Відомо, що одним із чинників, які суттєво погіршують прогноз при серцевій недостатності (СН), є госпіталізація з приводу декомпенсації СН, що пов'язана зі значним зростанням ризику повторної госпіталізації та смерті, особливо в найуразливіші перші місяці після виписки зі стаціонару [1–5]. Також було показано, що початок ефективної терапії СН під час такої госпіталізації або невдовзі після неї знижує ці ризики й гальмує прогресування захворювання [6–10]. Відповідно до цих результатів, у випущеній у 2023 р. оновленій настанові Європейського товариства кардіологів із лікування СН рекомендується застосування інтенсивної стратегії з раннім початком (перед випискою або впродовж перших 6 тижнів після госпіталізації з приводу СН) і швидким титруванням доз препаратів із категорії науково обґрунтованої медикаментозної терапії (НОМТ) СН [5]. Водночас, за використання нових препаратів, порівняно нещодавно включених до НОМТ для СН, потрібна підвищена увага не тільки до ефективності, а й до безпеки лікування, з огляду на нестабільні показники волемії, функції нирок і артеріального тиску (АТ), а також загалом високий рівень ризику в госпіталізованих або нещодавно виписаних зі стаціонару пацієнтів із СН [8].

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) є новітнім класом препаратів, які достовірно знижують захворюваність і смертність серед хворих на хронічну СН незалежно від значення фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [11–16], а нещодавні дослідження іНЗКТГ2 показали, що ці корисні прогностичні ефекти іНЗКТГ2 поширюються і на пацієнтів, госпіталізованих або нещодавно виписаних після стаціонарного лікування з приводу гострої декомпенсованої СН [17, 18]. Зокрема, такі результати надав проведений Butt et al. об'єднаний аналіз даних із рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень DAPA-HF (Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction) і DELIVER (Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction) [11, 12], присвячений оцінці ефектів іНЗКТГ2 дапагліфлозину на клінічні наслідки в пацієнтів із СН і різними значеннями ФВ ЛШ залежно від давності останньої госпіталізації з приводу СН (гСН) [19]. Основна інформація про цей об’єднаний аналіз коротко подана в огляді.

 

 

Методологія об'єднаного аналізу Butt et al.

Дослідження DAPA-HF і DELIVER проводили за участю пацієнтів із симптоматичною СН (ІІ–ІV функціональний клас [ФК] за Нью-Йоркською класифікацією [NYHA]) і підвищеними рівнями N-термінального попередника мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) для оцінки ефективності й безпечності дапагліфлозину в дозі 10 мг один раз на день порівняно з плацебо. Основна різниця між цими дослідженнями полягала в тому, що учасниками DAPA-HF були пацієнти з ФВ ЛШ ≤40%, а учасниками DELIVER – хворі з ФВ ЛШ >40%. Крім того, учасники DAPA-HF мали отримувати НОМТ для СН зі зниженою ФВ ЛШ (СНзнФВ), а для учасників DELIVER була необхідна наявність доказу структурного захворювання серця (збільшення лівого передсердя або гіпертрофія ЛШ) і отримання як мінімум періодичної терапії діуретиками. Загальними основними критеріями виключення з досліджень були: наявність цукрового діабету (ЦД) 1 типу, симптоматична гіпотензія або систолічний АТ <95 мм рт. ст., низька розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) (<30 мл/хв/1,73 м² у DAPA-HF і <25 мл/хв/1,73 м² у DELIVER), а також госпіталізація через декомпенсовану СН менш як за 4 тижні до включення в дослідження (у DELIVER участь пацієнтів із декомпенсованою СН допускалася, якщо між скасуванням внутрішньовенної [в/в] терапії СН [зокрема діуретиками] і включенням у дослідження минуло щонайменше 12 годин, а між скасуванням в/в терапії та рандомізацією – щонайменше 24 години) [19]. В обох дослідженнях лікарі у своїх звітах реєстрували час останньої гСН. Для учасників із такою подією в анамнезі час госпіталізації вказували у вигляді одного з таких діапазонів: за 0–3, 3–6, 6–12 місяців, за 1–2, 2–5 або більше ніж за 5 років до включення в дослідження. Butt et al. об'єднали деякі з цих діапазонів, щоб забезпечити достатню кількість пацієнтів і подій (і тим самим збільшити потужність аналізу) у кожній категорії, що дало чотири підгрупи учасників: учасники з остатньої гСН у межах 3 місяців (включно з учасниками DELIVER, рандомізованими під час гСН), 3–12 місяців і >1 року до рандомізації та учасники без анамнезу гСН [19].

Первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях, включених до об'єднаного аналізу, була комбінація погіршення перебігу СН (незапланована госпіталізація з приводу СН або терміновий візит до лікаря з приводу СН, який потребував в/в введення діуретика) і серцево-судинної (СС) смерті. Окрім цієї первинної комбінованої кінцевої точки Butt et al. оцінили частоту кожного з її компонентів, а також інші вторинні кінцеві точки, зокрема смерть із будь-якої причини, комбінацію загальної кількості (перші та повторні) госпіталізацій із приводу СН і СС смерті, а також зміну загальної оцінки симптомів (Total Symptom Score, TSS) за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ) через 8 місяців від вихідного рівня. Слід зазначити, що в об'єднаному аналізі, як і в дослідженні DAPA-HF, до категорії СС смерті включали всі смерті, які не мали неСС причини (тобто і смерті, причину яких не можна було визначити), хоча в DELIVER смерті з невизначеної причини не входили до категорії СС смертей [19].

Під час статистичного аналізу вихідні характеристики учасників узагальнювали у вигляді показників частоти з відсотками, середніх значень зі стандартними відхиленнями (СВ) або медіани з міжквартильним розмахом (МКР). Для оцінювання відмінностей за вихідними характеристиками використовували критерій χ² – для бінарних або категоріальних змінних, а також t-критерій Стьюдента і критерій Вілкоксона – для безперервних змінних із нормальним і відмінним від нормального розподілами відповідно. Для оцінки часу до події використовували метод Каплана-Майєра (для смерті від будь-якої причини), метод Аалена-Йохансена (усі результати, крім смерті від будь-якої причини) і моделі пропорційних ризиків Кокса, при цьому проводили стратифікацію за статусом ЦД 2 типу і дослідженням і коригування з урахуванням призначеного лікування; результати подали як відносні ризики (ВР) і 95% довірчі інтервали (95% ДІ). Для оцінки загальної кількості подій (перших і повторних) застосовували аналогічну стратегію стратифікації та коригування, але з використанням напівпараметричних моделей пропорційних частот і обчисленням відношень частот (ВЧ) і 95% ДІ. Представлені підходи використовували також для порівняння ефектів дапагліфлозину і плацебо на клінічні наслідки. Крім того, для дапагліфлозину розраховували кількість пацієнтів, пролікованих препаратом, необхідну для запобігання одній події (number needed to treat, NNT) протягом медіанного спостереження. Також проводили оцінку ефекту дапагліфлозину на первинну кінцеву точку з урахуванням ФВ ЛШ. Для перевірки взаємодії між ефектом дапагліфлозину на всі кінцеві точки ефективності й безпеки й термінами останньої гСН використовували критерій Вальда. І, нарешті, щоб зрозуміти, чи залежала взаємодія між ефектом дапагліфлозину й терміном останньої гСН від ФВ ЛШ, проводили оцінку тристоронньої взаємодії між ФВ ЛШ як бінарною змінною (>40% vs ≤40%), досліджуваним лікуванням і термінами останньої гСН [19].

 

Результати об'єднаного аналізу Butt et al.

З 11 007 пацієнтів, рандомізованих у DAPA-HF і DELIVER, у 6218 (56,5%) в анамнезі не було гСН до рандомізації. Серед 4789 (43,5%) пацієнтів із попередньою гСН у 1370 госпіталізація сталася в межах 3 місяців (28,6% від усіх пацієнтів із гСН, 12,4% від загальної вибірки пацієнтів), у 1565 – у межах 3–12 місяців (32,7% і 14,2% відповідно) та у 1854 – більш ніж за 1 рік до рандомізації (38,7% і 16,8% відповідно) [19].

Пацієнти з більш нещодавньою гСН були старшими, частіше були жінками й представниками європеоїдної раси, рідше були курцями або колишніми курцями та вирізнялися вищими частотою серцевих скорочень, індексом маси тіла й значеннями NT-proBNP, але нижчою рШКФ. Також у них в анамнезі частіше реєстрували фібриляцію передсердь (ФП), артеріальну гіпертензію і ЦД 2 типу, але рідше – інфаркт міокарда або коронарну реваскуляризацію. Крім того, пацієнти з більш нещодавньою гСН вирізнялися вищою ФВ ЛШ, але гіршими ФК за NYHA і оцінками за KCCQ. З погляду фармакотерапії, пацієнти з більш нещодавньою гСН частіше отримували петльові діуретики й антикоагулянти (що відповідає вищій поширеності ФП) і рідше приймали інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту / блокатори рецепторів ангіотензину (БРА), комбінацію інгібітору неприлізину та БРА, бета-блокатори, статини й антиагреганти (що відповідає нижчій поширеності ішемічної хвороби серця). Вони також із меншою ймовірністю отримували серцеву ресинхронізуючу терапію та носили дефібрилятор (що відповідає вищій ФВ ЛШ) [19].

Аналіз результатів залежно від давності останньої гСН показав такі результати. Як у загальній аналізованій вибірці, так і в групі плацебо, у пацієнтів без попередньої гСН були найнижчі, а в пацієнтів із гСН у межах 3 місяців до рандомізації – найвищі показники сукупної частоти всіх кінцевих точок (рис. 1) [19].

 

 

Аналіз із використанням моделей регресії Кокса зі стратифікацією за статусом ЦД 2 типу й дослідженням і з коригуванням за призначеним лікуванням показав, що пацієнти з попередньою гСН мали вищий ризик комбінації погіршення перебігу СН і СС смерті порівняно з учасниками без гСН в анамнезі, водночас було виявлено ступінчасте зростання цього ризику в міру зменшення періоду між госпіталізацією та рандомізацією (табл. 1) [19]. Такий самий зв’язок було виявлено й для інших кінцевих точок, зокрема для погіршення перебігу СН, гСН і комбінації всіх гСН і СС смерті. Що стосується СС смерті та смерті від будь-яких причин, то тільки пацієнти з гСН, що сталася в межах 3 місяців до рандомізації, продемонстрували значно вищий ризик цих подій порівняно з учасниками без анамнезу гСН (табл. 1) [19]. Коригування цих результатів з урахуванням різних прогностичних змінних показало, що значимий зв'язок між терміном останньої гСН і несприятливими наслідками не зникає, хоча й послаблюється.

 

 

Аналіз ефектів дапагліфлозину залежно від давності останньої гСН показав такі результати. Дапагліфлозин порівняно з плацебо значно знизив ВР комбінації погіршення перебігу СН і СС смерті: на 33% – у пацієнтів із гСН у межах 3 місяців до рандомізації (ВР 0,66, 95% ДІ 0,55–0,81), на 27% – у пацієнтів із гСН за 3–12 місяців до рандомізації (ВР 0,73, 95% ДІ 0,59–0,90), на 9% – у пацієнтів із гСН більш ніж за 1 рік до рандомізації (ВР 0,91, 95% ДІ 0,74–1,12) та на 17% – в осіб без попередньої гСН (ВР 0,83, 95% ДІ 0,73–0,94). Ознаки значущої взаємодії між терміном останньої гСН і ефектом лікування були відсутні (р_{для взаємодії} = 0,09). Значення NNT для терапії дапагліфлозином упродовж медіанного періоду спостереження, що дорівнював 22 місяцям, становили 13 (95% ДІ 10–20), 20 (95% ДІ 15–29), 23 (95% ДІ 18–34) і 28 (95% ДІ 21–41) відповідно. На рисунку 2 графічно представлений вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на ризик первинної кінцевої точки (комбінація погіршення перебігу СН і СС смерті) для всього досліджуваного спектра значень ФВ ЛШ у кожній із 4 підгруп, виділених із врахуванням наявності / терміну попередньої гСН. Тож, видно, що сприятливий ефект дапагліфлозину був стабільним у всьому діапазоні значень ФВ ЛШ незалежно від терміну останньої гСН (р_{для взаємодії} ≥ 0,20) [19].

 

 

Також у всіх 4 підгрупах була підтверджена стабільність ефекту дапагліфлозину на всі вторинні кінцеві точки, зокрема на окремі компоненти первинної кінцевої точки, гСН, смерть від будь-якої причини й комбінацію загальної кількості гСН і СС смерті (табл. 2, рис. 3) [19].

 

 

 

 

Середній показник збільшення оцінки KCCQ-TSS за період від вихідного рівня до 8 місяців був вищим при використанні дапагліфлозину порівняно з плацебо незалежно від давності останньої гСН (р_{для взаємодії} 0,88) (табл. 2) [19]. І, нарешті, відносний ефект дапагліфлозину на досліджувані результати виявився стабільним і незалежним від давності останньої гСН як при ФВ ЛШ ≤40%, так і при >40%. Частки пацієнтів, які достроково припинили досліджуване лікування або повідомили про розвиток небажаних явищ, були зіставними в різних підгрупах і не залежали від давності останньої гСН (табл. 3) [19].

 

 

Обговорення результатів об'єднаного аналізу Butt et al.

Представлений об'єднаний аналіз даних досліджень DAPA-HF і DELIVER показав дві важливі групи результатів. По-перше, Butt et al. продемонстрували, що ризик несприятливих клінічних наслідків був обернено пропорційний до давності останньої гСН і виявився найбільшим у пацієнтів із недавньою гСН (тобто з гСН у межах 3 місяців до рандомізації). При порівнянні пацієнтів із нещодавньою гСН і пацієнтів без анамнезу гСН різниця в ризиках була 2–3-кратною, залежно від конкретної кінцевої точки. Цей результат узгоджується з даними з інших досліджень і публікацій [8, 9, 20].

По-друге, автори показали, що дапагліфлозин знизив відносний ризик погіршення перебігу СН, СС смерті і смерті від будь-яких причин, а також поліпшував симптоми за різних значень ФВ ЛШ і незалежно від наявності й термінів останньої гСН. Оскільки пацієнти з нещодавньою гСН вирізнялися найвищим абсолютним ризиком несприятливих подій, отримана ними користь від лікування дапагліфлозином також була найвиразнішою в досліджуваній вибірці пацієнтів (рис. 3), що підтверджувалося і найменшим значенням NNT. Важливо також, що лікування дапагліфлозином було безпечним, добре переносилося пацієнтами й не відрізнялося від плацебо за частотою дострокового скасування досліджуваного препарату й розвитку серйозних небажаних явищ, незалежно від часу останньої гСН [19].

Отримані результати підтверджують безпечність й ефективність раннього (під час гСН або невдовзі після неї) початку терапії іНЗКТГ2 дапагліфлозином після декомпенсації СН, що узгоджується з рекомендаціями чинних практичних настанов із ведення СН і додатково підтримує доцільність і практичну застосовність цих рекомендацій [1, 2, 5].

З обмежень роботи Butt et al., які необхідно враховувати під час інтерпретації отриманих результатів, слід згадати апостеріорний характер аналізу, що вимагає перевірки результатів як гіпотез у відповідним чином організованих клінічних дослідженнях. Також слід згадати, що учасники клінічних досліджень – це ретельно відібрана група пацієнтів, що вимагає обережності під час екстраполяції отриманих результатів на загальну популяцію хворих на СН. І, нарешті, важливо враховувати дуже невелику кількість пацієнтів, які пройшли рандомізацію під час госпіталізації з приводу СН, що не дало змоги провести окремий аналіз результатів лікування в цій когорті пацієнтів. Суттєва інформація з цієї теми очікується з нещодавно розпочатого плацебо-контрольованого дослідження DAPA ACT HF-TIMI 68 (Dapagliflozin and Effect on Cardiovascular Events in Acute Heart Failure -Thrombolysis in Myocardial Infarction 68), яке є найбільшим на даний момент дослідженням іНЗКТГ2 в умовах гострої СН і оцінює вплив раннього стаціонарного початку терапії дапагліфлозином на ризик комбінації погіршення перебігу СН і СС смерті через 2 місяці лікування в приблизно 2400 пацієнтів із раніше діагностованою або вперше виявленою СН та різним статусом ЦД 2 типу, госпіталізованих із приводу СН (NCT04363697) [19].

 

Висновки

Отже, представлений в огляді об'єднаний аналіз результатів двох великих досліджень дапагліфлозину – DAPA-HF і DELIVER – очікувано підтвердив значущість нещодавньої госпіталізації з приводу СН як сильного й незалежного предиктора підвищеного ризику погіршення перебігу СН та смерті серед пацієнтів із будь-яким фенотипом СН. Водночас, величина корисних ефектів дапагліфлозину на відносний ризик несприятливих клінічних наслідків залишалася стабільною за всіх досліджуваних значень ФВ ЛШ і не залежала від статусу (було vs не було) і термінів останньої госпіталізації з приводу СН, хоча найбільшу абсолютну користь від лікування дапагліфлозином одержали учасники, які нещодавно перенесли гСН, через характерний для них вищий абсолютний ризик. Результати, опубліковані авторами огляду, вкотре підкреслюють важливість раннього призначення іНЗКТГ2 та інших препаратів, що модифікують перебіг СН і рятують життя, під час або незабаром після госпіталізації з приводу декомпенсації СН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Галина Мілюхина