Згідно з епідеміологічними даними, артеріальна гіпертензія (АГ) є одним з основних чинників ризику серцевої недостатності (СН) зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ), а також найбільш розповсюдженим супутнім захворюванням (55–90%), що пов'язано з погіршенням прогнозу, за СНзбФВ [1–4]. Успішний контроль артеріального тиску (АТ) за АГ дає змогу запобігти розвитку й прогресуванню СНзбФВ [4–7], тоді як резистентна АГ (неконтрольований постійно підвищений АТ попри лікування щонайменше трьома антигіпертензивними препаратами [АГП], серед яких інгібітор ренін-ангіотензинової системи, блокатор кальцієвих каналів і діуретик в адекватних дозах [4–8]) асоціюється з вищою захворюваністю і підвищеним ризиком серцево-судинних (СС) наслідків порівняно з медикаментозно контрольованою АГ [9–11]. За даними досліджень [12,13], ефективним підходом до терапії СНзбФВ є інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2) дапагліфлозином або емпагліфлозином, що дає змогу знизити ризик подій із комбінації «СС смертність / госпіталізація з приводу СН (гСН)», а також захистити нирки й підвищити якість життя пацієнтів. Однак про власний вплив емпагліфлозину на АТ і про те, чи відрізняються ефекти препарату в пацієнтів із контрольованою (кАГ), неконтрольованою (нкАГ) і резистентною (рАГ) АГ, відомо мало, хоча, згідно з нещодавнім реєстровим дослідженням, частка осіб із рАГ серед пацієнтів із СНзбФВ становить ~17% [14]. Для збору цієї інформації Böhm et al. проаналізували дані дослідження EMPEROR-Preserved (основне дослідження емпагліфлозину за СНзбФВ) у підгрупах пацієнтів із кАГ, нкАГ і рАГ [15]. Нульова гіпотеза полягала в тому, що в пацієнтів із СНзбФВ і АГ емпагліфлозин помірно знижує рівень систолічного АТ (САТ), помірно збільшує час перебування в цільовому діапазоні САТ, а також стабільно покращує перебіг СН незалежно від типу АГ. Основна інформація про цей аналіз стисло подана в статті.

 

 

Методологія аналізу Böhm et al.

Учасники рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження EMPEROR-Preserved (пацієнти із СН і фракцією викиду [ФВ] лівого шлуночка [ЛШ] >40%) були рандомізовані в рівних пропорціях для отримання емпагліфлозину 10 мг/добу або плацебо на додаток до стандартної медикаментозної терапії СН. Пацієнтів із САТ >180 мм рт. ст., симптоматичною гіпотензією та/або САТ <100 мм рт. ст. під час рандомізації не допускали до участі в дослідженні, а пацієнти із САТ 150–180 мм рт. ст. під час рандомізації мусили отримувати щонайменше три АГП. На всіх візитах, у тому числі скринінговому, в усіх учасників дослідження вимірювали рівень АТ. Також на всіх візитах дослідження проводили оцінку кінцевих точок, основних показників життєдіяльності й розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ; розраховували за формулою Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). До того ж реєстрували й документували всі зміни в схемі прийому лікарських препаратів або клінічному стані учасників, які відображали зміни в перебігу СН. Аналіз даних проводили відповідно до принципу «intention-to-treat» (враховували досліджуваний препарат, призначений під час рандомізації в дослідженні) [15].

Для свого аналізу Böhm et al. розділили всіх учасників EMPEROR-Preserved на три підгрупи: кАГ (САТ 110–140 мм рт. ст., незалежно від кількості АГП), нкАГ (САТ >140 мм рт. ст. на тлі приймання менше ніж трьох АГП) i рАГ (САТ >140 мм рт. ст. на тлі приймання трьох або більше АГП із різних класів, у тому числі одного діуретика). Оскільки сучасні настанови рекомендують використовувати антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) як АГП четвертої лінії при рАГ, підгрупу учасників з рАГ додатково поділили на таких, що отримували і не отримували АМР [4]. Аналіз фокусувався на оцінці ефектів емпагліфлозину, як-от вплив на САТ, на час перебування пацієнта в цільовому діапазоні САТ, на частоту неускладнених гіпертензивних кризів (ГК), а також величина ефекту емпагліфлозину на ризик СС наслідків, частоту дисфункції нирок і якість життя в підгрупах, виділених з урахуванням типу АГ. Цільовим діапазоном вважали значення САТ 120–130 мм рт. ст., критеріями ГК була наявність у базі даних відповідного небажаного явища (використовували терміни: гіпертензивний криз, ускладнений гіпертензивний криз, гіпертензивна енцефалопатія, гіпертензивне ураження органів-мішеней, неускладнений гіпертензивний криз, злоякісна гіпертензія, злоякісна гіпертензивна хвороба серця і злоякісна ниркова гіпертензія) та/або зареєстровані високі значення САТ (>180 або >160 мм рт. ст.) або діастолічного АТ (ДАТ) (>120 або >100 мм рт. ст.). Вплив емпагліфлозину на САТ оцінювали протягом 172 тижнів [15].

Первинною кінцевою точкою була комбінація «СС смерть / гСН», також оцінювали окремі її компоненти. Загальну частоту гСН (перші та повторні події) аналізували як першу вторинну кінцеву точку, а кут нахилу графіка зміни рШКФ починаючи з 4-го тижня – як другу вторинну кінцеву точку. Додатково оцінювали зміни якості життя на 12, 32 і 52-му тижнях за допомогою клінічної сумарної оцінки Канзаського опитувальника для хворих на кардіоміопатію (KCCQCSS), а також загальну смертність [15].

Початкові характеристики учасників подано у вигляді середнього значення зі стандартним відхиленням (СВ) або медіани з міжквартильним розмахом (МКР), залежно від типу розподілу. Для оцінки впливу типу АГ (кАГ, нкАГ, рАГ) на ефекти плацебо й емпагліфлозину використовували моделі пропорційних ризиків Кокса з віком, статтю, географічним регіоном, а також статусом цукрового діабету (ЦД), ФВ ЛШ і рШКФ на вихідному рівні в якості коваріат. Значення р<0,05 вказували на статистичну значущість виявлених розбіжностей [15].

 

Результати аналізу Böhm et al.

До аналізованої вибірки увійшли 5988 пацієнтів, які приймали емпагліфлозин 10 мг/добу (n=2997) або плацебо (n=2991). Усіх пацієнтів розподілили на підгрупи з урахуванням типу АГ: рАГ (n=1406), нкАГ (n=581) і кАГ (n=3546; у цю групу входили учасники з нормальними вихідними значеннями САТ, серед яких у 90% був анамнез АГ). Вихідні характеристики учасників залежно від категорії АГ подано в таблиці 1 [15]. Порівняння підгруп за вихідними характеристиками засвідчило наявність деяких суттєвих відмінностей за віком, расою, регіоном і величиною ФВ ЛШ. Крім того, пацієнти з рАГ вирізнялися дещо більшими масою тіла й індексом маси тіла, значно вищим показником екскреції альбуміну із сечею та більшою частотою ЦД порівняно з кАГ і нкАГ. Застосування АМР частіше реєструвалося при кАГ, ніж при рАГ (39,7 vs 35,7%), а застосування β-блокаторів – частіше при рАГ, ніж при кАГ (93,3 vs 80,7%) [15].

 

 

Аналіз впливу категорії АГ на кінцеві точки в групі плацебо показав, що за рАГ первинну кінцеву точку реєстрували частіше (відношення ризиків [ВР] 1,24, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,01–1,53) (рис. 1) [15], ніж за кАГ, однак для її компонентів суттєві відмінності між рАГ та кАГ були відсутні. Загалом же в групі плацебо категорія АГ значно впливала на ризик первинної кінцевої точки (р=0,036), ризик першої гСН (р=0,003) і загальну частоту гСН (р=0,004), але не впливала на ризик СС смерті (р=0,23) або смерті від будь-яких причин (р=0,21). Порівняння хворих на рАГ із групи плацебо, які отримували і не отримували АМР, продемонструвало відсутність розбіжностей за всіма досліджуваними кінцевими точками (значення р від 0,17 до 0,64) [15].

 

 

Аналіз впливу емпагліфлозину на САТ залежно від категорій АГ показав такі результати. Початковий САТ був очікувано нижчим за кАГ, ніж за рАГ і нкАГ. У разі кАГ рівень АТ із плином часу трохи підвищувався, і це підвищення було вираженішим у групі плацебо, ніж у групі емпагліфлозину (значення р для порівняння – від <0,0001 до 0,04). За рАГ і нкАГ як плацебо, так і емпагліфлозин знижували САТ, однак за нкАГ гіпотензивний ефект препаратів був однаковим, а за рАГ емпагліфлозин знижував САТ дещо сильніше, ніж плацебо. Ця різниця була найбільшою в періоді з 4 по 32 тиждень (значення р від 0,001 до 0,009; середня різниця значень САТ від -2,4 до -3,3 мм рт. ст.), проте пізніше, на 52–172-му тижнях, розбіжності зникли (значення р від 0,26 до 0,74). Величина ефекту емпагліфлозину на САТ при рАГ не залежала від приймання АМР. Графік, що відображає величину скоригованого на плацебо гіпотензивного ефекту емпагліфлозину при різних варіантах АГ, представлений на рисунку 2 [15].

 

 

Аналіз часу перебування САТ на рівнях, вищих за норму (>130 мм рт. ст.), і в нормальному діапазоні (120–130 мм рт. ст.) показав, що в разі рАГ і нкАГ приймання плацебо асоціювалося з більшою часткою пацієнтів зі значеннями САТ, вищими за норму, та з довшим перебуванням САТ на рівнях, вищих за нормальний діапазон, порівняно з прийманням емпагліфлозину. При кАГ у групі емпагліфлозину було менше пацієнтів із періодами підйому САТ будь-якої тривалості й більше пацієнтів із дуже короткими періодами підйому САТ, ніж у групі плацебо. Загалом при рАГ і нкАГ приймання емпагліфлозину збільшувало час перебування САТ у цільовому діапазоні, тоді як за кАГ такий ефект не був виявлений [15].

Порівняння вихідного САТ із САТ наприкінці дослідження показало, що за цей період у деяких пацієнтів відбулася зміна категорії АГ. Зокрема, частота переходу від кАГ до нкАГ становила 5,8% у групі плацебо й 4,9% у групі емпагліфлозину, частота переходу від кАГ до рАГ – 11,9 і 9,3% відповідно, частота переходу від рАГ до кАГ (або зниження САТ до <110 мм рт. ст.) становила 11,7 і 12,2% відповідно [15].

Аналіз впливу емпагліфлозину на ризик неускладнених ГК показав зниження ризику на 20–32% (залежно від використовуваних критеріїв ГК) (рис. 3) протягом усього дослідження [15].

Аналіз впливу емпагліфлозину на кінцеві точки залежно від категорії АГ показав відсутність значущої взаємодії між ефектом лікування і категорією АГ (табл. 2) [15]. Такий самий результат було отримано під час порівняння пацієнтів із рАГ, які отримували і не отримували АМР [15].

 

 

 

 

Аналіз впливу досліджуваної терапії на функцію нирок залежно від категорії АГ засвідчив відсутність суттєвих відмінностей за швидкістю зниження рШКФ (кут нахилу графіка) між пацієнтами з кАГ, нкАГ і рАГ як у групі плацебо (р=0,143; у підгрупах нкАГ і рАГ швидкість зниження рШКФ була лише чисельно вищою, ніж у хворих на кАГ), так і в групі емпагліфлозину (р=0,948), зокрема між пацієнтами, які отримували й не отримували АМР (р=0,872 і р=0,563 для плацебо й емпагліфлозину відповідно). Ознаки значущої взаємодії між категорією АГ і балом KCCQ-CSS, а також залежності ефекту емпагліфлозину на KCCQ-CSS від типу АГ також були відсутні (до 52-го тижня спостереження) [15].

Аналіз частоти небажаних явищ (НЯ) залежно від категорії АГ не виявив міжгрупових відмінностей за частотою будь-яких НЯ, а також за частотою НЯ, що призвели до скасування досліджуваного препарату, за жодного з варіантів АГ [15].

 

Підсумування результатів аналізу Böhm et al.

Аналіз, проведений Böhm et al., показав, що серед учасників дослідження EMPEROR-Preserved частки пацієнтів з рАГ, кАГ (тобто пацієнтів із нормальним вихідним САТ, з яких 90% мали анамнез АГ) i нкАГ становили 23,5, 59,2 і 9,7% відповідно [15]. Порівняно з кАГ, рАГ асоціювалася з підвищенням ризику первинної кінцевої точки («СС смерть / гСН») на 24%, але не призводила до зростання ризику її окремих компонентів, повторних гСН або смерті від будь-яких причин. За нкАГ і рАГ швидкість зниження рШКФ (як сурогатного маркера швидкості прогресування хвороби нирок) була лише чисельно (не значно) вищою, ніж за кАГ. Терапевтичний ефект емпагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку, її компоненти, загальну частоту гСН, бал KCCQ-CSS і швидкість зниження рШКФ не залежав від типу АГ. Оцінка впливу емпагліфлозину на рівень САТ показала незначний ефект у вигляді невеликого зменшення часу перебування САТ на рівнях, вищих за норму, і збільшенням кількості пацієнтів, що утримують нормальний САТ, у разі нкАГ і рАГ. Проте приймання емпагліфлозину було пов'язане зі зниженням частоти ГК. Згідно із загальним висновком учених, лікувальні ефекти емпагліфлозину в пацієнтів із СНзбФВ та АГ не залежали від категорій АГ або приймання АМР (за рАГ) [15].

 

Висновок

Серед учасників EMPEROR-Preserved спостерігалася висока поширеність рАГ, яка асоціювалася з найбільшою частотою подій комбінованої первинної кінцевої точки порівняно з пацієнтами з кАГ і нкАГ. Ефект емпагліфлозину на перебіг СНзбФВ у цьому дослідженні не залежав від категорії АГ, до того ж лікування емпагліфлозином було безпечним для пацієнтів із будь-яким варіантом АГ. Пов'язані з прийманням емпагліфлозину деяке зниження САТ, невелике збільшення частки пацієнтів із кращим контролем САТ, а також зниження ризику ГК, мабуть, не мали відношення до загального позитивного ефекту препарату на перебіг СНзбФВ. Спричинене емпагліфлозином відносне зниження ризику СС смерті й гСН було зіставним за рАГ, нкАГ і кАГ, проте абсолютне зниження було дещо виразнішим за рАГ, незалежно від приймання АМР.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Мордвінова