Научно-практический медицинский журнал «Medicine Review» - переводы и обзоры зарубежной медицинской периодики. 

Антибактериальный эффект стандартной дозы тикагрелора - еще один механизм действия препарата?

Тикагрелор – это сильный антиагрегантный препарат, обратимо ингибирующий P2Y12-рецепторы тромбоцитов и одобренный для применения с целью профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями на основании благоприятных результатов сравнения с другими P2Y12-ингибиторами. Однако в клинических исследованиях тикагрелора, помимо ожидаемого антитромбоцитарного эффекта и связанного с ним улучшения сердечно-сосудистых исходов лечения, были получены и достаточно неожиданные результаты. Например, ретроспективный анализ исследования PLATO (Comparison of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndrome) показал, что применение тикагрелора сопровождается снижением риска смерти от инфекции по сравнению с больными, получавшими клопидогрель [1]. А в исследовании XANTHIPPE (Targeting Platelet-Leukocyte Aggregates in Pneumonia With Ticagrelor) тикагрелор ассоциировался с улучшением функции легких у пациентов, госпитализированных по поводу пневмонии [2]. Эти результаты легли в основу гипотезы о наличии у тикагрелора и/или его метаболитов антимикробного эффекта, проверку которой провел в своем исследовании итальянско-бельгийский коллектив ученых – Lancellotti et al. [3].

В этом исследовании проводилась оценка зависимости остаточной микробиологической активности от времени при воздействии тикагрелора и его основных метаболитов (M5 AR-C133913, M7, M8 AR-C124910) на штаммы грамположительных бактерий, включая устойчивый к метициллину Staphylococcus epidermidis (MRSE), чувствительный к метициллину Staphylococcus aureus (MSSA), S. aureus с промежуточной чувствительностью к гликопептиду (GISA), устойчивый к метициллину S. aureus (MRSA), Enterococcus faecalis, устойчивый к ванкомицину E. faecalis (VRE), Streptococcus agalactiae, а также на штаммы грамотрицательных Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa. Кроме того, проводилась оценка антибактериальных свойств тикагрелора и его метаболитов в эксперименте с образованием биопленки и в исследовании in vivo у мышей с моделью инфекции, вызванной S. aureus (мыши с инфицированными имплантатами) [3].

Тикагрелор и метаболит AR-C124910 продемонстрировали бактерицидную активность в отношении всех протестированных грамположительных штаммов, включая устойчивые к лекарственным препаратам штаммы GISA, MRSE, MRSA и VRE. Минимальная бактерицидная концентрация составила 20 мкг/мл для воздействия против MSSA, GISA, MRSA и VRE, 30 мкг/мл – для воздействия против MRSE и 40 мкг/мл – для воздействия против E. faecalis и S. agalactiae. Тикагрелор в дозе 5 мкг/мл тормозил рост MRSA, но при этом препарат был неэффективен против грамотрицательных штаммов в концентрациях до 80 мкг/мл. При минимальной бактерицидной концентрации тикагрелор превосходил ванкомицин, демонстрируя быстрое уничтожение культур MRSA (время до уничтожения 99,9% исходного инокулята – 2 ч). Бактерицидная активность тикагрелора была сопоставима с эффектом даптомицина – препарата, который недавно начали использовать против инфекций, вызванных устойчивыми штаммами S. aureus. При совместном применении тикагрелора (в слабой бактерицидной концентрации 10 мкг/мл) и ванкомицина (4 мкг/мл) отмечалось уничтожение примерно 50% исходного инокулята MRSA, что указывает на синергетическую активность препаратов. Также было обнаружено, что тикагрелор повышает бактерицидную активность рифампицина и ципрофлоксацина [3].

При исследовании на штаммах MRSE и VRE бактерицидная активность тикагрелора против MRSE превосходила ванкомицин, а через 24 ч воздействия способность тикагрелора к уничтожению MRSE и VRE была аналогична эффективности даптомицина. В эксперименте с оценкой образования биопленки тикагрелор демонстрировал дозозависимое ингибирование MRSA, MRSE и VRE. После воздействия препарата в дозе 20 мкг/мл масса биопленки снижалась более чем на 85%. И, наконец, в исследовании у мышей обычные пероральные антитромбоцитарные дозы тикагрелора (нагрузочная доза 3 мг/кг, поддерживающая доза 1,5 мг/кг 2 раза в день) ингибировали рост биопленки на имплантатах, предварительно инфицированных S. aureus, и блокировали проникновение бактерий в окружающие ткани [3].

Таким образом, в исследовании Lancellotti et al. была обнаружена бактерицидная активность тикагрелора в отношении устойчивых к антибиотикам грамположительных бактерий, представляющих угрозу для здоровья человека. Несмотря на то что при использовании препарата в стандартных дозах, применяемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, бактерицидные концентрации тикагрелора в системном кровотоке не достигаются (Cmax 1,2 мкг/мл после приема нагрузочной дозы 180 мг и дальнейшего приема поддерживающей дозы 90 мг 2 раза в день), антибактериальная активность в очагах инфекции может быть связана с местным накоплением препарата, возможно, обусловленным его присутствием на поверхности тромбоцитов [3].

По мнению авторов исследования, полученные резуль- таты объясняют механизм снижения риска смерти от инфекций, обнаруженного в исследовании PLATO, а также могут объяснить улучшение функции легких у пациентов с пневмонией, которые принимали тикагрелор в исследовании XANTHIPPE [3].

Источник: 1. Storey R., James S., Siegbahn A. et al. Lower mortality following pulmonary
adverse events and sepsis with ticagrelor compared to clopidogrel in the PLATO
study. Platelets. 2014; 25 (7): 517-525.
2. Sexton T., Zhang G., Macaulay T. et al. Ticagrelor reduces thromboinflammatory
markers in patients with pneumonia. JACC Basic Transl Sci. 2018; 3 (4): 435-449.
3. Lancellotti P. et al. Antibacterial Activity of Ticagrelor in Conventional Antiplatelet
Dosages Against Antibiotic-Resistant Gram-Positive Bacteria. JAMA Cardiol.
Published online May 8, 2019.

Полезные ссылки