ефект амлодипіну на клубочковий мезангій, який проявляється через посилення продукції окису азоту [16].

 

 

 

 

Безпечність й переносимість ФК амлодипін + лізиноприл

Як було сказано вище, однією з переваг використання ФК АГП є зниження частоти небажаних ефектів, а, отже, підвищення безпеки лікування й поліпшення комплаєнтності пацієнтів. У звітах про всі дослідження, представлені в цьому огляді, автори відзначали добру переносимість, гемодинамічну безпеку й нейтральний метаболічний профіль ФК амлодипін + лізиноприл. Про розвиток серйозних небажаних явищ не повідомляли. Найчастішим небажаним явищем була пастозність/ набряк гомілок, частота реєстрації якого, однак, знижувалася в процесі приймання ФК амлодипін + лізиноприл. Сухий кашель, кропив'янка/шкірний свербіж, сухість у роті, тахікардія, припливи, слабкість і нудота реєструвалися з низькою частотою й не призводили до припинення терапії.

 

Висновок

Отже, сукупність доступних результатів клінічних досліджень характеризує ФК амлодипін + лізиноприл як лікарський засіб із високою антигіпертензивною ефективністю, сприятливим профілем безпеки й доброю переносимістю, здатний забезпечити захист органів-мішеней та прихильність хворих до довготривалої антигіпертензивної терапії, що є необхідними умовами успішної профілактики серцево-судинних катастроф і підвищення тривалості та якості життя в пацієнтів з АГ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо