Фібриляція передсердь (ФП) є різновидом надшлуночкових тахіаритмій у вигляді некоординованої електричної активності передсердь, що призводить до погіршення їхньої скоротливої функції [1, 2]. Це найпоширеніша серцева аритмія, яка потребує лікування: частка дорослих людей із ФП становить 2–3% і коливається від приблизно 1% у пацієнтів молодше ніж 60 років і до 12% у віці понад 74 роки [1]. Крім зростання поширеності з віком, для ФП характерний прогресуючий перебіг – від пароксизмальної форми, яка триває менше ніж 7 днів, через персистуючу (тривалість понад 7 днів) i тривало персистуючу (тривалість понад 1 рік) до постійної ФП, за якої відновлення синусового ритму (СР) вважається недоцільним або стає неможливим [1, 2]. В основі прогресування ФП лежить структурне ремоделювання лівого передсердя (ЛП) внаслідок збільшення частки сполучної тканини й фіброзу, що призводить до електричної дисоціації та локальної неоднорідності проведення електричного імпульсу по передсердях, виникнення вогнищ хвиль re-entry і подальшого прогресування ФП [3]. Наслідками втрати повноцінної систоли ЛП стають уповільнення кровотоку, стаз еритроцитів, утворення тромбів у ЛП, що сприяє зростанню ризику тромбоемболічних ускладнень і смерті [4–7]. Пов’язані з ФП гемодинамічні порушення і тромбоемболічні ускладнення підвищують рівень захворюваності, смертності та економічних витрат, а також погіршують якість життя пацієнта.

Ключове питання стосовно тактики лікування пароксизмальної ФП полягає у виборі між контролем частоти скорочень шлуночків на тлі триваючої ФП і відновленням/ підтримкою СР. Перша стратегія передбачає використання бета-адреноблокаторів, дигоксину та/або блокаторів кальцієвих каналів, друга, у значній частині випадків, – виконання електричної або фармакологічної кардіоверсії (ФК) із подальшою підтримувальною антиаритмічною терапією (ААТ). Згідно із сучасним індивідуальним підходом до лікування хворих на ФП, стратегію контролю ритму слід розглядати у всіх відповідних пацієнтів з урахуванням результатів персоналізованої оцінки переваг і ризиків [2]. За відсутності загрозливих для життя ускладнень пароксизму ФП для кардіоверсії використовують антиаритмічні препарати (ААП). На цей час у країнах Європи у хворих із неклапанною ФП застосовують сім ААП (ААП III класу: блокатори калієвих каналів аміодарон, вернакалант, дронедарон, соталол, ібутилід; ААП 1C класу: блокатори натрієвих каналів пропафенон і флекаїнід), що дозволяє лікареві вибрати оптимальну схему лікування з урахуванням таких індивідуальних чинників, як вік, тип/тривалість аритмії, частота пароксизмів, характер/тяжкість/переносимість симптомів, наявність супутніх захворювань, терапевтичні цілі та доступність інших варіантів терапії [2]. У цьому огляді йтиметься про ААП пропафенон, який багато років успішно застосовується в лікуванні пацієнтів із ФП.

 

 

Фармакологічні властивості пропафенону

Пропафенон є ААП із групи блокаторів швидких трансмембранних натрієвих каналів, антиаритміком класу IC за класифікацією Vaughan-Williams. Препарат максимально уповільнює швидкість деполяризації, значно подовжує інтервали PR і QRS, мінімально впливає на процеси реполяризації. На додаток до блокади натрієвих каналів пропафенон має легкий бета-адреноблокувальний ефект і помірну блокуючу дію на калієві та кальцієві канали, тобто одночасно демонструє характеристики ІС, ІІ, ІІІ й ІV класів ААП, що розширює діапазон електрофізіологічних властивостей препарату порівняно з «чистими» ААП ІС класу. У результаті печінкового метаболізму пропафенону утворюються метаболіти, два з яких, 5-гідроксипропафенон і N-дипропілпропафенон, володіють самостійною антиаритмічною активністю і підтримують терапевтичну ефективність вихідної молекули пропафенону [8]. При пероральному (п/о) введенні максимальна концентрація пропафенону в плазмі крові досягається протягом 2-3 год [9]. Клінічний профіль пропафенону при пароксизмальній ФП характеризується швидким розвитком і вираженістю антиаритмічного ефекту, поступовим збільшенням показника частоти відновлення СР протягом перших годин після введення, а також безпекою застосування з низькою частотою розвитку небажаних явищ (НЯ) [8, 10–12].

 

Фармакологічна кардіоверсія з пропафеноном: відновлення СР

Фармакологічне відновлення СР пропафеноном рекомендується у випадку пароксизмальної ФП за відсутності непереборних причин аритмії, небезпечних для життя ускладнень ФП і виражених органічних захворювань серця (тобто тяжкої гіпертрофії лівого шлуночка [ЛШ], серцевої недостатності [СН] зі зниженою фракцією викиду або ішемічної хвороби серця [ІХС]) за тривалості пароксизму не більше ніж 48 год (це обмеження не стосується пацієнтів, які отримують постійну терапію пероральними антикоагулянтами) [2]. Пропафенон дає змогу відновлювати СР у будь-яких клінічних умовах – у стаціонарі, у машині швидкої допомоги, у поліклініці та вдома в пацієнта. Корекція ФП пропафеноном прописана в чинних настановах із ведення ФП і підтримується накопиченими доказовими даними, що підтверджують безпеку, ефективність і швидкість дії препарату [2]. Зараз в Україні є доступною лише п/о форма пропафенону.

За даними з чинної європейської настанови з ведення ФП (2024), після п/о приймання 450–600 мг пропафенону час до відновлення СР становить 3–8 год, а ефективність кардіоверсії через 8 год досягає 69–78% [2]. При цьому, чим раніше пацієнт приймає препарат, тим вищі шанси на успіх, наприклад, за даними Alboni et al., якщо пацієнти приймали пропафенон протягом години (36±93 хв) від розвитку симптоматичного пароксизму ФП, то частота відновлення СР у найближчі 6 год становила 94% [13]. Вибір дози п/о пропафенону для ФК також ґрунтується на результатах клінічних досліджень. Наприклад, у дослідженні Antonelli et al. [14] з оцінкою результатів застосування доз 150, 300 і 600 мг найефективнішою виявилася доза 600 мг, упродовж 8 год після приймання якої СР відновився у 77% пацієнтів.

Ефективність п/о навантажувальної дози пропафенону (450–600 мг) при ФП порівняно з плацебо й активними компараторами вивчали в кількох дослідженнях, результати яких наведено в таблицях 1, 2 [15–22].

 

 

 

 

Дизайн цих досліджень був багато в чому схожим: учасниками ставали пацієнти з ФП тривалістю від 2 до 8 днів, метою була оцінка частоти досягнення СР у різні моменти часу протягом першої доби після п/о приймання пропафенону, у більшості досліджень пропафенон вводили у вигляді навантажувальної дози 600 мг [23]. У середньому для п/о форми пропафенону частота досягнення СР через 3–4 год становила 55–71%, через 8–12 год – 69–83% [15-23]. Boriani et al. порівняли характеристики різних режимів ФК (п/о пропафенон, п/о флекаїнід, в/в пропафенон і в/в аміодарон) із плацебо в 417 пацієнтів із нещодавно розвиненим пароксизмом ФП (≤7 днів) і виявили, що протягом першої години значний ефект продемонстрував тільки в/в пропафенон, через 3 год ефективність порівняно з плацебо продемонстрували всі режими, за винятком в/в аміодарону, через 8 год усі досліджувані режими ФК були ефективнішими за плацебо (рис. 1) [24].

 

 

Згідно з результатами огляду клінічних досліджень, які вивчали ефекти п/о форм хінідину, соталолу, пропафенону і в/в аміодарону порівняно з плацебо (Naccarelli et al. [25]), п/о пропафенон у дозі 600 мг продемонстрував найбільшу ефективність і став кращою фармакологічною стратегією, спрямованою на перетворення ФП у СР (рис. 2).

 

 

Проведений Khan et al. аналіз досліджень, що вивчали ефективність п/о пропафенону у відновленні СР, показав такі результати [26]:

- частота успіху терапії становить 56–83% залежно від тривалості ФП, тривалості періоду спостереження та ведення пацієнта після приймання препарату;

- час до відновлення СР коливається в діапазоні від 110 ± 59 до 287 ± 352 хв залежно від тривалості спостереження після введення препарату;

- у перші 8 год після приймання п/о пропафенон значно ефективніший за плацебо;

- у перші 2 год після приймання п/о пропафенон поступається за ефективністю в/в формі препарату, проте пізніше показники ефективності п/о і в/в лікарських форм вирівнюються;

- п/о пропафенон настільки ж ефективний, як п/о флекаїнід, і перевершує за ефективністю аміодарон, хінідин і соталол.

Отже, існують переконливі докази ефективності п/о пропафенону у відновленні СР за нещодавно розвиненої ФП.

Швидкий розвиток терапевтичного ефекту і висока активність п/о пропафенону у відновленні СР призвели до розроблення стратегії «таблетка в кишені», яка передбачає самостійне вживання навантажувальної дози (450–600 мг) препарату пацієнтом невдовзі після розвитку клінічно значущого пароксизму ФП. Ця стратегія може бути застосована при нечастих симптоматичних пароксизмах ФП у хворих, які не погоджуються на довгострокову ААТ. З огляду на необхідність оцінки ефективності та безпеки, перше приймання п/о навантажувальної дози пропафенону має контролювати лікар [2]. Аналіз досліджень із застосуванням п/о навантажувальної дози препарату (600 мг) показав низький ризик НЯ, що мали тимчасовий характер і були представлені в основному транзиторними порушенням серцевого ритму, оборотним розширенням комплексу QRS, нетривалою гіпотензією та легкими екстракардіальними подіями й не включали небезпечних для життя проаритмічних ефектів. У більшості включених досліджень частота проаритмічних явищ на тлі приймання пропафенону майже не відрізнялася від такої в групі плацебо [26]. У чинній настанові Європейського товариства кардіологів (ESC) використання стратегії «таблетка в кишені» представлено як рекомендація класу ІІа (тобто як терапія, яку слід розглядати) [2].

Загальне порівняння сучасних стратегій ФК при пароксизмах ФП тривалістю ≤7 днів провели нещодавно Tsiachris et al. у метааналізі 41 дослідження (n=6013 пацієнтів). Згідно з результатами ранжування, найбільшу частоту конверсії ФП у упродовж 12 год показали в/в і п/о форми флекаїніду і пропафенону, упродовж 24 год – аміодарон [27].

Сучасні рекомендації ESC щодо вибору ААП для ФК у разі пароксизмальної або персистуючої ФП представлені на рисунку 3 [2].

 

 

Довгострокова терапія пропафеноном: підтримання СР і профілактика рецидивів ФП

Другим найважливішим завданням ААП при ФП є збереження стабільності СР і профілактика рецидивів аритмії після відновлення СР. Ця стратегія дає змогу сповільнити прогресування захворювання шляхом гальмування електричного ремоделювання міокарда, поліпшити показники гемодинаміки за допомогою відновлення скоротливої функції передсердь, підвищити якість життя завдяки полегшенню симптомів захворювання та підвищенню толерантності до фізичного навантаження, а також знизити ризик розвитку тромбоемболічних ускладнень ФП. Слід зазначити, що ААП не гарантують 100% захисту від рецидивів ФП, але роблять їх рідшими, коротшими та/або менш помітними для пацієнта, що вважається успіхом ААТ [2].

Пропафенон рекомендований для планової профілактики ФП у пацієнтів без виражених структурних захворювань серця (СЗС). Препарат призначають у дозі 150–300 мг 3 рази на добу, бажано комбінувати його з бета-адреноблокаторами/ верапамілом/дилтіаземом, щоб не допустити атріовентрикулярного проведення у співвідношенні 1:1 в разі розвитку тріпотіння передсердь [2]. Після початку лікування (або збільшення дози пропафенону) рекомендується оцінка довжини інтервалів PQ і QRS. На довжину інтервалу QT пропафенон суттєво не впливає [2, 9].

Плацебо-контрольовані та порівняльні клінічні дослідження показали, що п/о пропафенон значно збільшує тривалість періоду між рецидивами ФП. Так, у плацебо контрольованому дослідженні PSVT (UK Propafenone Paroxysmal Supraventricular Tachycardia, n=48) за участі пацієнтів із двома або більше рецидивами ФП середній час до рецидиву аритмії становив 11 днів у групі плацебо та понад 98 днів – у групі пропафенону [10, 28, 29]. За результатами порівняльних досліджень, протирецидивна активність пропафенону виявилася зіставною з можливостями флекаїніду і перевершувала ефекти соталолу і хінідину (рис. 4) [25]. Терапевтичний успіх пропафенону як препарату для підтримки СР після кардіоверсії персистуючої ФП був аналогічним до такого у прокаїнаміду, дизопіраміду, флекаїніду, соталолу і хінідину – 6-місячна ефективність препаратів становила близько 50% [30–32].

 

 

Дослідження CTAF (Canadian Trial of Atrial Fibrillation) показало, що в пацієнтів, які одержували підтримуючу терапію аміодароном, відмічали меншу частоту рецидивів ФП (35%) порівняно з пацієнтами, які приймали соталол або пропафенон (63%, р<0,001) [39]. Проте частота побічних ефектів, що вимагали скасування препарату, так само як і частота безсимптомних рецидивів ФП були значно вищими в групі аміодарону. Аналогічні результати були отримані в дослідженні Kochiadakis еt al., у якому більша ефективність аміодарону в підтримці СР нівелювалася високою частотою побічних ефектів [40]. З іншого боку, у дослідженні Gwag et al., яке оцінювало антиаритмічні ефекти флекаїніду, пропафенону, аміодарону й дронедарону впродовж року після електричної кардіоверсії (ЕК) ФП (n=265), усі досліджувані ААП показали зіставну ефективність у підтримці СР (p=0,439) [41]. Порівнянність ефектів пропафенону й дронедарону в підтримці СР після ЕК також підтверджують результати дослідження Chun et al. (n=100), у якому медіана часу до першого рецидиву ФП становила 32 і 31 день відповідно (р=0,715) [42].

Останнє оновлення систематичного огляду даних про ефективність і безпеку ААП, які призначають для підтримки СР після кардіоверсії ФП, представленого групою кокранівського співробітництва (59 рандомізованих досліджень, n=20 981, середнє спостереження – 10,2 місяці) [43], показало, що за здатністю до зниження ризику рецидиву ФП пропафенон (відносний ризик [ВР] рецидиву порівняно з плацебо або відсутністю терапії 0,67) перевершує дронедарон (ВР 0,85), метопролол (ВР 0,83), соталол (ВР 0,83), хінідин (ВР 0,83), дизопірамід (ВР 0,77) і дофетилід (ВР 0,72), не відрізняється від флекаїніду (ВР 0,65) і поступається аміодарону (ВР 0,52). Водночас, попри ефективність тривалої ААТ, рецидиви ФП надалі виникають у 43–67% пацієнтів, які приймають ААП. Представлена в цьому ж огляді оцінка безпеки показала, що скасування ААП у зв’язку з розвитком НЯ характерне для пропафенону менше, ніж для аміодарону, соталолу, дофетиліду, метопрололу, дизопіраміду і флекаїніду. Що стосується проаритмічних ефектів, їхній ризик (порівняно з плацебо/відсутністю терапії) підвищений різною мірою для всіх ААП (ВР від 1,95 для дронедарону, до 5,5 для дофетиліду); значення ВР для пропафенону в цьому аналізі становило 1,32, однак автори зазначили дуже низьку достовірність даних і відсутність упевненості в отриманій оцінці препарату. Водночас у висновку автори відзначили помітне збільшення ризику проаритмії та НЯ при використанні флекаїніду (середній рівень достовірності доказів) [43]. Цей висновок підтримується результатами нещодавнього ретроспективного швейцарського дослідження Kovacs et al. (n=361), у якому пропафенон і флекаїнід однаково ефективно поліпшували симптоми, пов’язані з аритмією (р=0,79), проте в групі флекаїніду розвиток НЯ частіше ставав причиною відміни ААП (48%), ніж у групі пропафенону (33%) [44].

На основі доступних даних про ефективність і безпеку п/о пропафенону під час тривалої терапії ФП робоча група ESC (2024) віднесла пропафенон до ААП першого вибору для профілактики рецидивів аритмії в пацієнтів із неклапанною ФП без значних СЗС (клас рекомендації I, рівень доказовості А) [2].

У світлі сучасних обмежень застосування пропафенону для контролю ритму в пацієнтів з ФП (препарат не рекомендується використовувати за наявності значних СЗС) інтерес становлять результати нещодавнього аналізу в підгрупах, проведеного на даних німецького дослідження EASTAFNET-4, що описують ефективність та безпечність застосування ААП ІС класу (зокрема пропафенону) для раннього контролю ритму в пацієнтів із ФП, у тому числі за наявності деяких СЗС, а саме: 1) стабільної СН, переважно СН зі збереженою фракцією викиду (СНзбФВ), 2) гіпертрофії ЛШ (ГЛШ) з товщиною стінки ЛШ >15 мм або 3) стабільної ІХС, зокрема перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) та/або реваскуляризації міокарда (черезшкірне коронарне втручання або аортокоронарне шунтування) в анамнезі [45]. В основному дослідженні EAST-AFNET-4 учасників (пацієнти з ФП тривалістю менше ніж 12 місяців і щонайменше двома факторами ризику інсульту) рандомізували у співвідношенні 1:1 у групу раннього контролю ритму (n=1395) або стандартної терапії (у цій групі лікування починали з контролю частоти серцевих скорочень, n=1395). У групі раннього контролю ритму 689 пацієнтів отримували блокатори натрієвих каналів (БНК) флекаїнід або пропафенон, і серед них 224 мали перелічені вище СЗС (медіана тривалості лікування 1153 дні). Автори аналізу спочатку оцінили ефективність і безпечність терапії БНК, порівнюючи пацієнтів із групи раннього контролю ритму, які отримували та ніколи не отримували БНК, а потім провели таке саме порівняння в когорті пацієнтів із СЗС. Первинною кінцевою точкою ефективності була комбінація «СС смерть / інсульт / госпіталізація з приводу погіршення перебігу СН або гострого коронарного синдрому», первинною кінцевою точкою безпеки – комбінація «смерть / інсульт / серйозні НЯ, пов’язані зі стратегією контролю ритму». Початкове загальне порівняння підгруп пацієнтів, які отримували і не отримували БНК, у складі групи раннього контролю ритму показало відсутність відмінностей за частотою реєстрації СР за даними через 12 і 24 місяці спостереження (>85%), а також за впливом різних ААП на функцію ЛШ і клас СН за NYHA (такий вплив був відсутній в обох підгрупах). При цьому первинна кінцева точка ефективності значно рідше реєструвалася при отриманні БНК, ніж у пацієнтів, які ніколи не отримували БНК (ВР 0,55, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,39–0,77, р<0,001). До проведення корекції з урахуванням віку, статі, ІХС і ГЛШ різниця за частотою первинної кінцевої точки безпеки була лише чисельно на користь приймання БНК, однак після корекції перевага БНК над іншими ААП з погляду безпеки стала статистично значущою (ВР 0,62, 95% ДІ 0,45–0,86, р=0,004). Серйозні НЯ, пов’язані з контролем ритму, реєструвалися на тлі БНК та інших ААП рідко й із зіставною частотою (р=0,685). Подальший аналіз ефектів БНК у пацієнтів із СЗС показав аналогічні результати, підтвердивши безпеку застосування пропафенону для контролю ритму при ФП у цій когорті відібраних пацієнтів за даними майже 5-річного спостереження (рис. 5). З огляду на те що за останнє десятиліття в арсеналі кардіологів не з’явилося жодного нового ААП, ці результати можуть із часом посприяти ширшому використанню БНК, включно з пропафеноном, для раннього контролю ритму при ФП, зокрема в пацієнтів зі стабільною СНзбФВ, стабільною/реваскуляризованою ІХС і/або ГЛШ >15 мм за умов дотримання відповідних застережних заходів. Проте цю можливість необхідно ретельніше вивчити в додаткових клінічних дослідженнях [45].

 

 

Висновок

Отже, накопичено значний обсяг доказових даних, що підтверджують ефективність пропафенону при лікуванні ФП. Препарат є ефективним як при пероральній кардіоверсії нещодавно розвиненої ФП, так і при довготривалій пероральній антиаритмічній терапії, яку проводять для підтримання СР і запобігання рецидивам аритмії. Як при короткостроковій, так і при довготривалій терапії пропафенон характеризують гарна переносимість і сприятливий профіль безпеки.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Галина Мілюхина