Резюме. Бета-адреноблокатори (БАБ) залишаються однією з ключових груп препаратів, що застосовуються для лікування артеріальної гіпертензії, ішемічної хвороби серця, хронічної серцевої недостатності і серцевих аритмій. Кардіоселективний ліпофільний БАБ метопролол займає важливе місце серед препаратів цього класу. Його пролонгована форма – метопрололу сукцинат CR/XL – ефективна при застосуванні 1 раз на день і має широкий спектр кардіологічних показань. У статті представлено аналітичний огляд даних клінічних досліджень метопрололу CR/XL у контексті сучасних міжнародних рекомендацій щодо використання БАБ при серцево-судинній патології.

 

 

Бета-адреноблокатори (БАБ) є одним із найбільш широко використовуваних у кардіології класів лікарських препаратів. Спочатку основними показаннями до призначення БАБ були артеріальна гіпертензія (АГ) і стенокардія напруги, пізніше до них додалися застійна серцева недостатність (СН), серцеві аритмії та інші захворювання. Нині клас БАБ налічує понад 20 сполук, які характеризуються загальним механізмом блокування адренорецепторів (АР), але відрізняються між собою за специфічними фармакологічними властивостями, у тому числі селективністю дії на різні підтипи АР, внутрішньою симпатоміметичною активністю, розчинністю в ліпідах, фармакокінетичним профілем тощо [1].

Метопролол – це селективний ліпофільний β₁-адреноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної активності й значних мембраностабілізуючих властивостей [2]. Спочатку використовувалася тартратна сіль метопрололу – лікарська форма з негайним вивільненням для застосування кілька разів на день. Пізніше була розроблена форма метопрололу з контрольованим вивільненням – метопрололу сукцинат, призначена для приймання один раз на день. Наразі в кардіології метопрололу сукцинат застосовується для лікування АГ, стенокардії, симптоматичної хронічної СН, порушень серцевого ритму й функціональних порушень, пов’язаних із відчуттям прискореного серцебиття, а також використовується в пацієнтів після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) [1]. У статті представлено стислий огляд результатів клінічних досліджень метопрололу сукцинату з контрольованим пролонгованим вивільненням (далі – метопролол CR/XL) при серцево-судинних (СС) захворюваннях (ССЗ) у контексті рекомендацій міжнародних кардіологічних спільнот щодо використання БАБ при різних ССЗ [2].

 

Метопролол при застійній СН

Фармакологічний ефект БАБ при застійній СН (СН зі зниженою фракцією викиду, СНзнФВ) базується на блокаді активності симпатичної нервової системи, запобіганні підвищенню рівня катехоламінів, зниженні частоти серцевих скорочень (ЧСС) та протидії проапоптотичним і кардіотоксичним ефектам перевантаження кальцієм, опосередкованого циклічним аденозинмонофосфатом [3]. В останній європейській настанові з ведення хворих на СН експерти рекомендують використовувати БАБ при СНзнФВ будь-якого ступеня тяжкості для зниження ризику смерті та госпіталізації з приводу СН (рекомендація класу I) [4]. БАБ слід призначати клінічно стабільним еуволемічним пацієнтам у низькій дозі і поступово підвищувати її до максимальної переносимої [4]. Для метопрололу CR/XL це означає поступове збільшення дози з 12,5–25 мг 1 раз на добу до цільової дози 200 мг 1 раз на добу (або максимальної переносимої дози) [4].

Основним клінічним дослідженням метопрололу CR/XL, яке продемонструвало потенціал препарату в зниженні смертності серед пацієнтів із декомпенсованою СН, є подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження MERIT-HF (Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure) [5]. 3991 пацієнт із хронічною СНзнФВ різного ступеня тяжкості (II–IV функціональний клас за класифікацією New York Heart Association [NYHA] і фракція викиду лівого шлуночка [ФВ ЛШ] ≤40%) взяв участь у цьому дослідженні. Усі учасники MERIT-HF уже отримували терапію інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) і діуретиками. Цільова доза метопрололу CR/XL становила 200 мг 1 р/добу, дозу поступово збільшували протягом 8 тижнів. Дослідження було припинено достроково, оскільки в середньому через рік спостереження група метопрололу CR/XL продемонструвала значне зниження ризику смерті порівняно з групою плацебо. Зокрема, терапія метопрололом CR/XL привела до 34% зниження загальної смертності (7,2 vs 11,0%, відношення ризиків [ВР] 0,66, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,53–0,81; p=0,00009), 41% зниження ризику раптової смерті (ВР 0,59, 95% ДІ 0,45–0,78; p=0,0002) і 49% зниження ризику смерті внаслідок погіршення перебігу СН (ВР 0,51, 95% ДІ 0,33–0,79; p=0,0023) порівняно з плацебо. Додатково в групі метопрололу CR/XL відзначалося зниження частоти госпіталізацій із приводу СН на 30%, зниження функціонального класу СН за NYHA і покращення самопочуття пацієнтів порівняно з групою плацебо [5, 6].

Опосередковано порівняти ефекти метопрололу CR/XL на захворюваність і смертність при СН з ефектами інших часто призначуваних БАБ дозволив об'єднаний аналіз великомасштабних досліджень метопрололу сукцинату, бісопрололу, карведилолу і небівололу (дослідження MERITHF, COPERNICUS, CIBIS-II і SENIORS-SHF) [7]. Для цілей аналізу учасників дослідження MERIT-HF стратифікували, щоб отримати когорти, зіставні за вихідними характеристиками з досліджуваними вибірками COPERNICUS, CIBISII і SENIORS-SHF (табл.) [2]. Досліджуваними кінцевими точками аналізу були загальна смертність, комбінація «загальна смертність / госпіталізація з СС причин», комбінація «загальна смертність / госпіталізація з приводу СН» і показники переносимості терапії. Аналіз загальної смертності показав, що із чотирьох досліджуваних БАБ небіволол був найменш ефективним і мав найгірший профіль переносимості, а метопролол CR/XL був пов'язаний із чисельно більшим зниженням смертності порівняно з іншими БАБ (табл.) [2, 7]. Аналогічні результати були отримані й для інших кінцевих точок.

 

 

Після завершення основного дослідження MERIT-HF було проведено низку аналізів у підгрупах для оцінки впливу характеристик пацієнтів і супутніх захворювань на результати застосування метопрололу CR/XL. Згідно із цими аналізами, ефективність і безпека метопрололу CR/XL не залежали від функції нирок [8], наявності фібриляції передсердь (ФП) [9], цукрового діабету (ЦД) [10], АГ [11], перенесеного ІМ [12], віку [11] і статі пацієнтів [13]. Варто зазначити, що сприятливі ефекти препарату на захворюваність і смертність зберігалися, зокрема, у пацієнтів із вираженою та тяжкою дисфункцією нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <45 мл/хв на 1,73 м²), у яких зниження загальної смертності та ризику комбінації «загальна смертність / госпіталізація з приводу СН» на тлі приймання метопрололу CR/XL порівняно з плацебо становило 59% (ВР 0,41, 95% ДІ 0,25–0,68; p<0,001) і 56% (ВР 0,44, 95% ДІ 0,31– 0,63; p<0,0001) відповідно [8]. Метопролол СR/XL добре переносився в усіх досліджених підгрупах [2].

Також привертають увагу докази ефективності метопрололу CR/XL у жінок (898 учасниць MERIT-HF, зокрема 183 пацієнтки з тяжкою СН), у яких на додаток до зниження ризику комбінації «загальна смертність / госпіталізація з будь-якої причини» метопролол значно знижував СС захворюваність, що проявлялося в 29% зниженні ризику госпіталізацій із СС причин (p=0,013) і 42% зниженні ризику госпіталізацій із приводу СН (p=0,021) [13].

Серед досліджень, присвячених прямому порівнянню метопрололу CR/XL з іншими БАБ при СН, інтерес представляють аналізи Національного датського (Pasternak et al.) і Норвезького реєстрів. Pasternak et al. оцінили зв'язок між терапією метопрололом CR/XL і виживаністю в порівнянні з карведилолом [14] або бісопрололом [15] і показали відсутність різниці між цими препаратами за впливом на смертність, незалежно від величини ФВ ЛШ, функціонального класу за NYHA, анамнезу ішемічної хвороби серця (ІХС), а також статі та віку пацієнтів. Аналогічні результати були отримані в аналізі Норвезького реєстру, присвяченому порівнянню метопрололу CR/XL із карведилолом [16].

Серед досліджень метопрололу CR/XL із сурогатними (інструментальними) кінцевими точками на увагу заслуговує дослідження REVERT (Reversal of Ventricular Remodeling with Toprol-XL). REVERT підтвердило, що терапія БАБ приносить користь уже на початкових етапах розвитку СН (до зниження ФВ ЛШ) [17], продемонструвавши зниження швидкості прогресування СН за даними ЕхоКГ (зменшення кінцево-діастолічного об'єму ЛШ і збільшення ФВ ЛШ) під впливом метопрололу серед пацієнтів із безсимптомною діастолічною дисфункцією шлуночків – клінічним передвісником явної СН. У учасників REVERT із явною СН (ФВ ЛШ <40%, легка дилатація ЛШ і ФК I за NYHA) через рік терапії метопрололом CR/XL 200 мг/добу спостерігалося значне зниження індексу кінцевого систолічного об'єму і значне збільшення ФВ ЛШ як порівняно з вихідним рівнем, так і порівняно з групою плацебо (p<0,05 для обох порівнянь). На додаток, порівняльне дослідження Green et al. показало, що поліпшення ЕхоКГ-параметрів при ішемічній та неішемічній кардіоміопатії, отримане при застосуванні метопрололу CR/XL, аналогічне такому при застосуванні карведилолу [18].

Отже, метопролол CR/XL відіграє важливу роль у лікуванні СН будь-якого походження, не поступаючись за ефективністю іншим часто застосовуваним БАБ. Більш того, дослідження підтвердили корисні ефекти метопрололу CR/XL при таких захворюваннях, що часто супроводжують СН, як хронічна хвороба нирок і ЦД, а також ефективність препарату в жінок із СН [2].

 

Метопролол при ІХС

Метою лікування пацієнта зі стабільною ІХС є полегшення симптомів і зменшення ішемії міокарда, індукованої фізичним навантаженням, профілактика СС ускладнень і покращення прогнозу. В основі антиішемічних ефектів БАБ лежить зниження потреби міокарда в кисні і, одночасно, поліпшення доставки кисню до серцевого м'яза в діастолу за рахунок зменшення артеріального тиску (АТ) і ЧСС у спокої і при фізичному навантаженні. Крім того, позитивні ефекти БАБ при ІХС також пов'язані з антитромботичною, антиаритмічною та протифібриляторною активністю препаратів, а у постінфарктних пацієнтів фармакологічна блокада β-АР серця додатково впливає на процеси ремоделювання ЛШ, систолічну функцію і постнекротичну запальну відповідь [2, 19]. Чинна європейська настанова щодо ведення хворих із хронічними коронарними синдромами рекомендує використовувати БАБ (за відсутності протипоказань) як антиангінальні препарати першої лінії, оскільки вони ефективно контролюють стенокардію напруги, покращують толерантність до фізичного навантаження і зменшують тяжкість симптоматичних і безсимптомних епізодів міокардіальної ішемії [19, 20]. Водночас чинна європейська настанова щодо ведення пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС) рекомендує проводити довгострокову терапію БАБ після ГКС для пацієнтів із ФВ ЛШ ≤40% (незалежно від наявності симптомів СН) (рекомендація I класу) і наполягає на розгляді можливості такої терапії для всіх інших пацієнтів, які перенесли ГКС (незалежно від ФВ ЛШ і симптомів СН) (рекомендація класу IIa) [21].

Після завершення дослідження MERIT-HF було проведено аналіз результатів у підгрупі учасників із застійною СН та перенесеним ІМ в анамнезі (n=1926) [12], який показав зниження загальної смертності на 40% (95% ДІ 0,20–0,55; p=0,0004) і зниження ризику раптової смерті на 50% (95% ДІ 0,26–0,66; p=0,0004) при використанні метопрололу CR/XL порівняно з плацебо. Також значними були ефекти метопрололу CR/XL на комбінації «загальна смертність / госпіталізація з приводу СН (зниження на 31%; p<0,0001) і «серцева смерть / нефатальний гострий ІМ» (зниження на 45%; p<0,0001). Автори аналізу дійшли висновку, що в пацієнтів із симптоматичною СН, які перенесли ІМ, блокада β-АР, додана до адекватної схеми лікування (реваскуляризація, іАПФ, діуретики, ацетилсаліцилова кислота й статини), забезпечує додаткове значне покращення прогнозу через зниження захворюваності та смертності [2, 12].

 

Метопролол при первинній АГ

Наразі БАБ є одним з п'яти основних класів антигіпертензивних препаратів (АГП) із надійними доказами зниження ризику СС ускладнень, пов'язаних із підвищеним АТ [22]. У пацієнтів з АГ БАБ сприяють зниженню активності реніну, ангіотензину II і альдостерону в плазмі крові в результаті блокади β₁-АР юкстагломерулярного апарату, а також зменшенню ЧСС, сили серцевих скорочень і рівня АТ. Сучасні американські (АНА/АСС 2025) та європейські (ESC 2024) настанови щодо АГ рекомендують використовувати БАБ як АГП за наявності у пацієнта СН, ІХС (стенокардія або стан після ІМ) або показань до контролю ЧСС [22, 23]. При цьому експерти ESC настійно радять додавати БАБ на будь-якому етапі терапії АГ при виявленні зазначених супутніх станів (рекомендація класу I), надаючи перевагу вазодилатуючим і кардіоселективним БАБ [22].

Застосування метопрололу CR/XL при АГ вивчалося в різних дослідженнях, присвячених оцінці ефектів на рівні АТ і ризики пошкодження органів-мішеней, вивченню метаболічного профілю препарату, а також оцінці ефективності та переносимості метопрололу порівняно з іншими широко використовуваними АГП, зокрема альфа-метилдопою, тіазидними діуретиками, іАПФ і блокаторами кальцієвих каналів (БКК) [2]. Загалом, результати цих досліджень продемонстрували значну ефективність метопрололу CR/ XL порівняно з іншими АГП [2, 24]. Наприклад, у дослідженні MAPHY (Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives) метопролол CR/XL (n=1609) перевершував тіазидні діуретики (n=1625) у пацієнтів з АГ і високим СС ризиком щодо профілактики коронарних подій, забезпечивши 24% відносне зниження цього ризику (p=0,001) [25]. Також метопролол вивчали в низці досліджень, спрямованих на порівняння сучасних БАБ за вираженістю антигіпертензивного, кардіометаболічного, органопротекторного ефектів і переносимістю терапії. Метааналіз 13 масштабних клінічних досліджень за участю понад 90 тис. осіб з АГ виявив перевагу ліпофільних БАБ (включно з метопрололом) над гідрофільними сполуками з точки зору СС, коронарного та цереброваскулярного захисту [26]. Порівняно з гідрофільним БАБ атенололом ліпофільні БАБ значно знижували СС смертність у загальній когорті (ВР 0,72, 95% ДІ 0,54–0,97) і ризик інсульту в пацієнтів молодших за 65 років (ВР 0,63, 95% ДІ 0,41–0,99), а також демонстрували тенденцію до зниження загальної смертності та ризику розвитку ІХС [26].

Позитивні результати були отримані і в дослідженнях із застосуванням метопрололу CR/XL у складі комбінованих схем антигіпертензивної терапії. Наприклад, у дослідженні M-FACT (Metoprolol Succinate-Felodipine Antihypertension Combination Trial) (n=1092) комбінація метопрололу CR/XL і дигідропіридинового БКК фелодипіну продемонструвала адитивний ефект на рівні систолічного (САТ) і діастолічного (ДАТ) АТ із вираженим зниженням показників порівняно з групами монотерапії кожним препаратом і групою плацебо (зниження САТ і ДАТ на 13,8–19,8 і 11,0–15,2 мм рт. ст. відповідно) [27]. Схожі результати спостерігалися і в інших дослідженнях цієї комбінації препаратів, а метааналіз Paz et al., що охопив дані 208 клінічних досліджень за участю понад 90 тис. пацієнтів, визначив комбінацію метопролол CR/XL / фелодипін як одну з найбільш ефективних комбінацій АГП, що дозволяє контролювати АТ у значної частини пацієнтів з АГ (середнє зниження САТ і ДАТ становило 20,8 і 14,7 мм рт. ст. відповідно) [28].

 

Метопролол при фібриляції передсердь

У чинній настанові ESC щодо ведення пацієнтів із ФП (2024) БАБ (переважно β₁-селективні) рекомендується використовувати як препарати першої лінії для контролю ЧСС при будь-яких фенотипах ФП і будь-якій ФВ ЛШ [29]. Особливе значення мають БАБ при поєднанні ФП з АГ, яка зустрічається у близько 65% пацієнтів із цією аритмією [30]. При цьому АГ не тільки сприяє розвитку ФП через збільшення розміру правого передсердя, розвиток гіпертрофії ЛШ, адренергічний гіпертонус і активацію ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, але й потроює ризик пов'язаного з ФП інсульту порівняно з ФП на тлі нормальних показників АТ [30].

При ФП сприятливі ефекти метопрололу пов'язані з пригніченням симпатичної активації, а також проаритмогенних і профібротичних ефектів ангіотензину II на рівні передсердь [31], що, зокрема, дозволяє посилити терапію класичними антиаритміками. Наприклад, у багатоцентровому дослідженні Capucci et al. додавання метопрололу CR/XL до флекаїніду привело до зниження частоти рецидивів пароксизмальної або персистуючої ФП на 40% порівняно з монотерапією флекаїнідином у 173 пацієнтів із недавнім епізодом пароксизмальної або персистуючої ФП [32]. В інших дослідженнях повідомлялося про сприятливий вплив передопераційного прийому метопрололу CR/XL на частоту пери- або післяопераційної ФП (обширні торакальні та кардіохірургічні операції) [9, 33–37]. Наприклад, у подвійному сліпому рандомізованому дослідженні метопролол CR/XL (n=73) ефективніше запобігав розвитку епізодів ФП після аортокоронарного шунтування порівняно з аміодароном: нормальний серцевий ритм зберігався у 92% пацієнтів [35]. Ретроспективний аналіз даних дослідження MERIT-HF, що включало 556 пацієнтів із ФП, показав, що наявність ФП не впливає на ефективність метопрололу CR/XL при СНзнФВ, а також що тривале приймання метопрололу, крім інших ефектів, знижує ризик розвитку de novo ФП на 47% порівняно з плацебо (ВР 0,53, 95% ДІ 0,37–0,76; р=0,0005) [9]. Ще в одному рандомізованому дослідженні (Kühlkamp et al.) 394 пацієнти з анамнезом персистуючої ФП отримували метопролол CR/XL або плацебо після успішного відновлення синусового ритму [37]. За період спостереження частота рецидиву ФП становила 48,7% у групі метопрололу CR/XL порівняно з 59,9% у групі плацебо (р=0,005). Це зниження ризику рецидиву ФП було стабільним і не залежало від таких характеристик, як вік, СН, попередні серйозні СС події та тривалість ФП (рис.) [2].

 

 

Висновки

Попри понад 50-річну історію клінічного застосування, метопрололу сукцинат CR/XL залишається корисною опцією для пацієнтів із широким спектром ССЗ.

Метопрололу сукцинат CR/XL, безсумнівно, відіграє важливу роль у покращенні прогнозу при СНзнФВ, що підтверджують як результати клінічних досліджень, так і останні рекомендації кардіологічних спільнот. У таких пацієнтів, за даними досліджень, метопрололу сукцинат CR/XL не поступається за ефективністю іншим застосовуваним БАБ, а його корисні ефекти та безпечність не залежать від основних демографічних і клінічних характеристик пацієнта.

Застосування метопрололу сукцинату CR/XL при стабільній ІХС, у тому числі після перенесеного ІМ, також добре вивчено і є одним із зареєстрованих показань до призначення препарату.

При АГ найбільшу користь від метопрололу сукцинату CR/XL отримають пацієнти із супутніми ІХС, СН і/або тахікардією, наявність яких обґрунтовує додавання БАБ до схеми антигіпертензивної терапії на будь-якому етапі лікування АГ.

І, нарешті, метопрололу сукцинат CR/XL, як БАБ, дозволяє ефективно контролювати ЧСС у пацієнтів із різними формами ФП, незалежно від ФВ ЛШ, а також може знизити ризик рецидиву ФП після успішної кардіоверсії, ризик розвитку післяопераційної ФП після торакальних і кардіохірургічних операцій і ризик розвитку de novo ФП у пацієнтів із СНзнФВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо