На протяжении последних 25 лет, с тех пор как в исследованиях CONSENSUS и SOLVD было показано снижение риска смерти при назначении ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) эналаприла (снижение относительного риска смерти на 16% в исследовании SOLVD), ИАПФ оставались краеугольным камнем терапии сердечной недостаточности (СН) со сниженной фракцией выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) (СНсФВ). Данные о влиянии на смертность со стороны блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) были противоречивыми, из-за чего эти препараты рекомендуются прежде всего пациентам с непереносимостью ИАПФ. В то же время, как как стало известно, β-адреноблокаторы (БАБ) и антагонисты минералокортикоидных рецепторов (АМР), добавленные к назначенной ранее терапии представителями ИАПФ, обеспечивают дополнительное снижение риска смерти пациентов с СН на 30–35% и 22–30% соответственно. Дальнейший поиск лекарственных средств, обладающих положительным влиянием на выживаемость больных с СН, привел к открытию нового класса препаратов – ингибиторов неприлизина – способных при использовании в комбинации с БРА дополнительно снижать заболеваемость и смертность среди пациентов с СНсФВ.

Неприлизин – это нейтральная эндопептидаза, которая в обычных условиях расщепляет ряд эндогенных вазоактивных пептидов, включая натрийуретические пептиды, брадикинин и адреномедуллин. Ингибирование неприлизина приводит к повышению концентрации этих соединений, что вызывает симптомы вазодилатации, увеличение натрийуреза и диуреза, повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и почечного кровотока, подавление высвобождения ренина и альдостерона, снижение симпатической активности, а также обеспечивает антигипертрофический и антифибротический эффект. В экспериментах на животных сочетанное ингибирование неприлизина и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы превосходило результаты отдельного применения этих подходов, однако в клинических исследованиях назначение ингибитора неприлизина в сочетании с ИАПФ было связано с увеличением частоты возникновения ангионевротического отека. В последующем эта проблема была решена использованием ингибитора неприлизина в комбинации с представителем БРА.

Единственный разрешенный к медицинскому применению на сегодня ингибитор неприлизина сакубитрил входит в состав комбинированного препарата LCZ696, вторым компонентом которого является БРА валсартан. Эта комбинация была разработана для достижения лечебного эффекта при хронической СНсФВ с одновременной минимизацией риска ангионевротического отека. В небольших исследованиях с участием пациентов с артериальной гипертензией или СН с сохранной ФВ ЛЖ гемодинамические и нейрогормональные эффекты препарата LCZ696 превосходили эффекты БРА. Исходя из этого, было организовано и проведено крупномасштабное исследование для оценки долгосрочных эффектов препарата LCZ696 на заболеваемость и смертность пациентов с СНсФВ по сравнению с эффектами ИАПФ эналаприла — исследование PARADIGM-HF (Prospective Comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure).