Контраст-індуковане гостре ушкодження нирок (або контраст-індукована нефропатія, КІН) є ускладненням діагностичних та/або терапевтичних процедур, що потребують введення йод-вмісної контрастної речовини, яке тягне за собою тривалу госпіталізацію з погіршенням короткострокового та довгострокового прогнозу [1]. Прогноз при КІН залежить від тяжкості пошкодження нирок і стійкості ниркової дисфункції [2–3]. Частота КІН широко варіюється залежно від популяції пацієнтів, використовуваних діагностичних критеріїв КІН і профілактичних стратегій [4]. Прикладом популяції з підвищеним (за деякими даними – трикратно) ризиком КІН є пацієнти з гострим коронарним синдромом (ГКС), у яких КІН часто перебігає у важкій формі та в 30% випадків викликає стійке погіршення ниркової функції [2, 5–9]. Діагностика КІН заснована на виявленні прогресуючого підвищення рівня креатиніну в сироватці протягом перших 2–3 діб після обстеження з використанням йод-вмісної контрастної речовини. Ризик розвитку КІН знижують профілактична внутрішньовенна гідратація, застосування низько- або ізоосмолярної контрастної речовини та знижених доз контрастних речовин, а також приймання статинів [10–12]. В основі нефропротекторного ефекту статинів лежать їхні антиліпідемічні й плейотропні властивості, зокрема антиоксидантний, протизапальний та антитромботичний ефекти [1], при цьому, як показали дослідження, захисну дію проти КІН чинять лише статини зі зміщенням гідрофільноліпофільного балансу в бік гідрофільності. Одним із таких досліджень стало дослідження PRATO-ACS (Protective effect of Rosuvastatin and Antiplatelet Therapy On contrast-induced sharp renal injury and myocardial damage in patients with Acute Coronary Syndrome), серед цілей якого була оцінка впливу можливих гострих плейотропних ефектів прийнятої під час надходження в стаціонар високої дози розувастатину на розвиток КІН у пацієнтів, які проходили раннє інвазивне втручання (коронарну ангіографію [КА] з/без черезшкірного коронарного втручання [ЧКВ]) із приводу ГКС без підйому сегмента ST (ГКСбпЅТ) [10]. Основна інформація про цю частину дослідження PRATO-ACS стисло подана в статті.

 

Методологія дослідження PRATO-ACS

PRATO-ACS проводили як одноцентрове проспективне рандомізоване дослідження за участі послідовних хворих на ГКСбпST, які надійшли до дослідницького центру за період із серпня 2010 до липня 2012 року й пройшли лікування відповідно до ранньої інвазивної стратегії терапії ГКС. До участі в дослідженні не допускалися пацієнти, які вже отримували статини; хворі з ознаками високого ризику, що вимагали проведення екстреної (протягом 2 годин) КА; пацієнти з гострою нирковою недостатністю (НН) або термінальною стадією НН, що потребує діалізу, або з рівнем креатиніну в сироватці крові ≥3 мг/дл; особи з тяжкими супутніми захворюваннями, які унеможливлювали раннє проведення інвазивного втручання; пацієнти з протипоказаннями до статинотерапії; пацієнти, які отримали дозу контрастної речовини впродовж попередніх 10 днів та вагітні жінки. Із 973 послідовних пацієнтів критеріям відбору відповідали 543 особи, яких рандомізували для отримання розувастатину на додаток до стандартної терапії (n=271, група розувастатину) або стандартної терапії без розувастатину (n=272, контрольна група). Із 543 рандомізованих учасників дані 39 було виключено з остаточного аналізу, оскільки вони не пройшли КА (n=17) або аналіз на рівень креатиніну (n=22) [10].

 

 

Під час рандомізації пацієнти з групи розувастатину отримали високу навантажувальну дозу розувастатину – 40 мг, а потім приймали препарат у дозі 20 мг/добу; контрольна група впродовж стаціонарного лікування не отримувала терапію статинами. Після виписки пацієнти з групи розувастатину продовжили лікування розувастатином у дозі 20 мг/добу (10 мг/добу для пацієнтів із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації [рШКФ] <30 мл/хв/м²), а учасники з контрольної групи отримували аторвастатин у дозі 40 мг/добу. При надходженні в стаціонар усі хворі отримували стандартне лікування, у тому числі нефракціонований гепарин, ацетилсаліцилову кислоту (АСК) і клопідогрель (навантажувальна доза 600 мг, потім 150 мг/добу). ЧКВ, за наявності показань, проводили відразу після діагностичної КА. Після КА (і, у відповідних випадках, ЧКВ) усі пацієнти продовжували приймати АСК (100 мг/добу, невизначено довго) і клопідогрель (75 мг/добу протягом щонайменше 12 місяців). Відповідно до стандартної процедури лікарні всі пацієнти отримували внутрішньовенну гідратацію фізіологічним сольовим розчином (1 мл/кг/год протягом 12 год перед і після КА) і 1200 мг перорального N-ацетилцистеїну двічі на день, починаючи напередодні й закінчуючи через день після КА. Приймання будь-яких нефротоксичних препаратів (тобто метформіну, нестероїдних протизапальних препаратів) було призупинено під час госпіталізації. Концентрацію креатиніну в сироватці вимірювали на вихідному рівні (до початку інфузійної терапії), а також через 24, 48 і 72 год після введення контрастної речовини; крім того, в усіх учасників із КІН додатково вимірювали показник через 30 днів. Функцію нирок оцінювали на основі кліренсу креатиніну (КК), розрахованого за формулою Кокрофта-Голта (рКК) [13]. Для оцінки ризику КІН використовували алгоритм, запропонований Mehran et al. [5]. У всіх випадках використовували одну й ту саму неіонну димерну ізоосмолярну контрастну речовину (йодиксанол). Введення контрастної речовини в об'ємі >140 мл вважалося високим навантаженням [14]. Ні учасники, ні лікарі, які проводили КА, не знали про те, у яку групу рандомізовано пацієнта. Оцінку результатів проводив лікар на основі даних клінічних обстежень, проведених через 30 днів і 6 місяців після КА [10].

Первинною кінцевою точкою дослідження був розвиток КІН, під якою розуміли підвищення рівня креатиніну на ≥0,5 мг/дл або ≥25% порівняно з вихідним значенням протягом 72 год після введення контрастної речовини. Вторинні кінцеві точки включали: 1) КІН, підтверджену такими додатковими критеріями, як підвищення рівня креатиніну порівняно з вихідним значенням на ≥0,5 мг/дл або на ≥25% протягом 48 год після КА, або на ≥0,3 мг/дл протягом 48 год після КА, або на ≥0,5 мг/дл протягом 72 год після КА, або на ≥0,3 мг/дл протягом 72 год після КА, або зниження рШКФ на ≥25% протягом 72 год після КА; 2) розвиток КІН у пацієнтів із заздалегідь визначених підгрупах ризику; 3) 30-денний ризик комбінації несприятливих серцево-судинних (СС) і ниркових подій, що включала гостру НН, що потребує діалізу, стійке ураження нирок, смерть із будь-якої причини, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, та 4) 6-місячний ризик комбінації смерті з будь-якої причини і несмертельного ІМ [10].

Після основного аналізу первинну кінцеву точку аналізували в попередньо визначених підгрупах, виділених з урахуванням віку (< або ≥70 років), статі, статусу цукрового діабету (ЦД), рКК (< або ≥60 мл/хв), величини фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ; ≤ або >45%), оцінки ризику КІН (≤ або >5), об’єму введеної контрастної речовини (≤ або >140 мл), проведення ЧКВ (так чи ні) і рівня клінічного ризику КІН (високий або невисокий). Високий клінічний ризик КІН визначали як наявність принаймні однієї з таких характеристик: рКК <60 мл/хв, вік ≥70 років, ЦД або ФВ ЛШ ≤45%. За відсутності цих характеристик клінічний ризик КІН вважали невисоким. Під гострою НН, що потребує діалізу, розуміли зниження функції нирок, що вимагає тимчасового гемодіалізу, гемофільтрації або перитонеального діалізу, протягом перших 5 днів після введення контрастної речовини. Під стійким ушкодженням нирок розуміли зниження значень рШКФ на ≥25% від вихідного рівня, що зберігається протягом місяця після КА [10].

Розрахунок об'єму вибірки проводився на підставі частоти розвитку КІН (18%) серед учасників дослідження CLOTILDA (CLOpidogrel, upstream TIrofiban, in cath Lab Downstream Abciximab) [15], що не приймали статини, і показав, що для виявлення 50% зниження ризику КІН у групі розувастатину порівняно з контрольною групою (зі статистичною потужністю 80% та 5% помилкою I типу) у дослідження потрібно включити щонайменше 452 пацієнти (по 226 на групу лікування). З урахуванням ризику дострокового вибування учасників і неповних даних було заплановано включення щонайменше 542 пацієнтів (по 271 на групу) [10].

Результати аналізу були подані у вигляді «середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)» або «медіана (міжквартильний розмах [МКР])» – для безперервних змінних і абсолютної та відносної (відсотки) кількості – для категоріальних змінних. Зв'язок між категоріальними змінними та групою лікування аналізували за допомогою критерію хі-квадрат або точних критеріїв Фішера, для безперервних змінних із тією самою метою використовували t-критерій Стьюдента або U-критерій Вілкоксона-Манна-Вітні. Ефективність розувастатину в профілактиці та лікуванні КІН також оцінювали з поправкою на різні прогностичні та супутні фактори, такі як стать, вік, статус ЦД, АГ, рівень холестерину (ХС) ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), вихідні значення рКК і ФВ ЛШ, об'єм контрастної речовини й оцінка ризику КІН. Зв'язок між лікуванням і досліджуваними кінцевими точками виражався як відношення ризиків (ВР) з відповідним 95% довірчим інтервалом (ДІ). Значення p <0,05 вказувало на статистично значущу відмінність порівнюваних величин [10].

 

Результати дослідження PRATO-ACS

Основні демографічні, клінічні, біохімічні, ангіографічні та процедурні дані і змінні представлені в таблиці 1 [10]. Аналіз цих даних засвідчив відсутність міжгрупових відмінностей за віком пацієнтів, статусом ЦД, частотою ниркової дисфункції, часткою пацієнтів із низькою ФВ ЛШ і з різними клінічними проявами ГКСбпST. У більшості (92%) пацієнтів було діагностовано ІМ без підйому сегмента ST (ІМбпST). Клінічні ознаки високого ризику КІН були присутні у 71% пацієнтів у групі розувастатину і у 67% пацієнтів із контрольної групи. Тривалість інтервалу між появою болю в грудях і рандомізацією становила 6–22 год, а між рандомізацією і введенням контрастної речовини – 15–44 год без ознак міжгрупових відмінностей. КА було проведено протягом 24 і 48 год із моменту надходження в стаціонар у 54 і 79% пацієнтів відповідно. Досліджувані групи були добре збалансовані за ангіографічними даними, дозою контрастної речовини, терапевтичною стратегією, реалізованою після КА, і ризиком КІН. 66% пацієнтів після КА пройшли ЧКВ. У більшості пацієнтів (96%) оцінка ризику КІН дорівнювала 10 балам. Додаткова КА протягом 72 год після першої КА знадобилася в 5% (n=23) випадків [10].

 

 

Первинна кінцева точка (КІН) була зареєстрована в 55 пацієнтів (10,9%): 17 (6,7%) у групі розувастатину й 38 (15,1%) у контрольній групі (нескориговане ВР [нсВР] 0,41, 95% ДІ 0,22–0,74, p=0,003) (рис. 1) [10]. Після поправки на вік, стать, статус ЦД, АГ, ХС ЛПНЩ, рКК, ФВ ЛШ, оцінку ризику КІН та об'єм контрастної речовини ця різниця залишалася вельми значущою (скориговане ВР [сВР] 0,38, 95% ДІ 0,20–0,71, p=0,003). Абсолютне зниження ризику КІН у групі розувастатину становило 8,3%, а кількість пацієнтів, яких потрібно було пролікувати для профілактики одного випадку КІН (NNT, number needed to treat), дорівнювала 12 [10]. Ефект лікування не залежав від величини інтервалу між прийманням високої дози розувастатину (рандомізація) та ін'єкцією контрастної речовини (p_{для взаємодії} = 0,73) [10]. Аналіз ризику КІН із використанням інших критеріїв (перша вторинна кінцева точка) також продемонстрував зниження частоти КІН у групі розувастатину (наприклад, для критерію «зниження рівня креатиніну на ≥0,3 мг/дл через 48 год» сВР становило 0,35 [95% ДІ 0,15–0,83, p = 0,017]; табл. 2) [10]. Важливо, що значне зниження ризику КІН спостерігалося в усіх попередньо виділених підгрупах пацієнтів (табл. 3) і зберігалося в підгрупах високого ризику: зокрема в пацієнтів із вихідним рКК <60 мл/хв (p=0,014), ФВ ЛШ <45% (p=0,020), клінічними ознаками високого ризику КІН (p=0,016) і в пацієнтів, що пройшли ЧКВ (p=0,036), зниження відносного ризику КІН варіювалося в діапазоні 54–65% [10]. Більше того, користь розувастатину не залежала від статі і спостерігалася у вигляді позитивної тенденції в літніх пацієнтів (p=0,081), за оцінкою ризику КІН >5 балів (p=0,07) і за високого навантаження контрастною речовиною (>140 мл; p=0,069) [10].

 

 

 

 

 

 

 

 

Після КА 57 пацієнтів пройшли аортокоронарне шунтування (частота передопераційного розвитку КІН: 3,7 і 10% у групі розувастатину і контрольній групі відповідно, p=0,60), а 114 отримали медикаментозне лікування ГКС (частота КІН: 7,4 і 20% відповідно, p=0,062) [10].

Участь у 30-денному клінічному спостереженні взяли всі 504 пацієнти (100%). За цей період смерть або ІМ були зареєстровані в 3 із 55 пацієнтів із КІН (5%) і в 9 із 449 (2%) пацієнтів без КІН (p=0,1) [10]. Дані про частоту несприятливих СС і ниркових подій за групами лікування за 30 днів спостереження подано в таблиці 4 [10]: 30-денна частота комбінованої кінцевої точки, що включала СС і ниркові події, була значно нижчою в групі розувастатину, ніж у контрольній групі (3,6 vs 7,9% відповідно, p=0,036) [10]. Загалом, у 17 із 54 пацієнтів із КІН (31%; 5 пацієнтів із групи розувастатину та 12 пацієнтів із контрольної групи) спостерігали стійке ушкодження нирок.

6-місячне клінічне спостереження завершили 499 із 504 пацієнтів (99%). За цей період серед пацієнтів, які перенесли КІН, спостерігали значно вищий рівень смерті або несмертельного ІМ, ніж серед пацієнтів без КІН (12,7 vs 4,5% відповідно, p=0,02) [10]. При порівнянні груп лікування за цим показником терапія розувастатином асоціювалася з тенденцією до нижчого ризику смерті або несмертельного ІМ порівняно з лікуванням у контрольній групі (3,6 vs 7,2% відповідно, p=0,07) [10].

 

Обговорення результатів дослідження PRATO-ACS

Представлене проспективне рандомізоване дослідження показало, що серед пацієнтів із ГКСбпST, які раніше не приймали статини й проходять лікування відповідно до ранньої інвазивної стратегії, приймання високої дози розувастатину під час надходження до стаціонару (до проведення КА) приводило до значного зниження частоти КІН і було пов'язане з кращими короткостроковими клінічними наслідками. Цей результат узгоджується з даними з інших клінічних досліджень [16–19] і може пояснюватися характерними для статинів ліпідознижувальними та неліпідними (плейотропними) ефектами, що потенційно сприяють зниженню СС захворюваності та смертності [20], а також протидіють прогресуючому зниженню ниркової функції, особливо в пацієнтів із хронічним захворюванням нирок [21]. Зокрема, зниженню ризику ятрогенного ушкодження нирок йод-вмісною контрастною речовиною можуть сприяти антиоксидантні, антитромботичні та протизапальні ефекти статинів [1]. Потенційно, нефропротекторний ефект статинів, що проявляється в контексті КА, може бути опосередкований ще одним механізмом, що спостерігався в доклінічних дослідженнях. Так, було показано, що статини здатні дозозалежно інгібувати ендоцитоз білків у клітинах проксимальних канальців нирок, що може призводити до зменшення тяжкості запалення, ендотеліальної дисфункції та тубулоінтерстиціального фіброзу [22]. Припускають, що статини можуть у такий же спосіб пригнічувати реабсорбцію йод-вмісної контрастної речовини з первинної сечі, що перешкоджає накопиченню контрастної речовини в перитубулярній тканині та розвитку пов'язаних із нею запальних, окисних і апоптотичних процесів [23]. Імовірно, у розвитку цих ефектів значну роль відіграють гідрофільність і висока доза статину [16, 17]. Відповідно до цих припущень у дослідженні PRATO-ACS використовували високу дозу (навантажувальна доза 40 мг із переходом на подальше вживання дози 20 мг/добу) гідрофільного статину (розувастатин), що в поєднанні зі стандартними профілактичними заходами (внутрішньовенна гідратація, введення ізоосмолярної контрастної речовини та використання N-ацетилцистеїну) знизило частоту ушкодження нирок на 55% (зниження абсолютного ризику на 8,3%, NNT 12) у когорті пацієнтів із переважно високим ризиком КІН (високий клінічний ризик у 71% учасників дослідження) [10]. Важливо, що захисний ефект, пов'язаний із попереднім (перед КА) прийманням високої дози розувастатину, залишався статистично значущим у разі застосування різних критеріїв діагностики КІН та послідовно проявлявся в усіх попередньо заданих підгрупах учасників. Зокрема, захисний ефект розувастатину проти КІН зберігався в осіб з початково зниженою функцією нирок (зниження частоти КІН на 64%), яка, як відомо, є важливим незалежним предиктором розвитку КІН, особливо у хворих на ГКС [24].

Паралельно зі зниженням ризику ятрогенного гострого ушкодження нирок досліджувана терапія розувастатином асоціювалася зі значним зниженням сукупного 30-денного ризику несприятливих СС і ниркових подій, що було здебільшого зумовлено зниженням ризику стійкого ушкодження нирок у групі розувастатину. З огляду на те, що будь-яке (тимчасове або стійке) ушкодження нирок чинить важливий незалежний вплив на довгостроковий СС і нирковий прогноз (збільшуючи, за даними 5-річного спостереження, ризик комбінації смерті, діалізу та основних СС подій у 1,6 і 2,5 раза відповідно) [2, 3], є підстави вважати, що стратегії, які знижують ризик розвитку нефропатії, можуть зменшити частоту стійкого погіршення функції нирок, що потенційно важливо для здоров'я СС системи [10]. Ці припущення підтверджуються результатами середньострокового (6-місячного) спостереження в PRATO-ACS, згідно з якими довготривале застосування розувастатину, розпочате з приймання високої дози перед КА, асоціювалося з тенденцією до кращих клінічних результатів у середньостроковій перспективі порівняно з контрольною групою пацієнтів. Загалом, отримані результати свідчать про користь раннього початку терапії розувастатином із прийманням першої високої дози препарату під час надходження в лікарню для хворих на ГКСбпST, які раніше не отримували статини та яких скеровують на коронарну ангіографію [10].

 

Висновок

Отже, результати проспективного рандомізованого клінічного дослідження PRATO-ACS показали, що терапія розувастатином із прийманням високої (40 мг) дози перед КА й подальшим переходом на щоденне вживання дози 20 мг/добу знизила частоту розвитку КІН і покращила короткострокові клінічні результати серед хворих на ГКСбпST, які проходили коронарну ангіографію з або без ЧКВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова