Серцева недостатність (СН) є одним із найпоширеніших кардіологічних діагнозів, що суттєво погіршує самопочуття, знижує якість життя, обмежує працездатність, збільшує захворюваність і зменшує тривалість життя людини, вимагає тривалого, часто довічного, лікування та створює суттєве фінансове навантаження як на рівні окремого пацієнта, так і на рівні систем охорони здоров'я. Загальноприйнята класифікація СН грунтується на величині фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) і включає СН зі зниженою (СНзнФВ; ФВ ЛШ ≤40%), помірно зниженою (СНпзнФВ; ФВ ЛШ 41–49%) і збереженою (СНзбФВ; ФВ ЛШ ≥50%) ФВ [1–4], водночас до останньої категорії (СНзбФВ) належить майже половина хворих із діагнозом СН [5]. Більше того, поширеність СНзбФВ продовжує зростати і, як очікується, незабаром перевищить таку для СНзнФВ, що зумовлено збільшенням поширеності ожиріння та кардіометаболічних захворювань [5–8].

Патофізіологія СНзбФВ доволі складна і пов'язує цілу низку патологічних процесів, від запалення, порушень обміну речовин і мітохондріального виробництва енергії до змін еластичності стінок великих артерій і ремоделювання ЛШ [9–12]. До того ж суттєву роль відіграють супутні захворювання, такі як артеріальна гіпертензія (АГ), ожиріння, цукровий діабет 2 типу (ЦД2), хронічна хвороба нирок (ХХН), легенева гіпертензія (ЛГ), фібриляція передсердь (ФП), ішемічна хвороба серця (ІХС), клапанна хвороба серця та хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), що не тільки сприяють розвитку СН, а й значною мірою визначають її фенотип [13].

Результатом СН є суттєве зростання захворюваності та смертності порівняно із загальною популяцією людей відповідного віку [14]. Так, згідно з дослідженнями, госпіталізація з приводу СН пов'язана приблизно із 75% ризиком смерті впродовж найближчих 5 років, незалежно від типу СН (СНзнФВ або СНзбФВ) [14, 15]. Понад 80% пацієнтів, госпіталізованих із приводу СНзбФВ, повторно госпіталізуються протягом 5 років, при цьому близько 40% повторних госпіталізацій пов’язані з декомпенсацією СН [14].

 

 

 

Діагностика СНзбФВ

Діагностика СНзбФВ – це комплексний процес, який ґрунтується на оцінці клінічних даних, лабораторних параметрів і результатів візуалізації, а також на послідовному обґрунтованому виключенні інших діагнозів, що мають схожі прояви [1, 4, 16, 17]. З огляду на формулювання універсального визначення серцевої недостатності СНзбФВ характеризується наявністю симптомів і ознак, спричинених структурними та/або функціональними порушеннями з боку серця (на момент огляду або в минулому); ФВ ЛШ ≥50%; підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів (НУП: мозковий натрійуретичний пептид [BNP] і N-термінальний фрагмент попередника BNP [NT-proBNP]) у сироватці крові; та/або об'єктивними ознаками легеневого або системного венозного застою [2]. Діагноз підтверджує виявлення ознак структурного захворювання серця і діастолічної дисфункції за даними візуалізації серця [1]. При оцінці концентрацій NT-proBNP і BNP підвищеними вважаються рівні ≥125 пг/ мл і ≥35 пг/мл в амбулаторних умовах (у стані компенсації) та ≥300 пг/мл і ≥100 пг/мл – у стаціонарі (під час декомпенсації) відповідно [2]. Рівні НУП збільшуються з віком, проте вони, як правило, нижчі за СНзбФВ, ніж за СНзнФВ, і обернено пропорційні до індексу маси тіла (ІМТ), тому в пацієнтів із СНзбФВ, особливо при ожирінні, НУП часто не досягають порога діагностики СН [18, 19]. Через це важливо використовувати нижчі порогові рівні НУП, при досягненні яких пацієнт із клінічною підозрою на СНзбФВ спрямовується на ехокардіографію (ЕхоКГ). У деяких випадках стандартний спектр методів обстеження може бути розширений проведенням проб із фізичним навантаженням (наприклад, у пацієнтів із незрозумілою непереносимістю фізичних навантажень і відсутністю ознак застою під час первинного обстеження), також можна використовувати метод «пробного лікування» із призначенням науково-обґрунтованої медикаментозної терапії (НОМТ) СН із подальшою оцінкою зміни симптомів під її впливом [2, 17].

На допомогу лікарям були розроблені клінічні алгоритми, які дають змогу визначити ймовірність СНзбФВ в осіб із симптомами, що відповідають СН (наприклад, непереносимістю фізичних навантажень), але зі збереженою ФВ ЛШ і без явних ознак застою під час первинного клінічного обстеження [20, 21]. Наприклад, американський алгоритм H2FPEF використовує шість неінвазивних критеріїв (ожиріння [ІМТ >30 кг/м²] – 2 бали], АГ із прийманням 2 або більше антигіпертензивних препаратів [АГП] – 1 бал, ФП – 3 бали, ЛГ [систолічний тиск у легеневій артерії >35 мм рт. ст. ] – 1 бал, літній вік [>60 років] – 1 бал, підвищений тиск наповнення ЛШ [співвідношення E/e' >9] – 1 бал), що дають змогу відрізнити СНзбФВ від симптомів із несерцевими причинами (сукупна оцінка ≥ 6 балів вважається високодіагностичною для СНзбФВ) [21]. Європейський алгоритм HFA-PEFF дещо складніший за H2FPEF; він складається з чотирьох послідовних етапів: 1) дотестова оцінка симптомів, ознак, супутніх захворювань, факторів ризику, результатів ЕКГ, стандартної ЕхоКГ і рівнів НУП для виключення інших причин (зазвичай виконують в амбулаторних умовах); 2) спеціалізована ЕхоКГ із повторною оцінкою рівнів НУП (зазвичай виконується кардіологом); 3) функціональне тестування, що включає ЕхоКГ із фізичним навантаженням, інвазивне вимірювання гемодинамічних параметрів (проводять за наявності сумнівів або невизначеності); 4) спеціалізована візуалізація, біопсія та генетичне тестування (для остаточного визначення етіології СН) [20]. Обидва ці алгоритми визнають важливість факторів ризику, зокрема літнього віку, АГ та ожиріння, для діагностики СНзбФВ, і обидва дають змогу розмежувати пацієнтів із СНзбФВ і хворих із нез'ясовною задишкою [20–22]. Використання алгоритмів може підвищити впевненість у діагнозі СНзбФВ, однак їхня роль у повсякденній практиці може бути обмеженою.

У діагностиці СНзбФВ також важливо вміти розпізнавати стани, чиї симптоми імітують СНзбФВ, і за яких можуть вимагатися інші методи лікування або методи, що доповнюють терапію СНзбФВ. Ці стани поділяють на серцеві (інфільтративні кардіоміопатії, ІХС, клапанні хвороби серця, захворювання перикарда й аритмії) і несерцеві (захворювання легень, тривога, депресія, анемія, тяжке ожиріння, фізична детренованість, захворювання нирок, цироз печінки й хронічна венозна недостатність) [2, 17,20]. Основними методами виявлення/виключення цих станів є ретельний збір анамнезу, фізикальне обстеження та стандартні клінічні обстеження, що включають біохімічний аналіз крові, загальний аналіз крові, вимірювання рівнів НУП, ЕКГ, рентгенографію органів грудної клітки й ЕхоКГ. При підозрі на ІХС може проводитися додаткова візуалізація серця методом інвазивної або КТ-коронарографії, а також функціональне тестування. У пацієнтів із незрозумілим або несумірним із величиною амплітуд зубців на ЕКГ збільшенням товщини стінки ЛШ можливе проведення магнітно-резонансної томографії (МРТ) або позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) серця для діагностики запальних або інфільтративних кардіоміопатій [1]. МРТ і ПЕТ стали особливо актуальними з появою нових методів лікування, оскільки дослідження показують, що до 13% літніх пацієнтів із СНзбФВ мають візуалізаційні або гістологічні докази транстиретинового амілоїдозу серця [23].

 

Клінічні дослідження СНзбФВ

Історично склалося так, що в більшості ранніх клінічних досліджень, присвячених СН, максимальне припустиме критеріями включення значення ФВ ЛШ становило 35–40%, у зв’язку з чим учасниками ставали тільки пацієнти із СНзнФВ [24]. Ця група пацієнтів зазвичай була молодшою і в ній було більше чоловіків порівняно з учасниками досліджень, присвячених СНзбФВ [24, 25]. До того ж ключові клінічні дослідження потенційних методів лікування СНзбФВ зазвичай використовували значення 40 або 45% як нижню межу для ФВ ЛШ (рис.) [26–33], і в результаті до числа учасників входили і пацієнти з СНпзнФВ, що дещо ускладнювало інтерпретацію і знижувало цінність отриманих результатів, оскільки різні фенотипи СН по-різному реагують на різні форми НОМТ. Наприклад, у дослідженнях нейрогуморальної модуляції (загальновизнаного ефективного підходу до лікування СНзнФВ) при СНзбФВ часто не вдавалося досягти первинної кінцевої точки (рис.) [26–30, 35]. Імовірним поясненням може бути ширший спектр патофізіологічних процесів, що підтримують прогресування СНзбФВ, на відміну від СНзнФВ, за якої в основі прогресуючого несприятливого ремоделювання ЛШ лежить саме активація нейрогуморальних механізмів. Іншим поясненням є більший вплив віку, супутніх захворювань і старечої астенії на клінічні наслідки при СНзбФВ. Нарешті, певну роль могли зіграти організаційні проблеми в дослідженнях при СНзбФВ, наприклад низька комплаєнтність пацієнтів [35].

Поворотним моментом у пошуку варіантів лікування СНзнФВ стало отримання результатів нещодавно завершених рандомізованих клінічних досліджень (РКД) інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) дапагліфлозину й емпагліфлозину (рис., табл. 1) [31, 32, 35]. У дослідженні EMPEROR-Preserved з участю пацієнтів із СН і ФВ ЛШ >40% застосування емпагліфлозину привело до 21% зниження відносного ризику комбінації серцево-судинної (СС) смерті й госпіталізації з приводу СН (первинна кінцева точка) порівняно з плацебо, що було зумовлено перш за все значним зниженням частоти госпіталізації з приводу СН [31]. Аналізи підгруп показали, що переваги емпагліфлозину перед плацебо зберігаються незалежно від ризику ниркових ускладнень, використання діуретиків і величини ФВ ЛШ [36–39]. У дослідженні DELIVER з участю пацієнтів із СН і ФВ ЛШ >40% дапагліфлозин привів до 18% зниження відносного ризику комбінації СС смерті й погіршення перебігу СН (первинна кінцева точка), що було зумовлено значним зниженням ризику погіршення перебігу СН [32]. Ефективність дапагліфлозину не залежала від віку пацієнтів, функціонального класу СН, використання діуретиків, ІМТ і ФВ ЛШ [18, 32, 40–42]. Ефективність обох іНЗКТГ2 також не залежала від наявності ЦД2 [31, 32]. У подальшому в дослідженні PRESERVED-HF дапагліфлозин забезпечив полегшення симптомів СН серед пацієнтів із ФВ ЛШ ≥45% за результатами визначення клінічної сумарної оцінки за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-CSS). Загалом, результати цих трьох досліджень (EMPEROR-Preserved, DELIVER і PRESERVED-HF) були послідовними і несуперечливими [31, 32, 43].

Ще одна перспективна група препаратів у контексті СНзбФВ – це агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (АР ГПП-1). Нещодавно в дослідженні STEP-HFpEF, яке вивчало вплив АР ГПП-1 семаглутиду на дві первинні кінцеві точки – масу тіла й симптоми СН – у пацієнтів із СН, ФВ ЛШ ≥45%, ожирінням і різними статусами ЦД2 (рис., табл. 1) [33, 44], застосування семаглутиду виявилося пов’язаним зі зниженням маси тіла, паралельним поліпшенням оцінки KCCQ-CSS і зниженням рівнів NT-proBNP (пошукова кінцева точка) порівняно з плацебо [33]. На жаль, дослідження було недостатньо потужним для оцінки клінічних наслідків СН, хоча автори повідомили про зменшення кількості зареєстрованих подій, пов'язаних із СН [33, 45]. Важливо, що попри пов'язане з лікуванням зменшення маси тіла пацієнтів (що зазвичай призводить до збільшення рівня NT-proBNP), спостерігалося 18% зниження показника порівняно з плацебо, що припускає сприятливий вплив семаглутиду на функцію міокарда й тиск наповнення ЛШ [46]. Ці результати додатково підтверджуються нещодавнім аналізом дослідження SELECT (Semaglutide Effects on Cardiovascular Outcomes in People with Overweight or Obesity), який показав, що переваги семаглутиду в пацієнтів із СС захворюваннями (ССЗ) і надмірною вагою або ожирінням аналогічні до таких у хворих із діагнозами СНзнФВ або СНзбФВ [47, 48]. Наразі проводять ще кілька досліджень терапії СН на основі АР ГПП-1 [35].

 

 

 

 

 

Фенотипи СНзбФВ

Гетерогенність проявів СНзбФВ ускладнює проведення клінічних досліджень, а також процеси діагностики й лікування в клінічній практиці [49, 50], тому було проведено розбиття СНзбФВ на фенотипи, яке дало змогу виокремити групи пацієнтів із різними характеристиками, прогнозами й потребами в лікуванні. Коли учасників досліджень EMPEROR-Preserved і EMPEROR-Reduced розподілили за групами з урахуванням значень ФВ ЛШ, було помічено, що групи з вищою ФВ ЛШ мали вищу частку пацієнтів літнього віку і жінок, а також вищі показники супутнього ожиріння, АГ, ФП і порушення функції нирок порівняно з групами з нижчою ФВ ЛШ (табл. 2) [36].

Аналогічні тенденції спостерігалися в дослідженні DELIVER і з даними з американського реєстру хворих на СН GWTG-HF (Get With The Guidelines-Heart Failure) [14, 51]. Частка пацієнтів із ЦД2 досягала максимуму в групі з ФВ ЛШ 45–54%, потім знижувалася в міру подальшого збільшення ФВ ЛШ, а рівні NT-proBNP знижувалися зі збільшенням ФВ ЛШ [36]. Однак серед пацієнтів із СНзбФВ величина ФВ ЛШ не дає змоги досить чітко розділити хворих на групи з різними демографічними та клінічними характеристиками, різними ризиками наслідків СН і різними потребами в терапії [52]. Результати нещодавніх аналізів допомогли виокремити три базові клінічні фенотипи СНзбФВ, що ґрунтуються на демографічних і клінічних характеристиках без урахування величини ФВ ЛШ [35, 49, 52–55].

Фенотип 1: молодші пацієнти з невеликою кількістю супутніх захворювань, для яких характерні нормальні розміри й функція ЛШ;

Фенотип 2: літні пацієнти з підвищеною ймовірністю супутньої ФП і кардіоренального захворювання, для яких характерні підвищена жорсткість стінок великих артерій і ремоделювання ЛШ;

Фенотип 3: пацієнти середнього віку з високою коморбідністю, зокрема з підвищеною ймовірністю ЦД2 та ожиріння, для яких характерні: надмірна активність прозапальних сигнальних шляхів, порушення метаболізму, а також надлишковий окислювальний стрес, міокардіальний фіброз, підвищена опірність легеневих судин і дисфункція правого шлуночка.

Результати аналізів біомаркерів доповнили цю класифікацію інформацією про те, що за фенотипу 1 прогресування захворювання більшою мірою пов'язане з наявністю ХОЗЛ, за фенотипу 2 – з високим рівнем НУП і маркерів активації вродженого імунітету, а за фенотипу 3 – з підвищеною активністю запалення та маркерами ниркових і метаболічних захворювань [53]. Однак клінічну й економічну ефективність фенотип-орієнтованого підходу, спрямованого на усунення основних механістичних факторів прогресування захворювання, необхідно буде протестувати в проспективних клінічних дослідженнях. Проте представлені варіанти фенотипів СНзбФВ відображають важливі відмінності в прогнозі, які варто враховувати при виборі схеми лікування. Наприклад, аналіз даних дослідження TOPCAT показав значне збільшення частки осіб із функціональним класом III або IV за Нью-Йоркською кардіологічною асоціацією (NYHA) (тобто з вираженим обмеженням фізичної активності або симптомами СН у стані спокою) за 3-го фенотипу (40–50%) порівняно з 1-м фенотипом (приблизно 20–30%) [52, 53]. Крім того, під час порівняння 1, 2-го і 3-го фенотипів між собою також відмічали прогресивне збільшення частки осіб із подіями первинної кінцевої точки (СС смерть, зупинка серця з успішною реанімацією або госпіталізація з приводу СН), а також осіб, госпіталізованих з приводу СН або померлих від будьякої причини, в напрямі від 1 до 3 фенотипу [52, 53].

 

 

 

Поточні стратегії лікування СНзбФВ

Стратегії ведення хворих на СНзбФВ узагальнені в таблиці 3. Зокрема, терапію іНЗКТГ2 (дапагліфлозином або емпагліфлозином) слід розпочинати в усіх пацієнтів із СНзбФВ, якщо немає протипоказань [4, 17, 56], що підтримується даними щодо безпечності, ефективності та переносимості іНЗКТГ2 з РКД та аналізів у підгрупах, виділених з урахуванням ФВ ЛШ, віку, наявності старечої астенії, статі, ІМТ, статусу ЦД2, функціонального класу за NYHA, функції нирок і застосування діуретиків [18, 31, 32, 37–42, 57–59]. Цю рекомендацію також підтримує метааналіз даних із досліджень EMPEROR-Preserved і DELIVER, у якому використовували гармонізовані визначення комбінованих кінцевих точок, котрий показав, що, хоча перевага іНЗКТГ2 серед учасників була зумовлена здебільшого зниженням ризику госпіталізації з приводу СН, послідовний позитивний ефект лікування простежувався для обох компонентів первинної кінцевої точки (СС смерть і госпіталізація з приводу СН) [60]. Показовими є також значення NNT (number needed to treat), які відображають кількість пацієнтів, яких необхідно пролікувати досліджуваним препаратом для запобігання одній події з комбінованої первинної кінцевої точки: у дослідженні EMPEROR-Preserved значення NNT для емпагліфлозину дорівнювало 31 (медіана спостереження 2,2 року) [31], а в дослідженні DELIVER значення NNT для дапагліфлозину дорівнювало 32 (медіана спостереження 2,3 року) [32, 61].

 

 

Потенційні механізми реалізації кардіопротекторних ефектів іНЗКТГ2 включають покращення гемодинаміки, судинної функції та еритропоезу, зниження тканинної концентрації натрію, рівня сечової кислоти, об'єму епікардіального жиру, активності запалення та симпатичного тонусу, збільшення рівня кетонів і відновлення нормальної клітинної сигналізації про нестачу поживних речовин [62, 63]. Цікаво, що осмотичні діуретичні та натрійуретичні ефекти іНЗКТГ2, які сприяють усуненню застійних явищ в умовах декомпенсації СН [64], надалі не зберігаються в більшості пацієнтів, а отже, не пояснюють довгострокових переваг гліфлозинів, зареєстрованих у клінічних дослідженнях [65]. Це підтверджується також збереженням довгострокових переваг іНЗКТГ2 в осіб без ЦД попри менший ступінь зниження рівня глюкози, меншу активацію осмотичного діурезу та вироблення кетонів, ніж у хворих на ЦД [31, 32]. Згідно з результатами нещодавніх механістичних досліджень і протеомного аналізу, проведеного в рамках РКД [66, 67], найвірогіднішим механізмом реалізації корисних серцевих і ниркових ефектів гліфлозинів є стимулювання передавання клітинних сигналів про нестачу поживних речовин, що активізує аутофагію та мітохондріальний біогенез, знижує важкість окиснювального стресу й запалення, а також покращує виживаність клітин [68].

В окремих пацієнтів із СНзбФВ можна розглядати можливість додаткової фенотип-орієнтованої терапії з акцентом на виявленні та лікуванні супутніх захворювань. За наявності АГ потрібен підбір адекватних доз і комбінацій АГП для досягнення цільових значень артеріального тиску (АТ) [3, 17], водночас більшості пацієнтів із СНзбФВ і АГ для цього потрібно як мінімум два АГП [17]. У всіх випадках поєднання СНзбФВ і ФП слід розглядати можливість застосування антикоагулянтів (якщо немає протипоказань) [17]. Також корисним може бути відновлення серцевого ритму за допомогою катетерної абляції, оскільки в недавньому РКД це приводило до покращення показників гемодинаміки під час фізичного навантаження, підвищення фізичної працездатності та якості життя в окремих пацієнтів із СНзбФВ і супутньою симптоматичною пароксизмальною або персистуючою ФП [69]. Лікування інших супутніх захворювань, зокрема ЦД, ожиріння, обструктивного апное уві сні та депресії, також важливе для зниження тяжкості симптомів і покращення якості життя. Так, у разі поєднання СНзбФВ і ЦД2 препаратами першої лінії є іНЗКТГ2 [4, 13, 17], а метформін – додатковим варіантом [17], при цьому потрібно враховувати дані про те, що АР ГПП-1 покращує клінічні результати в пацієнтів із ЦД2 і супутніми ССЗ або з високим ризиком ССЗ [70]. Наявність ХХН також вимагає дотримання відповідних чинних рекомендацій [71] з огляду на те, що нещодавні РКД повідомили про покращення СС і ниркових наслідків при застосуванні іНЗКТГ2 на тлі інгібування ренін-ангіотензинової системи (РАС) в умовах ХХН [72, 73]. Наразі очікують на результати дослідження FLOW з оцінки АР ГПП-1 семаглутиду, при цьому попередні дані свідчать про значний сприятливий вплив препарату на ниркові наслідки у хворих на ЦД2 і ХХН [74].

Використання антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) та інгібіторів РАС (включно з комбінацією блокатора рецепторів ангіотензину та інгібітора неприлізину [сакубітрил/валсартан, ARNI]) також можливе, особливо серед пацієнтів із межовою або дещо зниженою ФВ ЛШ, для зменшення ризику госпіталізацій і полегшення симптомів [3, 17]. Водночас непряме порівняння даних з окремих досліджень продемонструвало можливість отримати додаткові переваги при комбінованому застосуванні іНЗКТГ2, АМР та ARNI у пацієнтів зі значеннями ФВ ЛШ до 65% [75], хоча мережевий метааналіз показав більш виражену користь комбінованої терапії в пацієнтів зі СНзнФВ, ніж у пацієнтів із СНзбФВ, і виявив послідовну користь у всіх підгрупах ФВ ЛШ тільки для іНЗКТГ2 [76]. Проте, згідно з останніми даними, АМР фінеренон може покращити клінічні результати в пацієнтів із СНзбФВ [77]. Додатково пацієнти із СНзбФВ та ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м2) можуть отримати користь від лікування АР ГПП-1 семаглутидом через зниження маси тіла, полегшення симптомів і зменшення фізичних обмежень, пов’язаних із СНзбФВ [33, 44, 46]. Крім того, наразі в дослідженні SUMMIT проводять оцінку ефектів тирзепатіду, який одночасно діє на ГПП-1 і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид, у пацієнтів із СНзбФВ та ожирінням. Сприяти покращенню функціональних можливостей у разі СНзбФВ також можуть кардіологічна реабілітація та структурована лікувальна фізкультура [17, 78].

 

Висновки

СНзбФВ – це складний гетерогенний за своїми проявами синдром, поширеність якого збільшується через старіння населення і зростаючу поширеність ожиріння та кардіометаболічних захворювань. В основі діагностики СНзбФВ лежить оцінка клінічних даних, яка може ускладнюватися наявністю супутніх захворювань, особливо в пацієнтів без симптомів застою. З урахуванням доказових даних іНЗКТГ2 вважаються препаратами першої лінії при СН з будь-яким значенням ФВ ЛШ (якщо немає протипоказань). За наявності застійних явищ рекомендується використовувати петльові діуретики. Рішення про призначення інших препаратів із категорії НОМТ, зокрема інгібіторів РАС і АМР, мають ухвалюватися з урахуванням супутніх захворювань і точного значення ФВ ЛШ (основні бенефіціари – особи з помірно зниженою ФВ ЛШ). Особливої уваги потребує лікування ожиріння, яке вкрай несприятливо впливає на перебіг і наслідки СНзбФВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш