Нині зберігається невизначеність і тривають обговорення щодо оптимального вибору між потужними інгібіторами P2Y12-рецепторів (іP2Y12) тикагрелором і прасугрелем за наявності показань до подвійної антиагрегантної терапії в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС). Проведені порівняльні рандомізовані клінічні дослідження (РКД) не змогли поставити крапку в цій суперечці через наявність істотних обмежень і недостатню переконливість результатів [1–3]. Зокрема, у РКД ISAR-REACT-5 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment-5), що порівнювало прасугрель і тикагрелор у хворих на ГКС, які проходили лікування відповідно до інвазивної стратегії, прасугрель ефективніше за тикагрелор знижував ризик первинної комбінованої кінцевої точки, що включала несмертельний інфаркт міокарда (ІМ), інсульт і смерть від будь-якої причини, і не відрізнявся від тикагрелору за частотою великих кровотеч (кінцева точка безпеки) [1]. Водночас у РКД PRAGUE-18 (Comparison of Prasugrel and Ticagrelor in the Treatment of Acute Myocardial Infarction), яке порівнювало тикагрелор із прасугрелем у пацієнтів із гострим ІМ, досліджувані групи не продемонстрували суттєвих відмінностей за частотою первинної кінцевої точки, що включала смерть від будь-якої причини, ІМ, інсульт, велику кровотечу, яка потребує гемотрансфузії, і подовження госпіталізації, ані за 7-денний, ані за річний період спостереження, хоча інтерпретацію цього результату обмежувала недостатня статистична потужність, оскільки приблизно 40% учасників після виписки з лікарні перейшли з приймання досліджуваних препаратів на клопідогрель [2, 3]. На підставі наявних даних Європейське товариство кардіологів у 2023 році сформулювало нову рекомендацію (клас IIa, рівень B), у якій прасугрель отримав перевагу над тикагрелором у хворих на ГКС, які направляються на черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) [4]. Навпаки, у настанові Американського коледжу кардіологів і Американської кардіологічної асоціації обидва антиагреганти розглядаються як рівнозначні при використанні в складі подвійної антиагрегантної терапії [5]. Регуляторні органи в Європі та США дедалі частіше ухвалюють рішення і формулюють рекомендації з урахуванням доказів, отриманих зі спостережних досліджень [6–10], що в наявній ситуації невизначеності щодо оптимального вибору антиагреганта спонукало групу вчених Kruger et al. провести оцінку ефектів тикагрелору й прасугрелю при лікуванні ГКС, використовуючи інформацію про страхові випадки з німецької бази даних обов’язкового страхування [11]. Kruger et al. у своєму дослідженні певною мірою імітували умови проведення ISAR-REACT-5, щоб перевірити висновки цього РКД в умовах реальної клінічної практики. Основна інформація про дослідження Kruger et al. стисло подана в статті.

 

 

Методологія дослідження Kruger et al.

Дослідження проводили на основі відомостей про страхові випадки за період із січня 2012 по грудень 2021 року, отриманих із бази даних обов’язкового медичного страхування Allgemeine Ortskrankenkasse Bayern, яка є частиною Наглядового реєстру медичного страхування Баварії. Ця база даних містить анонімізовані демографічні дані та інформацію про охоплювані медичні послуги, зокрема про стаціонарні та амбулаторні діагнози, медичні процедури, рецепти, та інформацію про статус виживаності пацієнтів [11].

Для створення когорти, максимально наближеної до досліджуваної вибірки ISAR-REACT-5, Kruger et al. розробили наглядові аналоги для таких параметрів, як досліджувана вибірка, досліджуваний препарат, препарат порівняння, кінцеві точки й часові інтервали. Як день включення до досліджуваної когорти (в ISAR-REACT-5 це був день рандомізації госпіталізованого пацієнта) Kruger et al. використовували дату спостережуваного амбулаторного початку приймання тикагрелору або прасугрелю після ГКС (оскільки дані про страхові випадки не містять інформації про препарати, які хворі приймали в стаціонарі). Щоб урахувати відсутність рандомізації, Kruger et al. використовували метод псевдорандомізації (підбір пар за коефіцієнтом схильності [КС]) із включенням у кожну пару (тікагрелор-прасугрель) учасників із найближчими значеннями коефіцієнта. КС обчислювали на основі даних, зібраних за рік, що передував розвитку ГКС, включно з тими параметрами, які оцінювали на вихідному рівні в IISAR-REACT-5, факторами, що можуть спотворити результати, а також параметрами, представленими в літературних джерелах і підказаними клінічним досвідом дослідників. Основними для розрахунку КС параметрами були вихідні демографічні дані, фактори серцево-судинного (СС) ризику, тип ГКС, характеристики ЧКВ і рік діагностики ГКС [11].

Критерії відбору пацієнтів до когорти Kruger et al. у більшості своїй відповідали таким у РКД ISAR-REACT-5. До когорти ввійшли дані пацієнтів віком 18 років і старше з діагнозом ГКС (ІМ з підйомом сегмента ST [ІМпST], ІМ без підйому ST [ІМбпST] або нестабільна стенокардія [НС]), підтвердженим результатами інвазивної оцінки при проведенні коронарної ангіографії, ЧКВ або аортокоронарного шунтування (АКШ) протягом трьох днів після постановки діагнозу ГКС. Дані пацієнтів, які отримали рецепт на тикагрелор або прасугрель протягом 180 днів до розвитку ГКС, в аналіз не включали. Учасників розподілили за групами лікування (група прасугрелю або група тикагрелору) відповідно до першого антиагреганту, призначеного амбулаторно протягом 14 днів після розвитку ГКС [11].

Як і в ISAR-REACT-5, первинною кінцевою точкою була комбінація несмертельного ІМ, несмертельного інсульту і смерті від будь-якої причини. Вторинними кінцевими точками були окремі компоненти первинної кінцевої точки, а також тромбоз стента. Кінцевою точкою безпеки була велика кровотеча. Спостереження тривало протягом року з дати першого після діагностики ГКС амбулаторного призначення тикагрелору або прасугрелю.

Аналогічно до ISAR-REACT-5, аналіз даних у дослідженні Kruger et al. проводили відповідно до підходу intention-to-treat, тобто з урахуванням призначеного антиагреганта і без урахування прихильності пацієнтів до лікування. Крім первинного аналізу даних проводили аналізи в підгрупах, зокрема щоб вивчити ефекти в тих підгрупах за типом ГКС, для яких результати ISAR-REACT-5 виявилися недостатньо переконливими, і відповідним чином обґрунтувати терапевтичні стратегії [11].

Щоб порівняти результати дослідження Kruger et al. і РКД ISAR-REACT-5 та оцінити узгодженість висновків, використовували два критерії. Першим (регуляторним) критерієм узгодженості було знаходження значень відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (95% ДІ), розрахованих для кожної окремої кінцевої точки в кожному дослідженні, по один бік від 1; другим (оцінювальним) – потрапляння значення ВР із дослідження Kruger et al. у 95% ДІ, розрахований в РКД (оскільки дослідження бази даних мало більшу статистичну потужність і могло виявити статистично значущий зв’язок, який не було виявлено в менш потужному РКД) [11].

Щоб оцінити надійність аналізу первинної кінцевої точки й усунути потенційне залишкове спотворення, проводили аналіз чутливості з використанням розширеного спектра даних при обчисленні КС і підборі відповідних пар пацієнтів. Із цією метою поряд із демографічними даними, характеристиками способу життя і супутніми захворюваннями також ураховували специфічні для ГКС змінні, зокрема використання кардіологічних та інших лікарських препаратів, проведення СС процедур і показники використання ресурсів охорони здоров’я. Ці показники опосередковано відображали перебіг захворювання, інтенсивність лікування та особливості спостереження за пацієнтом.

Результати проведених аналізів були представлені у вигляді ВР і 95% ДІ та у вигляді кривих виживаності Каплана-Мейєра [11].

 

Результати дослідження Kruger et al.

Із 131 760 хворих на ГКС, які пройшли інвазивне лікування, 27 723 (21,0%) отримували тикагрелор або прасугрель і відповідали критеріям відбору ISAR-REACT-5. Після процедури псевдорандомізації (підбору пар пацієнтів на основі розрахованих КС) була сформована когорта з 17 642 пацієнтів (по 8821 у групі тикагрелору і групі прасугрелю) (табл. 1) [11]. Середній вік (стандартне відхилення [СВ]) становив 63,1 (10,9) року; частки чоловіків і жінок становили 73,9% і 26,1% відповідно. Залежно від типу ГКС учасники розподілялися таким чином:

ІМпST – 9793 особи (55,5%), ІМбпST – 6558 осіб (37,2%) і НС – 1291 особа (7,3%). 98,5% учасників пройшли ЧКВ, 0,2% – АКШ і 1,3% отримали консервативне лікування [11]. Для групи тикагрелору медіана спостереження становила 12,0 місяця (міжквартильний розмах [МКР] 12,0–12,0 місяця; середнє значення [СВ] 10,7 [3,2] місяця); для групи прасугрелю медіана спостереження становила 12,0 місяця (МКР 12,0–12,0 місяця; середнє значення [СВ] 10,8 [3,0] місяця). Із 23 критеріїв включення ISAR-REACT-5 Kruger et al. змогли безпосередньо імітувати 13 (56,5%) і опосередковано імітувати 7 (30,4%) критеріїв; із 19 критеріїв виключення 6 (31,6%) були імітовані безпосередньо, 1 (5,3%) – опосередковано [11].

 

 

За результатами річного спостереження первинна кінцева точка (ІМ, інсульт або смерть від будь-якої причини) була зареєстрована у 815 осіб у групі тикагрелору (9,2%) і у 663 (7,5%) у групі прасугрелю (ВР 1,24, 95% ДІ 1,12–1,37) (рис. 1, табл. 2) [11]. Аналізи вторинних точок показали такі результати: смерть від будь-якої причини – 1,5 vs 1,2% (ВР 1,27, 95% ДІ 0,99–1,64), ІМ – 7,9 vs 6,5% (ВР 1,20, 95% ДІ 1,06–1,36), інсульт – 2,9 vs 2,3% (ВР 1,33, 95% ДІ 1,02–1,74), тромбоз стента – 5,2 vs 4,5% (ВР 1,11, 95% ДІ 0,89–1,30) у групах тикагрелору і прасугрелю відповідно (табл. 2) [11]. Частота великої кровотечі (кінцева точка безпеки) становила 4,8% в групі тикагрелору й 4,4% в групі прасугрелю (ВР 1,12, 95% ДІ 0,96–1,32) (рис. 2, табл. 2). Медіана тривалості інтервалу між діагностуванням ГКС і першим амбулаторним призначенням антиагреганта становила 7,0 дня (МКР 5,0–9,0 дня; середнє значення [СВ] 7,2 [2,7] дня) для тикагрелору й 7,0 дня (МКР 5,0–8,0 дня; середнє значення [СВ] 7,0 [2,6] дня) для прасугрелю [11].

 

 

 

 

 

 

Аналізи чутливості підтвердили узгодженість отриманих результатів. Зокрема, при розрахунку КС з використанням розширеного спектра анамнестичних параметрів застосування тикагрелору було пов’язане з більшою частотою реєстрації подій первинної кінцевої точки (ВР 1,25, 95% ДІ 1,13–1,38) [11] порівняно з прасугрелем. Під час порівняння результатів аналізу бази даних із результатами ISAR-REACT-5 відповідність першому (регуляторному) критерію узгодженості було досягнуто для первинної комбінованої кінцевої точки, усіх вторинних кінцевих точок, окрім інсульту, і кінцевої точки безпеки; відповідність другому (оцінювальному) критерію спостерігали для всіх досліджуваних кінцевих точок [11].

Аналіз підгруп з урахуванням типу ГКС показав такі результати. У підгрупі ІМпST первинну кінцеву точку частіше реєстрували в групі тикагрелору (9,3%), ніж у групі прасугрелю (6,8%, ВР 1,38, 95% ДІ 1,20–1,59), утім за частотою великих кровотеч досліджувані групи були зіставними (ВР 1,03; 95% ДІ 0,82–1,30) (табл. 2) [11]. У підгрупі ІМбпST результати застосування досліджуваних препаратів були зіставними як для первинної кінцевої точки (9,7 vs 9,2%; ВР 1,04, 95% ДІ 0,89–1,23), так і для великих кровотеч (ВР 1,26, 95% ДІ 0,99–1,61) (a href="#tbl2">табл. 2) [11]. Аналогічну ситуацію спостерігали в підгрупі НС (первинна кінцева точка: 6,6 vs 4,4%; ВР 1,50, 95% ДІ 0,94–2,4; великі кровотечі: ВР 0,98, 95% ДІ 0,56–1,68) (табл. 2) [11].

 

Обговорення результатів дослідження Kruger et al.

Результати аналізів даних, отриманих у реальній клінічній практиці, показали, що лікування прасугрелем було пов’язане зі значно меншою частотою реєстрації первинної комбінованої кінцевої точки (комбінація ІМ, інсульту й смерті від будь-якої причини) порівняно з тикагрелором у пацієнтів, виписаних із лікарні після інвазивного лікування ГКС, особливо у хворих на ІМпST. При цьому групи тикагрелору й прасугрелю не продемонстрували суттєвих відмінностей за частотою великих кровотеч. Змоделювавши (хай не ідеально) умови й дизайн ISAR-REACT-5, Kruger et al. отримали додаткові дані на підтримку висновків із цього РКД. Відповідність майже всіх кінцевих точок обом критеріям узгодженості забезпечила впевненість у достовірності результатів. Винятком стала кінцева точка «інсульт», що можна пояснити більшою статистичною потужністю спостережного дослідження порівняно з РКД [11].

Дослідження Kruger et al. було достатньо потужним для аналізу підгруп пацієнтів із різними формами ГКС, яке показало істотне 38% зниження відносного ризику первинної кінцевої точки за використання прасугрелю порівняно з тикагрелором у хворих на ІМпST, що підтримує застосування прасугрелю в цієї категорії пацієнтів. У хворих на ІМбпST і пацієнтів із НС вплив досліджуваних препаратів на ризик первинної кінцевої точки був зіставним. Ці результати узгоджуються з даними з інших досліджень [1, 12, 13] і можуть бути корисними для вибору оптимального іP2Y12 з урахуванням типу ГКС.

Під час інтерпретації результатів, отриманих Kruger et al., необхідно враховувати низку істотних обмежень, що накладаються, передусім, спостережним характером дослідження [11].

 

Висновки

Отже, згідно з отриманими даними, у спостережній когорті з 17 642 осіб, виписаних після інвазивного лікування ГКС, застосування прасугрелю було пов’язане зі значно меншою частотою реєстрації подій первинної кінцевої точки (комбінація ІМ, інсульту і смерті з будь-якої причини) без збільшення ризику великих кровотеч порівняно з тикагрелором. Ці результати підтверджують вищу ефективність прасугрелю порівняно з тикагрелором, що спостерігалася в РКД ISAR-REACT-5. Представлене спостережне дослідження також дало змогу провести аналіз ефектів лікування залежно від клінічного варіанта ГКС, який показав кращі результати застосування прасугрелю порівняно з тикагрелором у хворих на ІМпST і зіставну ефективність / безпеку досліджуваних антиагрегантів у підгрупі хворих на ІМбпST і підгрупі пацієнтів із НС. Загалом, результати, отримані Kruger et al., підтримують рекомендацію, що віддає перевагу прасугрелю над тикагрелором у пацієнтів із гострим ІМ, які отримують інвазивне лікування ГКС.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Галина Мілюхина