Подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТ) комбінацією низької дози ацетилсаліцилової кислоти (АСК) і перорального інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12 – клопідогрель, прасугрель, тикагрелор) є основою для профілактики рецидивів тромботичних подій у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) [1]. При цьому, з огляду на те що приблизно 30–40% пацієнтів, госпіталізованих із ГКС, – це особи віком 75 років і старше [2, 3] і що літній вік пов'язаний із підвищеним ризиком і ішемічних подій, і кровотеч, баланс між ризиками й перевагами ПАТ особливо важливий для осіб цієї вікової категорії [4]. Одним зі способів досягнення цього балансу є вибір найбільш підходящого перорального іP2Y12 з існуючих трьох варіантів, тобто вибір між клопідогрелем, прасугрелем і тикагрелором. У настанові Європейського товариства кардіологів (ESC) 2023 р. щодо ведення хворих на ГКС автори рекомендують використовувати тикагрелор замість клопідогрелю, аргументуючи це сприятливими результатами базового дослідження тикагрелору PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes), яке показало 16% зниження ризику комбінації «СС смерть / інфаркт міокарда (ІМ) / інсульт» і зниження загальної смертності серед пацієнтів із ГКС, які отримували тикагрелор, порівняно з клопідогрелем, без істотних міжгрупових розбіжностей за частотою великих кровотеч [5, 6]. Проте дані на підтримку вибору конкретного іP2Y12 у літніх пацієнтів є доволі суперечливими, зокрема через їхнє недостатнє включення в рандомізовані контрольовані дослідження (РКД). Так, апостеріорний аналіз результатів PLATO, проведений із використанням даних 2878 пацієнтів із ГКС віком ≥75 років, показав, що тикагрелор знизив частоту серйозних несприятливих серцево-судинних (СС) подій (MACE) на 11%, не підвищуючи ризику великих кровотеч, порівняно з клопідогрелем (відношення ризиків [ВР] 1,0, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,82–1,27) [7]. Водночас, дослідження POPular AGE виявило, що серед 1002 пацієнтів із ГКС без підйому сегмента ST віком ≥70 років терапія клопідогрелем була пов’язана з меншою кількістю великих і незначних кровотеч порівняно з тикагрелором (ВР 0, 71, 95% ДІ 0,54–0,94) і не відрізнялася від терапії тикагрелором за частотою МАСЕ (ВР 0,92, 95% ДІ 0,64–1,34) (порівняння препаратів за частотою великих кровотеч також не виявило відмінностей [ВР 0,71, 95% ДІ 0,47–1,08]) [8]. Крім того, велике шведське дослідження, яке ґрунтувалося на даних регістра SWEDEHEART і охопило 14 005 пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) віком ≥80 років, продемонструвало 48% збільшення ризику кровотечі, яка вимагала госпіталізації (ВР 1,48, 95% ДІ 1,25–1,76), і відсутність різниці у впливі на ризик MACE (ВР 0,97, 95% ДІ 0,88–1,06) за умови застосування тикагрелору порівняно з клопідогрелем [9]. З урахуванням доступних даних, у згаданій настанові ESC міститься рекомендація класу 2b, згідно з якою в літніх хворих із високим ризиком кровотечі можна розглядати використання клопідогрелю [5].

За відсутності остаточних даних з опорних досліджень корисну інформацію про результати застосування терапевтичних стратегій можна почерпнути з якісних спостережних досліджень, що спонукало Marxer et al. провести популяційне когортне дослідження, яке імітувало структуру цільового РКД, щоб оцінити ефективність i безпеку застосування тикагрелору й клопідогрелю в складі ПАТ за їхнім впливом на ризики МАСЕ та великої кровотечі в пацієнтів із ГКС віком ≥75 років [10].

 

 

Методологія дослідження Marxer et al.

У своєму дослідженні Marxer et al. використовували дані з когорти Stockholm CREAtinine Measurements (SCREAM), створеної для аналізу використання ресурсів охорони здоров'я, яка охоплювала всіх дорослих жителів Стокгольма за період із 2006 по 2021 рік. На момент дослідження Marxer et al. у базі було представлено повні дані про здоров'я приблизно 3,3 мільйона осіб [11]. Проєкт SCREAM пов’язаний із низкою національних регістрів і має у своєму розпорядженні повну інформацію про демографічні дані, використання ресурсів охорони здоров’я, діагнози й проведені терапевтичні / хірургічні процедури, а також про життєвий статус людей, що входять до когорти. Ці відомості були доповнені результатами лабораторних аналізів та інформацією про рецепти на лікарські препарати, реалізовані у шведських аптеках [10].

Імітація цільового дослідження [target trial emulation] – це новий підхід до проєктування та аналізу спостережних досліджень, що підвищує якість їхніх результатів [12, 13]. У рамках цього підходу Marxer et al. порівнювали ефективність і безпечність ПАТ на основі тикагрелору й клопідогрелю в пацієнтів із ГКС, імітуючи структуру РКД PLATO [10].

До аналізованої вибірки ввійшли всі дорослі стокгольмці, які перенесли першу госпіталізацію з приводу ГКС у віці ≥75 років і розпочали ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор / клопідогрель протягом 14 днів після виписки з лікарні в період із 1 січня 2011 по 31 грудня 2021 року (тикагрелор зареєстрували у Швеції у 2011 р.). Під ГКС розуміли госпіталізацію з приводу гострого ІМ або нестабільної стенокардії (НС). Із вибірки виключали пацієнтів, які приймали іP2Y12 до початку індексної ПАТ, а також хворих, які приймали пероральний антикоагулянт (ОАК) протягом 365 днів до початку або після початку ПАТ (оскільки в цьому разі європейські й місцеві настанови надавали перевагу клопідогрелю, а не потужнішим іP2Y12, що створювало б упередженість під час порівняння стратегій лікування) [10].

Marxer et al. порівнювали результати використання таких двох стратегій лікування: «річна ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор» vs «річна ПАТ комбінацією АСК + клопідогрель». Під початком ПАТ розуміли момент реалізації рецепта на тикагрелор або клопідогрель упродовж 14 днів після дати виписки з лікарні пацієнтами, які реалізували рецепт на низьку дозу АСК упродовж 180 днів до або в день початку приймання іP2Y12 (з огляду на те що деякі пацієнти вже приймали АСК для профілактики СС подій). Відповідно, пацієнтів, які реалізували рецепт на клопідогрель упродовж 14 днів після виписки з лікарні, віднесли до групи клопідогрелю, а пацієнтів, які реалізували в той самий термін рецепт на тикагрелор, віднесли до групи тикагрелору. Вибір 14-денного періоду після виписки з лікарні пояснюється прагненням авторів підвищити порівнянність своїх результатів із результатами великомасштабного шведського дослідження SWEDEHEART [9]. Варто зазначити, що понад 90% пацієнтів із когорти дослідження Marxer et al. реалізували свої рецепти в день виписки зі стаціонару [10].

Днем початку спостереження (день 0) був день призначення досліджуваної терапії. Спостереження тривало до виїзду пацієнтів зі Стокгольмського регіону, дати закінчення дослідження (31 грудня 2021 р.), настання однієї з оцінюваних подій або завершення 365-денного періоду спостереження (використовували найраніший із цих моментів). Для оцінки ефективності терапії використовували показник MACE – комбінацію «СС смерть / госпіталізація з приводу ІМ / госпіталізація з приводу інсульту». Показником безпечності була велика кровотеча, яка могла бути представлена розвитком геморагічного інсульту, шлунково-кишкової кровотечі, кровотечі, яка призвела до анемії, та іншою великою кровотечею, яка вимагала госпіталізації [10].

Під час аналізу враховували значну кількість чинників, здатних спотворити результати, зокрема вік на момент початку ПАТ, стать, рівень освіти, календарний рік початку ПАТ, тип ГКС (ІМ або НС), черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), проведене під час індексної госпіталізації, супутні захворювання (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, фібриляція передсердь, інші аритмії, захворювання судин, хронічна обструктивна хвороба легень, рак, захворювання печінки, серцева недостатність, дисліпідемія, гіпотиреоз, внутрішньочерепний крововилив, клапанні хвороби серця, кровотеча, анемія, захворювання нирок, алкоголізм, інсульт / транзиторна ішемічна атака / емболія, ревматоїдний артрит), супутні лікарські препарати (β-адреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів, діуретики, інгібітори протонної помпи, нестероїдні протизапальні препарати, гіполіпідемічні препарати, α-адреноблокатори, нітрати, антиаритмічні препарати, протидіабетичні препарати, опіоїди, інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту, блокатори рецепторів ангіотензину, кортикостероїди, антидепресанти), використання медичних послуг у попередньому році (кількість унікальних призначених лікарських препаратів, візитів із метою отримання первинної медичної допомоги, візитів із метою отримання первинної медичної допомоги з приводу СС захворювань [ССЗ], візитів до спеціалістів, візитів до спеціалістів із приводу ССЗ, госпіталізацій із приводу ССЗ) і результати лабораторних аналізів (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ], загальний холестерин [ХС], ХС ліпопротеїнів низької щільності, ХС ліпопротеїнів високої щільності, тригліцериди) [10].

Спочатку досліджувані показники (МАСЕ і великі кровотечі) оцінили в первинному аналізі, що враховував призначене лікування (підхід intention-to-treat, ITT), тобто аналіз проводився без урахування випадків дострокового припинення терапії або переходу на альтернативний антиагрегант. Потім провели вторинний аналіз цих показників серед пацієнтів, які виконали призначення лікаря (підхід per-protocol, PP), тобто оцінили ефект безперервного дотримання призначеної стратегії. Із цього аналізу виключали дані пацієнтів, які не отримали в аптеці нового запасу таблеток призначеного іP2Y12 протягом 90 днів після передбачуваного закінчення попередньої порції таблеток [10].

Під час статистичних аналізів безперервні змінні представляли у вигляді середніх значень зі стандартними відхиленнями (СВ) або медіан із міжквартильним розмахом (МКР) (залежно від типу розподілу), а категоріальні змінні – у вигляді абсолютної кількості та відсоткових значень. Для отримання зіставних груп лікування автори провели процедуру псевдорандомізації з урахуванням вихідних факторів, здатних спотворити результати (коваріати). Для оцінки сбалансованості груп лікування за коваріатами розраховували стандартизовану різницю середніх значень (SMD), розглядаючи значення SMD >0,1 як ознаку значущого дисбалансу. Результат порівняння ефектів досліджуваних стратегій лікування на досліджувані показники подано у вигляді ВР і 95% ДІ. Додатково автори провели аналізи в підгрупах, виділених з урахуванням статі, вихідної розрахункової ШКФ (рШКФ; <60 vs ≥60 мл/хв/1,73 м²) і статусу ЧКВ під час індексної госпіталізації (так vs ні) [10].

 

Результати дослідження Marxer et al.

До досліджуваної когорти увійшли 4637 літніх людей, які перенесли першу госпіталізацію з приводу ГКС, із яких протягом 14 днів після виписки зі стаціонару 2295 (49%) осіб розпочали ПАТ на основі тикагрелору і 2342 (52%) – ПАТ на основі клопідогрелю. Аналіз даних з урахуванням року початку ПАТ засвідчив збільшення частки пацієнтів, які приймали тикагрелор, з 2% у 2011 р. до 72% у 2018 р. з подальшою стабілізацією показника в діапазоні 70–73%. Медіанний вік учасників становив 79 років (МКР 76–82) у групі тикагрелору і 83 роки (МКР 79–88) у групі клопідогрелю. Частка жінок була нижчою в групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю (36,8 vs 50,4%). В обох групах більшість пацієнтів були госпіталізовані з приводу гострого ІМ (тикагрелор: 87,8%, клопідогрель: 88,7%), водночас частка пацієнтів із ЧКВ, проведеним під час індексної госпіталізації, була вищою в групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю (88,1 vs 49,9%). Пацієнти в групі клопідогрелю частіше мали анамнез ССЗ та інших супутніх захворювань, використовували більше лікарських засобів, мали більш нещодавні контакти із системою охорони здоров'я та частіше мали рШКФ ≤60 мл/хв/1,73 м2 (33,6 vs 21,0% у групі тикагрелору). Після процедури псевдорандомізації групи тикагрелору і клопідогрелю виявилися добре збалансованими за всіма вихідними показниками (табл. 1) [10].

 

 

Аналізи з використанням підходу ITT (первинний аналіз) показали такі результати. Події МАСЕ були зареєстровані загалом у 204 і 432 пацієнтів у групах тикагрелору й клопідогрелю відповідно, що становило 10,3 і 22,3 події на 100 пацієнто-років (ПР) відповідно (табл. 2) [10]. Призначення тикагрелору було пов’язане з нижчою частотою MACE порівняно з призначенням клопідогрелю (скориговане ВР 0,73, 95% ДІ 0,56–0,95; табл. 2) [10]. Криві зваженої кумулятивної захворюваності (рис. 1) продемонстрували нижчий абсолютний ризик (АР) MACE у групі тикагрелору протягом усього періоду спостереження. Значення річного АР MACE становили 11,1% (95% ДІ 8,8– 13,9%) у групі тикагрелору і 14,9% (95% ДІ 13,3–16,6%) у групі клопідогрелю, що відповідає 3,8% міжгруповій різниці за зваженим АР (95% ДІ від -6,8 до -0,8%; табл. 2) [10]. Великі кровотечі були зареєстровані загалом у 105 і 116 пацієнтів у групах тикагрелору й клопідогрелю відповідно, що становило 5,2 і 5,7 події на 100 ПР відповідно (табл. 2) [10]. Скориговане ВР (0,89, 95% ДІ 0,63–1,27) і криві зваженої кумулятивної захворюваності (рис. 2) свідчать про відсутність міжгрупових розбіжностей за ризиками розвитку великої кровотечі протягом усього періоду спостереження. Значення річного АР великої кровотечі становили 4,3% для тикагрелору і 4,8% для клопідогрелю, що відповідає 0,5% міжгрупової різниці за зваженим АР (95% ДІ від -2,0 до 1,1%; табл. 2) [10].

 

 

 

 

 

 

В аналізі з використанням вибірки, яка виконала вимоги протоколу (підхід РР), призначення тикагрелору було пов'язане з чисельно нижчою частотою MACE (скориговане ВР 0,79, 95% ДІ 0,59–1,07) та зіставним ризиком великих кровотеч (скориговане ВР 0,96, 95% ДІ 0,64–1,45) порівняно з призначенням клопідогрелю. Аналізи в підгрупах показали зіставні результати без ознак залежності ефекту від статі, величини рШКФ або статусу ЧКВ під час індексної госпіталізації (табл. 3) [10]. Загалом 1326 пацієнтів (28,6%) передчасно припинили призначену терапію під час подальшого спостереження, при цьому частка тих, хто припинив лікування, була вищою в групі тикагрелору, ніж у групі клопідогрелю (31,7 vs 25,5%).

 

 

Обговорення результатів дослідження Marxer et al.

Представлене спостережне дослідження, що ґрунтується на даних про когорту літніх (вік ≥75 років) пацієнтів із ГКС, показало, що початок ПАТ із застосування комбінації АСК + тикагрелор був пов'язаний із 27% зниженням частоти MACE (інсульт, ІМ або СС смерть) порівняно з ПАТ на основі клопідогрелю. Досліджувані стратегії лікування (тикагрелор vs клопідогрель) істотно не відрізнялися за частотою великих кровотеч, хоча в первинному аналізі (підхід ITT) 95% ДІ для великих кровотеч був досить широким. Результати порівняння тикагрелору й клопідогрелю не залежали від статі пацієнтів, вихідного значення рШКФ і статусу ЧКВ під час госпіталізації, а також загалом зберігалися в аналізі з урахуванням випадків передчасного скасування терапії / заміни антиагреганта протягом річного періоду спостереження [10].

Результати й висновки дослідження Marxer et al. загалом узгоджуються з результатами субдослідження PLATO [7], яке проводили серед пацієнтів віком ≥75 років, але суперечать описаним вище результатам дослідження POPular AGE [8] і великого спостережного шведського дослідження SWEDEHEART [9]. На думку Marxer et al., розбіжності отриманих ними даних із результатами POPular AGE можуть пояснюватися досить високою часткою учасників POPular AGE, які отримували ОАК (20% у групі тикагрелору і 16% у групі клопідогрелю порівняно з відсутністю таких пацієнтів у вибірці учасників дослідження Marxer et al. ), а також більш вираженою міжгруповою різницею за частотою дострокового скасування терапії досліджуваним препаратом у POPular AGE (47% у групі тикагрелору і 22% у групі клопідогрелю) порівняно з Marxer et al. (31,7 vs 25,5% відповідно), що може вказувати на вищий початковий ризик кровотеч в учасників POPular AGE [10]. Водночас розбіжність результатів Marxer et al. з результатами великомасштабного реєстрового дослідження SWEDEHEART (n=14 005 пацієнтів з ІМ віком ≥80 років) можна пояснити низкою суттєвих організаційних відмінностей SWEDEHEART, серед яких значно більший розмір вибірки (національна когорта на відміну від регіональної у Marxer et al. ), більш вікова вибірка пацієнтів (≥80 років порівняно з ≥75 роками у Marxer et al.), використання як кінцевої точки МАСЕ на основі загальної смертності (на відміну від МАСЕ, заснованої на СС смертності, у Marxer et al. ), використання ІМ як кваліфікаційного діагнозу (на відміну від ГКС у Marxer et al.) і виключення пацієнтів із раніше перенесеними кровотечами, що обмежує порівнянність результатів SWEDEHEART із результатами РКД PLATO і результатами спостережного дослідження Marxer et al. [10].

Слід зазначити, що існують й інші спостережні дослідження, присвячені порівнянню ефектів тикагрелору й клопідогрелю в літніх хворих на ГКС, які як підтримують результати Marxer et al. (наприклад, німецьке дослідження 2006–2017 рр. за участі 1087 пацієнтів віком ≥75 років з ІМ з підйомом сегмента ST) [14], так і суперечать їм (наприклад, канадське дослідження 2012–2016 рр. за участі 1988 пацієнтів віком ≥75 років із ГКС, які перенесли ЧКВ) [15], що загалом указує на необхідність подальшого вивчення цього питання. З огляду на те що майбутнє проведення РКД, яке порівнює тикагрелор і клопідогрель у літніх пацієнтів, на думку авторів, украй малоймовірне, перспективним варіантом може бути проведення аналогічних за дизайном досліджень (спостережливе дослідження з імітацією цільового РКД) в інших країнах світу, а також об'єднаних аналізів даних, отриманих із кількох країн [10].

 

Висновок

Представлене велике популяційне когортне дослідження, що імітує РКД PLATO, показало, що ПАТ на основі тикагрелору є гарним варіантом терапії для пацієнтів з ГКС віком ≥75 років, оскільки забезпечує зниження ризику MACE без збільшення ризику великої кровотечі порівняно з ПАТ на основі клопідогрелю.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо