Резюме. У статті представлено результати комплексної оцінки впливу 6-місячної терапії дапагліфлозином на низку вторинних показників ефективності, що відображають фізичну працездатність, зворотне ремоделювання лівого шлуночка, затримку рідини, функцію нирок і легенів у групі із 75 амбулаторних пацієнтів із СН зі зниженою фракцією викиду (<40%). Результатом лікування стало значне покращення середньої фракції викиду, кінцево-діастолічного й кінцево-систолічного об’ємів лівого шлуночка, показника ефективності вентиляції легенів при фізичному навантаженні, середнього рівня гемоглобіну, функціонального класу за класифікацією NYHA та індексу MECKI. Ефект дапагліфлозину на пікове споживання кисню, функцію нирок, концентрацію NT-proBNP, інтерлейкіну ST-2 і вчТнI, рівень рідини в організмі та якість життя за KCCQ виявився нейтральним. Випадки скасування терапії через розвиток небажаних ефектів не зареєстровані. На основі отриманих даних автори пов’язали терапію дапагліфлозином із позитивним ремоделюванням лівого шлуночка, підвищенням ефективності вентиляції легенів при фізичному навантаженні й покращенням класу СН за NYHA, а також (на основі змін індексу MECKI) із позитивним впливом на 2-річний прогноз пацієнтів.

Дапагліфлозин – препарат із класу інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) із доведеною в рандомізованих дослідженнях значною клінічною та прогностичною ефективністю при серцевій недостатності (СН) зі зниженою (СНзнФВ), помірно зниженою та збереженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [1–3]. Ці результати рандомізованих клінічних досліджень обґрунтували включення іНЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозину, до стандартних схем медикаментозної терапії СН і появу відповідних рекомендацій у сучасних настановах щодо ведення хворих на СН. Наразі відбувається активне накопичення відомостей про результати застосування дапагліфлозину в умовах реальної клінічної практики, які вкрай важливі для оптимізації алгоритмів лікування і розуміння механізмів клінічної ефективності препарату при СН. Одне з таких досліджень, присвячене оцінці ефектів дапагліфлозину на низку біологічних функцій, зокрема на толерантність до фізичного навантаження, систолічну функцію серця, функцію нирок і легенів, гомеостаз рідини організму, а також на якість життя в пацієнтів із СНзнФВ, провели й опублікували Mapelli et al. [4].

 

 

Методологія дослідження Mapelli et al.

Дослідження проводилося у відділенні СН міланської кардіологічної клініки й включало дорослих (вік >18 років) стабільних амбулаторних пацієнтів із СНзнФВ (ФВ ЛШ ≤40%) і показаннями до призначення іНЗКТГ2. Ознакою стабільності стану учасника була відсутність епізодів декомпенсації СН (тобто госпіталізацій із приводу СН із внутрішньовенним введенням діуретиків) протягом останніх 3 місяців. До участі в дослідженні не допускалися пацієнти з протипоказаннями до призначення іНЗКТГ2, середньотяжким або тяжким хронічним обструктивним захворюванням легень (ХОЗЛ) або розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м² [4]. Усі учасники на початку дослідження проходили кардіопульмональний навантажувальний тест (КПНТ).

Візити дослідження проводилися тричі – на початковому рівні (В0), через 2–4 тижні після початку досліджуваного лікування (В1) і через 6 місяців лікування дапагліфлозином (В2). Під час візитів В0 і В2 учасники проходили комплексне обстеження, що включало медичний огляд, аналізи крові (загальний аналіз крові, оцінка рівнів креатиніну, азоту сечовини, натрію, калію, гемоглобіну (Hb), N-термінального фрагмента мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP), інтерлейкіну ST-2 (suppression of tumorigenesis 2), високочутливого С-реактивного білка (вчСРБ) і високочутливого тропоніну I (вчTnI)), стандартну спірометрію, КПНТ на велоергометрі відповідно до максимального рамп-протоколу (безперервний ріст навантаження), трансторакальну ехокардіографію (ЕхоКГ), векторний аналіз біоелектричного імпедансу (BIVA), а також заповнювали Канзаський опитувальник для оцінки якості життя (ЯЖ) хворих на кардіоміопатію (KCCQ-12; загальний бал розраховувався як середнє значення чотирьох оцінок, що відображали фізичні обмеження, частоту симптомів, ЯЖ і соціальні обмеження). На візиті В1 проводилася оцінка безпеки лікування за результатами фізикального обстеження та аналізів крові, а також BIVA. На візиті В0 після обстеження пацієнтам призначали дапагліфлозин у дозі 10 мг/добу, лікування тривало безперервно протягом 6 місяців [4].

КПНТ супроводжувався спірометрією з визначенням таких показників: об'єм хвилинної вентиляції (VE), об'єм споживання кисню (VO₂), максимальний об'єм споживання кисню (VO_2max), об'єм видихуваного СО2 (VCO₂), ефективність вентиляції (кутовий коефіцієнт VE/VCO₂: вентиляторний еквівалент за СO₂, що відображає об'єм хвилинної вентиляції, необхідний для виділення 1 л СO₂; розрахунковий і у відсотках від прогнозованого значення), анаеробний поріг (АП) (за результатами аналізу графіків зміни VO₂ і VCO₂) і співвідношення VO₂/потужність навантаження. Крім того, проводився безперервний моніторинг частоти серцевих скорочень (ЧСС), параметрів ЕКГ, результатів оксиметрії, а також моніторинг артеріального тиску (АТ; у стані спокою і через кожні 2 хвилини в ході КПНТ). Додатково розраховувався індекс MECKI (комбінований індекс, що об'єднує шість важливих прогностичних параметрів: рівень Hb, ФВ ЛШ, рШКФ за формулою MDRD, рівень Na в крові, VO_2max і VE/VCO₂). Результати KCCQ-12, КПНТ, спірометрії, BIVA й ЕхоКГ аналізували дослідники, які не знали, на якому конкретно візиті (В0, В1 або В2) були отримані ці дані [4].

Результати статистичної обробки представлені у вигляді середнього значення ± стандартне відхилення (СВ) для безперервних змінних із нормальним розподілом, медіани й міжквартильного розмаху (МКР) – для безперервних змінних із ненормальним розподілом, а також абсолютних значень і частот (%) – для категоріальних змінних. Для оцінки змін показників за 6 місяців спостереження застосовували парний t-критерій Стьюдента (для нормально розподілених безперервних даних) або критерій Вілкоксона (для ненормально розподілених безперервних даних), а для категоріальних змінних – критерій Макнемара. Для порівняння результатів трьох візитів дослідження використовували модель ANOVA для повторних вимірювань або критерій Фрідмана залежно від розподілу даних. Кореляційні зв'язки між змінними оцінювали за допомогою коефіцієнта кореляції Пірсона або коефіцієнта Спірмена. Значення p менше ніж 0,05 вказувало на статистично значущі розбіжності [4].

 

Результати дослідження Mapelli et al.

Дослідження тривало із січня 2022 року по липень 2023 року й охопило 75 пацієнтів. Вісім пацієнтів (10,7%) достроково припинили приймання дапагліфлозину або участь у дослідженні з особистих причин, не пов'язаних із досліджуваним лікуванням, і тому були виключені з остаточного аналізу. Із решти 67 учасників (табл. 1) 62 пройшли всі три візити дослідження і ще 5 осіб пройшли В0 і В2, але не пройшли оцінку безпеки на візиті В1 [4].

На момент включення в дослідження всі учасники отримували оптимальну медикаментозну терапію СН: усі пацієнти приймали або інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (n=6 [9%]), або блокатор рецепторів ангіотензину (n=7 [10,4%]), або комбінацію сакубітрил + валсартан (n=54 [80,6%]); 64 (95,5%) пацієнти отримували β-блокатор, 56 (83,6%) – антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів, 35 (52,2%) – петльовий діуретик. Структура супутніх захворювань на вихідному рівні була такою: у 7 (10,4%) пацієнтів був цукровий діабет, у 40 (59,7%) – дисліпідемія, у 33 (49,3%) – артеріальна гіпертензія і у 1 (1,5%) – легка форма ХОЗЛ; 12 (18%) пацієнтів були активними курцями, 26 (39%) – колишніми курцями. Схема терапії, зокрема медіанна доза петльових діуретиків, залишалася стабільною протягом усього дослідження. Жодному учаснику, який не приймав петльові діуретики на початковому рівні, ці препарати протягом дослідження не призначалися [4].

Після 6 місяців лікування дапагліфлозином спостерігалося зниження рівнів систолічного й діастолічного АТ порівняно з В0, збільшення ФВ ЛШ на 8 процентних пунктів із паралельним зменшенням об'ємів ЛШ і невеликим, але значним, зниженням систолічного тиску в легеневій артерії (табл. 1). Крім того, було виявлено прогресуюче підвищення рівня Hb (13,8 ± 1,5, 13,9 ± 1,5 і 14,6 ± 1,7 г/дл для В0, В1 і В2 відповідно; p<0,001) (рис. 1) і ширини розподілу еритроцитів (13,7 [13,1–14,6], 13,8 [13,3–14,6], 13,8 [13,3–14,6] відповідно; p<0,019). Водночас значних змін з боку ЧСС, концентрацій Na⁺ (p=0,192), NT-proBNP (р=0,081), інтерлейкіну ST-2 (p=0,829), вчСРБ (p=0,114) і вчТнI (p=0,201) за період спостереження не виявлено [4].

Оцінка безпеки, проведена під час В1, показала короткочасне підвищення рівня креатиніну (p=0,009 для В1 порівняно з В0) із повним відновленням значень до вихідного рівня на В2 (рис. 2). Таку ж тимчасову тенденцію показали результати розрахунків рШКФ за формулою MDRD (73,0 ± 22,8, 68,8 ± 21,3 і 70,2 ± 20,9 на В0, В1 і В2 відповідно; p<0,01).

 

 

 

 

 

 

Результати КПНТ показали зменшення кутового коефіцієнта VE/VCO₂ як за абсолютним значенням, так і у відсотках від прогнозованого значення, і при цьому відсутність істотних змін пікового споживання кисню (VO_2max) та інших параметрів КПНТ, що визначаються на основі VO₂, за 6 місяців лікування (табл. 2, рис. 3). Зменшення кутового коефіцієнта VE/VCO2 не корелювало зі збільшенням рівня Hb (коефіцієнт кореляції R2 між ΔVE/VCO₂ і ΔHb становив 0,029).

Аналіз оцінок, отриманих за допомогою KCCQ, не виявив поліпшення суб'єктивного сприйняття ЯЖ. Ані загальний бал, ані бали за окремими доменами, отримані через 6 місяців лікування, не демонстрували істотних відмінностей від вихідних значень (табл. 2) [4].

У 13 учасників зареєстровано покращення функціонального класу СН за Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією (NYHA) (із II або III класу на В0 до I класу на В2) (p<0,001). Тільки в одного хворого спостерігалося збільшення класу NYHA з I до II (рис. 4) [4].

Результати BIVA були стабільними, без значущих розбіжностей між В0 і В2 (табл. 1). Водночас медіанний індекс MECKI значно знизився з 3,3% (діапазон 1,9–8,0) на В0 до 2,8% (діапазон 1,2–5,7) на В2, що свідчить про позитивний вплив досліджуваної терапії на 2-річний прогноз учасників (p<0,001) (табл. 3) [4].

Оцінки безпеки продемонстрували відмінну переносимість дапагліфлозину без розвитку істотних побічних ефектів [4].

 

 

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів дослідження Mapelli et al.

На думку авторів, основний висновок дослідження полягає в тому, що в досліджуваній когорті пацієнтів із СНзнФВ дапагліфлозин не впливав на толерантність до фізичного навантаження, яку оцінювали за VO_2max і потужністю навантаження. Так само інші значущі параметри КПНТ, зокрема VO₂ при анаеробному порогу, співвідношення VO₂/потужність навантаження, піковий кисневий пульс, максимальна ЧСС і частота дихання, залишалися незмінними на тлі досягнення пацієнтами максимального або майже максимального рівня навантаження. Водночас дапагліфлозин підвищував ефективність вентиляції легенів під час навантаження, про що свідчить помірне, але статистично значуще зменшення кутового коефіцієнта VE/VCO₂ (34,2 vs 33,7; p<0,001) [4].

Слід зазначити, що нейтральний вплив дапагліфлозину на максимальний об'єм споживання кисню (VO_2max), який спостерігався в дослідженні Mapelli et al., не відповідає раніше опублікованим даним, наприклад значному поліпшенню VO_2max через 1 і 3 місяці лікування (збільшення на 1,09 мл/кг/хв і 1,06 мл/кг/хв відповідно) у дослідженні DAPA-VO₂ [5]. На думку Mapelli et al., причиною менш вираженої зміни VO_2max в їхньому дослідженні може бути менша тяжкість СН в учасників, що підтверджують відносно вищі вихідні значення VO_2max (16,2 мл/кг/хв vs 13,4 мл/кг/хв) і ФВ ЛШ (34,6 vs 33,7%) і більш низькі вихідні рівні NT-proBNP (774 vs 1085 пг/мл) порівняно з учасниками DAPA-VO₂ [4, 5].

Питання також викликає відсутність значного поліпшення VO_2max в умовах значного викликаного дапагліфлозином збільшення ФВ ЛШ і рівня Hb, оскільки доставка O₂ безпосередньо пов'язана із серцевим викидом (СВ) і рівнями Hb. У представленому дослідженні СВ міг залишатися незмінним, оскільки, за даними ЕхоКГ, збільшення ФВ ЛШ супроводжувалося зменшенням об'ємів ЛШ, проте рівень Hb значно зріс (із 13,8 до 14,6 г/дл; p<0,001), що відповідає результатам більш ранніх досліджень [6, 7]. Автори пояснюють цей парадокс тим, що дапагліфлозин міг вплинути на патерн перерозподілу кровотоку під час фізичного навантаження. Цей феномен рідко розглядається в клінічній практиці, але може пояснити скромні зміни VO_2max, які спостерігаються на тлі ефективної терапії СН всупереч значному покращенню гемодинаміки [8]. Відомо, що в міру прогресування СН все більший відсоток загального кровотоку під час навантаження направляється до працюючих м'язів, що дозволяє м'язам функціонувати, але змушує їх витягувати більше O₂ з кожного літра крові, що призводить до збільшення артеріовенозної різниці по O₂ (Δa–vO₂). На тлі ефективної терапії, що підвищує СВ, частка загального кровотоку, що йде до працюючих м'язів, знижується, хоча абсолютний приплив крові до них залишається адекватним. Як наслідок, м'язи, що працюють у більш комфортних умовах, витягують менше кисню з кожного літра крові, що зменшує Δa–vO₂. Оскільки VO_2max розраховується як СВ х Δa–vO₂, зниження Δa–vO₂ може компенсувати зростання СВ, що може призводити до відсутності зростання VO_2max навіть при реальному поліпшенні гемодинаміки та покращенні інших показників, таких як ФВ ЛШ і рівень Hb. Тому відсутність значного приросту VO_2max у представленому дослідженні не виключає сприятливий вплив дапагліфлозину на гемодинаміку при фізичному навантаженні [4].

Ще одним цікавим спостереженням є зменшення кутового коефіцієнта VE/VCO₂, що вказує на підвищення ефективності вентиляції під час фізичного навантаження і безпосередньо пов'язане з покращенням прогнозу за СНзнФВ та інших кардіоміопатій [9, 10]. При цьому прогностична значимість змін VE/ VCO₂ є зіставною зі значимістю змін VO_2max [11], тому кутовий коефіцієнт VE/VCO₂ включений до настанов щодо скринінгу кандидатів на трансплантацію серця [12] і до прогностичних індексів СН, наприклад MECKI [13]. Можливим поясненням спостережуваної зміни VE/VCO₂ може бути вплив дапагліфлозину на хеморефлекторну регуляцію вентиляції (менш імовірно) та/ або поліпшення вентиляційно-перфузійної відповідності (ВПВ) у легенях (більш імовірно) під час навантаження. Варіант дії дапагліфлозину через ВПВ також опосередковано підтверджується значним зменшенням тиску в легеневій артерії за даними ЕхоКГ і може бути пов'язаний із посиленням гемодинамічного ефекту дапагліфлозину при фізичному навантаженні.

Крім змін, що спостерігалися при фізичному навантаженні, автори відзначили сприятливе зворотне ремоделювання ЛШ зі статистично значущим (хоча і невеликим) зменшенням кінцево-діастолічного і кінцево-систолічного об'ємів, а також збільшенням ФВ ЛШ, що узгоджується з більш ранніми даними [14–16] і підтверджує позитивний вплив дапагліфлозину на геометрію ЛШ і прогресування СН. Запобігання та усунення несприятливого ремоделювання серця – один із механізмів позитивного впливу іНЗКТГ2 на серцево-судинну систему, що коригує молекулярні, клітинні та інтерстиціальні порушення, пов'язані з посиленням апоптозу й некрозу, зменшенням аутофагії, порушенням доставки та споживання кисню міокардом, а також зміною енергетичного метаболізму [15].

Спостереження за концентраціями серцевих біомаркерів показало, що попри сприятливі зміни об'ємів і функції серця, рівні NT-proBNP, вчТнI та інтерлейкіну ST-2 фактично не змінилися, що пояснюється стабільним і порівняно неважким перебігом СН (II клас за NYHA) та відсутністю цукрового діабету в більшості учасників, а також тим, що пацієнти починали участь у дослідженні, вже отримуючи добре підібрану медикаментозну терапію СН. Тобто вплив дапагліфлозину на біомаркери, пов'язані з розтягненням / перевантаженням ЛШ, імовірно, залежить від вихідного стану серця та/або тривалості спостереження. Тому важко очікувати значного поліпшення цих показників у когорті пацієнтів зі стабільною нетяжкою СН. З іншого боку, оскільки СН – це прогресуюче і виснажливе захворювання, що протікає з дедалі більшим погіршенням таких параметрів, як VO_2max і серцеві біомаркери, із плином часу, навіть «замороження» ситуації, досягнуте в дослідженні Mapelli et al., можна вважати хорошим результатом терапії [4].

Раніше було показано, що у вибірці пацієнтів із середньотяжкою СН, які отримують комбінацію сакубітрил + валсартан, додавання дапагліфлозину, мабуть, не має додаткового впливу на значення VO_2max і рівні серцевих біомаркерів, що відображають ефективність лікування СН. Проте в дослідженні Mapelli et al. дапагліфлозин забезпечив додаткову прогностичну перевагу (поліпшення індексу MECKI, табл. 3) у вибірці пацієнтів зі стабільною легкою СН, із яких понад 80% вже отримували комбінацію сакубітрил + валсартан на вихідному рівні. Це вказує на доцільність додавання іНЗКТГ2 навіть до добре підібраної схеми лікування СН, що включає комбінацію сакубітрил + валсартан. Загалом, результати представленого дослідження показують, що для оцінки пацієнтів із СН і ефективності призначеної терапії слід використовувати комплексний підхід, а не одну, нехай і прогностично важливу, змінну (наприклад, VO_2max) [4].

Серед обмежень, що мають значення для інтерпретації результатів дослідження, автори називають одноцентровий дизайн, невеликий обсяг вибірки, порівняно нетривале спостереження (перші 6 місяців терапії), а також легку форму, стабільний перебіг і конкретний фенотип (СНзнФВ) СН, і закликають продовжити оцінку ефектів дапагліфлозину в реальній практиці в більш масштабних і тривалих дослідженнях за участю більш різноманітної вибірки хворих на СН [4].

 

Висновки

Отже, італійське одноцентрове дослідження Mapelli et al. продемонструвало сприятливі ефекти дапагліфлозину на такі важливі параметри СН, як кутовий коефіцієнт VE/VCO₂, рівень гемоглобіну, об'єми ЛШ і ФВ ЛШ, при нейтральному впливі терапії на VO_2max і рівні серцевих біомаркерів. Ці результати показують, що включення дапагліфлозину в схему лікування забезпечує низку важливих переваг навіть у вибірці клінічно стабільних пацієнтів із легкою СНзнФВ, які вже отримують адекватну терапію.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова