Влияние артериальной гипертензии (АГ) на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность является объектом пристального изучения во всем мире. АГ относится к проблемам, которые представляют собой фундаментальную основу для сердечно-сосудистого континуума, и обусловливает целый ряд причинно-следственных взаимосвязей, которые неблагоприятно сказываются на риске развития различных заболеваний и осложнений. АГ и ассоциированные с ней патологические нарушения тяжелым бременем ложатся на общество – как в силу высокой распространенности в популяции, так и из-за тяжелых последствий. Эффективные и безопасные антигипертензивные препараты вошли в медицинскую практику в 1960-х гг. и продолжают активно разрабатываться и исследоваться по сей день. В настоящее время к применению рекомендован широкий спектр представителей пяти классов современных антигипертензивных средств, предназначенных для лечения АГ, профилактики ассоциированных с ней поражений органов-мишеней и сердечно-сосудистых осложнений, а также снижения риска смерти пациентов. Благодаря внедрению этих препаратов в рутинную практику лечения АГ в последние десятилетия во всем мире отмечается существенное улучшение контроля артериального давления (АД). Но параллельно с этим процессом происходили и другие – увеличение распространенности факторов риска развития АГ (избыточный вес, гиподинамия, неправильное питание, курение, постоянный и прогрессивный рост заболеваемости сахарным диабетом), а также «постарение» популяции и, соответственно, рост количества и продление жизни пожилых людей со свойственной им предрасположенностью к развитию АГ и обусловленных ею кардиоваскулярных проблем. Каким образом все эти разнонаправленные процессы влияют на глобальное бремя АГ в мире и его разных регионах? Мы проанализировали ряд публикаций последних лет, касающихся основных эпидемиологических сведений о бремени АГ в разных регионах мира и в разных популяциях, и предлагаем обзор по озвученным в них данным вниманию наших читателей. Влияние повышенного АД на сердечно-сосудистый риск Масштабные эпидемиологические и клинические исследования неоднократно демонстрировали выраженное неблагоприятное влияние повышенного АД на риск кардиоваскулярных событий, в том числе смерти от сердечно-сосудистых причин (S. MacMahon et al., 1990; S. Lewington et al., 2002; C.M. Lawes et al., 2003). В частности, доказана прямая взаимосвязь между АГ и ростом заболеваемости инсультами и ишемической болезнью сердца (ИБС), как и смертности от этих заболеваний (рис. 1, 2). M. Ezzati et al. (2002) и C.M. Lawes et al. (2006) показали, что примерно две трети всех инсультов и половина всех случаев ИБС обусловлены АГ, и это становится причиной 7 млн смертей и 64 млн случаев инвалидизации ежегодно. Особенно сильная корреляция наблюдается между АГ и риском инсульта (как фатального, так и нефатального).
Менее изучены взаимоотношения между АГ и риском не-кардиоваскулярных проблем, хотя и имеются определенные сведения о некоторой корреляции повышенного АД с рядом заболеваний, например, с дисфункцией почек, сахарным диабетом, а особенно – с сочетанной патологией, то есть с диабетической нефропатией. Эти корреляции взаимны, то есть не только повышенное АД способствует развитию этих заболеваний, но и они в свою очередь увеличивают риск АГ. Необходимо отметить, что бремя АГ можно оценивать по-разному, в зависимости от того, какие уровни АД считать «безопасными», а какие – увеличивающими риск сердечно-сосудистых заболеваний. Хотя согласно официальным рекомендациям экспертов международных кардиологических сообществ целевые уровни АД для большей части популяции (без дополнительных осложняющих факторов, таких как сахарный диабет или почечная дисфункция) составляют <140/90 мм рт. ст., существует немало убедительных доказательных данных о том, что риск кардиоваскулярной патологии и смертность от нее заметно возрастают уже начиная с уровня систолического АД 115 мм рт. ст. (S. Lewington et al., 2002; C.M. Lawes et al., 2003; M. Woodward et al., 2005). Так, известен метаанализ S. Lewington et al. (2002), в котором по данным изучения 1 млн взрослых людей (12,7 млн пациенто-лет наблюдения) было показано, что у лиц 40-69 лет АД выше уровня 115/75 мм рт. ст. обусловливает значительное увеличение кардиоваскулярного риска: при повышении АД на каждые 20/10 мм рт. ст. сверх этих цифр риск смерти от инсульта возрастал более чем в 2 раза, от ИБС и других сердечно-сосудистых заболеваний – в 2 раза. Увеличение этого риска зависело от возраста – у лиц 80-89 лет оно было вдвое большим, чем у лиц 40-49 лет. В метаанализе C.M. Lawes et al. (2003) с общим количеством пациентов более 435 тыс. (>3 млн пациенто-лет наблюдения) снижение систолического АД как минимум до 115 мм рт. ст. ассоциировалось со значительным уменьшением риска основных кардиоваскулярных событий. В когортах пациентов <60, 60-69 и ≥70 лет риск инсульта снизился на 54, 36 и 25% соответственно, риск ИБС – на 46, 24 и 16% соответственно. В 2008 г. были опубликованы данные Международного общества гипертензии (International Society of Hypertension), – анализ C.M. Lawes et al. (2008), в котором оценивалось бремя АГ в мире на 2001 г. [2]. Авторы подтвердили, что в популяции людей 30 лет и старше систолическое АД ≥115 мм рт. ст. ассоциировано с 7,6 млн случаев преждевременной смерти во всем мире (что составляет 13,5% от общего количества умерших) и 92 млн (6% от общего количества) утраченных лет здоровой жизни, или индекса DALY (disability-adjusted life years – комплексный показатель, который учитывает потери здоровой жизни в результате преждевременной смерти и утраты здоровых лет жизни по причине временной или постоянной нетрудоспособности). Кроме того, такие уровни АД были причастны к 54% всех инсультов, 47% всех случаев ИБС и 25% остальных сердечно-сосудистых заболеваний, при этом только половина из них была обусловлена явной АГ (оцениваемой по стандартным критериям – АД ≥140/90 мм рт. ст.), остальные случаи развивались в связи с немного повышенными уровнями АД, не достигающими пороговых уровней, – т.е. систолическое АД в рамках 115-139 мм рт. ст. Это еще раз подчеркивает значение нового понятия «прегипертензия», которое в последнее время начинает использоваться в клинической практике для определения огромной когорты здоровых лиц, нуждающихся в активной профилактике кардиоваскулярной патологии. При этом не было обнаружено убедительных доказательств того, что АД ниже 115/75 мм рт. ст. неблагоприятно влияет на сердечно-сосудистый риск. Если принять эти цифры в качестве пороговых для отсчета повышенного риска сердечно-сосудистых заболеваний, то становится очевидным, что как в развитых, так и в развивающихся странах мира большая часть населения находится в зоне более или менее высокого риска в связи с неоптимальными уровнями АД, и этот риск можно существенно снизить только за счет антигипертензивной терапии. АГ у женщин и мужчин Согласно анализу C.M. Lawes et al. (2006) обнаружилось, что в среднем АД немного ниже среди популяции взрослых женщин, чем среди популяции взрослых мужчин (114-164 мм рт. ст. vs 117-153 мм рт. ст. для систолического АД). Однако если оценить уровни АД у лиц разного возраста, оказывается, что у женщин 30-44 лет АД в среднем ниже, чем у мужчин той же возрастной группы, но после наступления климакса АД у женщин достаточно быстро и значительно увеличивается, и в возрасте ≥60 лет оно в среднем уже выше у женщин, чем у мужчин [3]. Интересно отметить, что согласно спрогнозированной распространенности АГ в ближайшие годы соотношение между заболеваемостью АГ у мужчин и женщин должно впервые измениться в пользу женщин. По данным P.M. Kearney et al. (2005) в мире в 2000 г. АД ≥140/90 мм рт. ст. было примерно у 26,6% мужчин и 26,1% женщин, в то время как к 2025 г. ожидаемое количество лиц с АД выше целевого уровня составит 29,0% среди мужчин и 29,5% среди женщин [7]. АГ в разных странах мира Прежде всего, следует отметить, что и распространенность АГ и связанных с ней заболеваний, и применение современных антигипертензивных препаратов существенно отличаются в развитых странах мира (США, Канаде, Австралии, странах Европы) и в странах с низким уровнем дохода на душу населения. В то время как в развитых странах в последние годы отмечается заметный прогресс в лечении и профилактике АГ, инсультов, инфарктов и других кардиоваскулярных заболеваний, ситуация в развивающихся государствах остается неблагоприятной, а зачастую даже ухудшается. Наряду с «постарением» популяции, наблюдающейся во всем мире, в развивающихся странах также постоянно и очень интенсивно возрастает актуальность таких проблем, как курение, ожирение, сахарный диабет (и все эти факторы риска, к сожалению, все более актуализируются еще в детском и подростковом возрасте, что постоянно «омолаживает» когорту лиц с кардиоваскулярными проблемами), при этом как немедикаментозные методы лечения и профилактики сердечно-сосудистой патологии, так и фармакотерапия оставляют желать лучшего. Кроме того, в этих странах, как правило, просто не собирается адекватная статистика по эпидемиологии сердечно-сосудистых заболеваний, не изучаются имеющиеся тенденции и не поднимается вопрос о необходимости активных мероприятий по этому поводу со стороны службы здравоохранения и общества в целом. Интересно, что АГ и ассоциированные с ней проблемы вносят значительный вклад в заболеваемость и смертность даже в тех странах, которые традиционно являются средоточием других тяжелых проблем, обусловливающих раннюю смерть значительной части населения, – многолетних войн, голода, изнуряющих эпидемий инфекционных болезней, в том числе ВИЧ/СПИДа. Например, в некоторых регионах Африки, несмотря на массу других болезней, не актуальных для развитых стран мира, ведущей причиной смерти среди взрослых остаются церебральные геморрагические осложнения (L.H. Opie, Y.K. Seedat, 2005). Несмотря на то что практически в любой точке земного шара доступны современные антигипертензивные препараты, в том числе очень дешевые генерики, которые позволяют снизить стоимость лечения АГ менее чем до 1 цента в день на человека, адекватная терапия АГ назначается очень небольшому количеству больных, не говоря уже о том, что выявляемость АГ крайне неудовлетворительная. В итоге в начале XXI века для значительной части человечества контроль АГ остается примерно на тех же позициях, что и в 1950-х гг., до появления первых из рекомендованных в настоящее время базисных антигипертензивных средств – β-блокаторов и диуретиков. В целом страны с низким уровнем экономического развития несут не менее двух третей глобального бремени АГ, то есть ассоциированных с ней сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности. По данным одного из последних исследований по этой проблеме – уже упомянутого анализа Международного общества гипертензии (C.M. Lawes et al., 2008) – более 80% бремени АГ, оцененного в этом исследовании, приходились на страны с низким и умеренным уровнями доходов на душу населения [2]. Чем более бедной является страна, тем больше случаев АГ и обусловленных ею проблем регистрируется у более молодых пациентов (40-59 лет), в то время как в развитых странах отмечается более традиционный паттерн заболеваемости АГ и другими кардиоваскулярными заболеваниями – с превалированием пожилых пациентов (60-70 лет и старше). Например, в Индии в возрасте до 70 лет происходит около 52% всех смертей по кардиоваскулярным причинам, в то время как в развитых странах мира этот показатель не превышает 23%, все остальные случаи смерти вследствие сердечно-сосудистых заболеваний имеют место в возрасте 70 лет и старше (из отчета ВОЗ за 2002 г. [9]). По данным Международного общества гипертензии (C.M. Lawes et al., 2008) около 56% DALY, обусловленных повышенным АД, в странах с низким и умеренным доходом на душу населения было зарегистрировано в популяции лиц 45-69 лет, в то время как в развитых странах мира на людей этого возраста приходилось не более 39% от общего количества DALY [2]. Если говорить об абсолютных цифрах, то в наибольшей степени от АГ и ее последствий страдают Индия и Китай (в связи с большим количеством населения), при этом в Индии более выражена корреляция между АГ и ИБС, в Китае – между АГ и инсультом. A. Rodgers et al. (2000) оценили величину бремени АГ в странах Восточной Азии и обнаружили, что в этой популяции уровни диастолического АД ≥80 мм рт. ст. ассоциированы с 57% всех случаев смерти от инсульта и около 24% всех случаев смерти от ИБС [1]. Авторы подсчитали, какое влияние может оказать внедрение в этом регионе двух разных стратегий лечения АГ – ориентированной на охват всей популяции (цель – снижение в популяции среднего диастолического АД на 2%) и ориентированной на достижение рекомендованных целевых уровней АД (диастолическое – ≤95 мм рт. ст.). Оказалось, что обе стратегии по отдельности позволили бы предупредить 1 из 6 случаев смерти от инсульта и 1 из 20 случаев смерти от ИБС, что в целом составило бы примерно 1 млн предупрежденных случаев смерти в странах Восточной Азии (из них половина – в Китае). Использование обеих стратегий одновременно, по мнению авторов исследования, имело бы аддиктивный эффект на профилактику неблагоприятных исходов. Учитывая то, что АГ в значительной степени влияет на кардиоваскулярную заболеваемость и смертность, необходимо напомнить также о риске сердечно-сосудистой патологии и уровнях смертности среди населения разных регионов мира (рис. 3). На рисунке показано, что, например, только в странах СНГ количество лиц с 10-летним риском кардиоваскулярных заболеваний ≥25% превышает соответствующую популяцию на всем африканском континенте в полтора раза и на столько же – соответствующую популяцию населения Южной Америки.
C.M. Lawes et al. (2006), изучавшие распространение АГ во всем мире на 2000 г., отмечают, что наиболее высокие средние уровни АД в популяции людей старше 45 лет (как среди мужчин, так и среди женщин) наблюдаются в странах Восточной Европы и в России, кроме того, достаточно высоким АД остается в странах Ближнего Востока, северной Африки, африканских регионах южнее Сахары [3]. Таким образом, Украина и соседние страны попадают в категорию наиболее подверженных высокому кардиоваскулярному риску в связи с плохим контролем АД. Важно учитывать не только абсолютные, но и относительные цифры, то есть процентное соотношение лиц высокого и низкого риска, и в этом отношении Украина и соседние страны занимают особенно невыгодные позиции. При пересчете на количество населения в исследовании Международного общества гипертензии (C.M. Lawes et al., 2008) оказалось, что и количество случаев смерти, и число утраченных лет здоровой жизни (DALY) на 100 тыс. населения является наибольшим в странах Восточной Европы и Центральной Азии [2]. Так, число DALY, обусловленное инсультами, было наиболее высоким в азиатских странах, а число DALY, обусловленное ИБС, – в европейских странах, прежде всего в Восточной Европе (рис. 4).
Если оценивать наличие АГ по традиционным критериям (АД ≥140/90 мм рт. ст.), то по данным P.M. Kearney et al. (2005) в 2000 г. АГ страдали около 972 млн человек, что составляет 26,4% всей взрослой популяции в мире (26,6% мужчин и 26,1% женщин) [7]. Две трети этого количества (639 млн) приходится на развивающиеся страны мира и только одна треть (333 млн) – на развитые. При этом было подсчитано, что только за счет увеличения населения земного шара и продолжающегося «постарения» популяции к 2025 г. количество лиц с АД выше целевого уровня достигнет почти 1 млрд 560 млн человек, что составит на то время 29,2% популяции взрослых людей (29,0% мужчин и 29,5% женщин) [7]. Таким образом, в настоящее время примерно каждый четвертый взрослый человек имеет АГ, а через 15 лет АГ будет примерно у каждого третьего; в абсолютных числах количество больных АГ увеличится более чем в полтора раза. Ожидается, что количество гипертоников возрастет в основном за счет населения развивающихся стран мира (на более чем 500 млн), в то время как в развитых странах прирост больных АГ будет умеренным (примерно на 70 млн). Только в Индии и Китае, вместе взятых, прирост гипертоников к 2025 г. должен составить около 200 млн [7]. Это очень угрожающая ситуация в свете того беспрецедентно мощного неблагоприятного влияния, которое оказывает АГ на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Напомним, что это цифры, спрогнозированные только на основании существующих тенденций роста количества населения в мире и изменения соотношения между молодыми и пожилыми людьми. Если же учесть имеющиеся в настоящее время тенденции по прогрессивно возрастающей распространенности различных факторов риска (ожирение, сахарный диабет, гиподинамия, все большая доступность легкоусвояемой и высококалорийной еды), заболеваемость АГ наверняка будет увеличиваться гораздо более впечатляющими темпами. Основные барьеры для снижения бремени АГ в развивающихся странах мира Ученые изучают ведущие причины распространенности АГ и ассоциированных с ней заболеваний и анализируют способы улучшения этой ситуации. Особенно актуально это для стран с низким уровнем развития экономики, которые несут на себе значительную часть глобального бремени АГ. Наиболее очевидным барьером для широкого внедрения рациональных стратегий контроля АД в развивающихся странах является высокая стоимость антигипертензивных препаратов. Следует отметить, что речь идет об относительной дороговизне, поскольку в настоящее время имеются достаточно дешевые генерики основных антигипертензивных средств, позволяющих контролировать АД с минимальными затратами. Например, J.F. McFadyen (2007) приводит такие расчеты по основным генерикам: международная стоимость 1 таблетки атенолола (50 мг) – 1,1 цента, нифедипина с замедленным высвобождением (20 мг) – 1,9 цента, гидрохлортиазида (25 мг) – 0,3 цента, эналаприла (20 мг) – 4,5 цента; соответственно, например, годичные затраты на антигипертензивную терапию с ежедневным приемом гидрохлортиазида могут составлять всего около 1 доллара. Теоретически это доступно для любой страны мира. Но на практике для значительной части населения многих стран недоступны даже такие препараты. Эксперты уверены, что подобное лечение могут получать все больные АГ даже в самых бедных странах мира, особенно если правительствами будет проведен подсчет экономической выгоды от предупреждения сердечно-сосудистых событий у таких пациентов и сделаны соответствующие выводы. Тем не менее в настоящее время в этих странах даже бесплатные препараты, поставляющиеся различными международными благотворительными организациями, не распределяются рационально между пациентами с АГ (в связи с отсутствием адекватной службы здравоохранения, коррупцией и другими факторами). В странах с умеренным экономическим доходом на душу населения и налаженной системой здравоохранения могут быть актуальными другие проблемы – например, то, что препараты, продающиеся в аптечных сетях, очень часто реализуются по завышенным ценам, либо из-за агрессивной политики фармацевтических фирм и дистрибьюторов и плохо регулируемого фармацевтического рынка, в связи с чем дешевые генерики, хотя и присутствуют на рынке, но оттесняются на второй план. Эти проблемы, к сожалению, знакомы нам не понаслышке. Вторым важным барьером к выявлению, терапии АГ и профилактике ее последствий является отсутствие необходимых организационных мероприятий и структур, предназначенных для активной лечебно-профилактической работы в этом отношении. В каждом государстве необходим целый комплекс мер по выявлению когорт высокого риска, скринингу и мониторированию уровней АД среди населения, обеспечению непрерывного и преемственного ведения больных и здоровых лиц высокого риска. Все эти мероприятия могут реализовываться по-разному в зависимости от конкретного государства и системы здравоохранения в нем, а также в зависимости от наиболее свойственных данному региону факторов риска и других проблем. Если в развитых странах мира для оценки кардиоваскулярного риска активно используются различные лабораторные показатели (уровни холестерина и липопротеинов плазмы крови, гликемия), то для многих бедных стран может быть более оправданным алгоритм, основанный на более простых показателях, не требующих лабораторного контроля. Тем не менее максимально точная и доступная схема оценки кардиоваскулярного риска должна работать в каждой стране, чтобы можно было как можно раньше идентифицировать когорту лиц, требующих активной профилактики или лечения АГ. В настоящее время в развивающихся странах мира значительная часть населения (в среднем около двух третей от общего количества гипертоников) вообще не знает о своей гипертензии и высоком сердечно-сосудистом риске. Наконец, службы здравоохранения многих стран мира просто не ориентированы на рациональную лечебно-профилактическую работу с пациентами, страдающими АГ. Большинство медицинских учреждений и медработников оказывают только эпизодическую помощь – при выявлении АГ, при активном обращении пациента с какими-то жалобами, в ургентных ситуациях. В клинической работе приоритет отдается острым состояниям – инфекциям, травмам, отравлениям и т.д., а хронические заболевания, особенно такие малосимптомные, как АГ, остаются далеко на периферии внимания службы медицинской помощи. Между тем АГ, подобно сахарному диабету, требует очень тщательного ведения пациента в целом, причем с долгосрочными ориентирами, – его обучения самоконтролю, интенсивного влияния на модификацию образа жизни больного, мероприятий по повышению его комплайенса к врачебным назначениям. Наличие АГ и ассоциированного с ней кардиоваскулярного риска обусловливает необходимость многолетнего ответственного (не формального) ведения документации пациента, фиксирования в ней всех особенностей терапии и всех изменений клинических, лабораторных, инструментальных показателей, чтобы как можно раньше выявить возможные поражения органов-мишеней и сердечно-сосудистые осложнения, откорректировать лечение и дать соответствующие рекомендации и предостережения больному. Учитывая эти проблемы, эксперты в настоящее время все чаще поднимают вопрос о том, что для развивающихся стран мира необходимо разрабатывать отдельные практические рекомендации по профилактике и лечению АГ и ассоциированной с ней сердечно-сосудистой патологии. Эти рекомендации имели бы компромиссный характер и давали бы возможность реализовывать наиболее доступный алгоритм оценки риска, выявления АГ, ведения пациентов в условиях ограниченных ресурсов. В ряде стран со специфическими приоритетами службы здравоохранения (например, связанных с исключительно высокой распространенностью ВИЧ/СПИДа) внедрение адекватных программ по снижению бремени АГ-ассоциированных проблем, по всей видимости, еще долго будет недоступным, поскольку средства и внимание медицинских служб сосредоточены на более насущных проблемах, несущих высочайшую национальную угрозу. Сегодня международные организации оказывают всевозможную помощь таким странам, чтобы помочь им справиться с основными проблемами и приступить к решению также и других, в частности, таких как АГ. Эксперты пытаются донести до правительств и служб здравоохранения этих стран мысль о том, что одним из важнейших механизмов, помогающим разомкнуть замкнутый круг нищеты и «национальных угроз», является стратегия адекватного долгосрочного ведения хронических сердечно-сосудистых больных и здоровых лиц с высоким кардиоваскулярным риском. Очень важно осознать, что АГ является заболеванием, которое ответственно за множество случаев преждевременной смерти, временной и постоянной нетрудоспособности по причине сердечно-сосудистых осложнений, в связи с чем оно не только способствует сокращению продолжительности жизни людей, но и оказывает непосредственное неблагоприятное влияние на дальнейшее усугубление экономической отсталости этих стран из-за высокой заболеваемости и смертности трудоспособного населения. Поэтому АГ и ассоциированный с ней кардиоваскулярный риск должны быть в числе важных приоритетов для любого государства, особенно для развивающихся стран мира. Литература: 1. Rodgers A., Lawes C., MacMahon S. Reducing the global burden of blood pressure-related cardiovascular disease. J Hypertens Suppl 2000; 18 (1): S3-6. 2. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Rodgers A.; International Society of Hypertension. Global burden of blood-pressure-related disease, 2001. Lancet 2008; 371 (9623): 1513-8. 3. Lawes C.M., Vander Hoorn S., Law M.R. et al. Blood pressure and the global burden of disease 2000. Part 1: estimates of blood pressure levels. J Hypertens 2006; 24 (3): 413-22. 4. MacMahon S,. Alderman M.H., Lindholm L.H. et al. Blood-pressure-related disease is a global health priority. Lancet 2008; 371 (9623): 1480-2. 5. Perkovic V., Huxley R., Wu Y. et al. The burden of blood pressurerelated disease: a neglected priority for global health. Hypertension 2007; 50 (6): 991-7. 6. Hamet P. The burden of blood pressure: where are we and where should we go? Can J Cardiol 2000; 16 (12): 1483-7. 7. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K. et al. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. Lancet 2005; 365 (9455): 217-23. 8. Woodward M., Barzi F., Martiniuk A. et al. Cohort profile: the Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Int J Epidemiol 2006; 35: 14121416. 9. WHO. The World Health Report, 2002: reducing risks, promoting healthy life. Geneva: World Health Organization, 2002. Автор обзора Светлана Литвинчук Medicine Review 2009; 4 (09): 6-11 |
Корисні посилання |
Інформація, розміщена на сайті, призначена тільки для професіоналів охорони здоров'я та не може бути використана як інструкція для самолікування. |
Головна | Про видання | Поточний номер | Архів номерів | Новини | Правова інформація
Medicine Review © 2008—2024. Усі права захищені.
|
мапа сайту корисні посилання |