Цукровий діабет (ЦД) 2 типу (ЦД2) є однією з найбільш значимих глобальних проблем сучасної охорони здоров'я, зокрема внаслідок створення умов для інтенсивного прогресування судинного атеросклерозу й розвитку макросудинних ускладнень, серед яких ішемічна хвороба серця (ІХС) і, як один із її проявів, гострий коронарний синдром (ГКС) [1, 2]. Стандартним підходом до лікування ГКС на сьогодні є черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) із подальшим призначенням подвійної антиагрегантної терапії (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12), при цьому вважають, що за наявності ЦД2 потужніші іP2Y12 прасугрель і тикагрелор мають перевагу перед менш потужним клопідогрелем через підвищений ризик гіперактивності тромбоцитів на тлі приймання клопідогрелю [3–7].

Ефекти застосування потужніших іP2Y12 і клопідогрелю у хворих на ГКС із ЦД2 порівнювали в ході низки масштабних клінічних досліджень (КД) у форматі додаткових досліджень і аналізів у підгрупах. Зокрема, додаткове дослідження в рамках базового КД PLATO (PLATelet inhibition and patients Outcomes), яке охопило 4662 учасники із ЦД2, показало, що тикагрелор знижує частоту ішемічних подій у пацієнтів із ГКС незалежно від статусу ЦД і контролю глікемії без збільшення ризику серйозних кровотеч [8]. Також за останні роки було проведено декілька менш масштабних порівняльних досліджень іP2Y12, до яких включали тільки хворих на ЦД із ГКС. Нещодавно Jiang et al. провели метааналіз цих КД із метою систематичного порівняння серцево-судинних (СС) і геморагічних наслідків терапії з використанням тикагрелору й клопідогрелю серед пацієнтів із ЦД2 і ГКС із застосуванням великого масиву даних. Основна інформація про цей метааналіз стисло представлена в цьому огляді [9].

 

Методологія метааналізу Jiang et al.

Основою аналізу стали дані рандомізованих або спостережних КД, виявлених у результаті пошуку англомовних публікацій у базах даних MEDLINE, EMBASE, http://www.ClinicalTrials.gov, Web of Science, Mendeley, Google scholar і Cochrane за період 2019–2022 рр., у яких порівнювали результати лікування тикагрелором і клопідогрелем у пацієнтів із ЦД2 і ГКС.

У цьому аналізі оцінювали такі кінцеві точки: серйозні небажані СС події (major adverse cardiovascular events, MACE), тобто комбінація смерті, інфаркту міокарда (ІМ) і реваскуляризації міокарда (в одному з включених в аналіз досліджень оцінювали комбіновану кінцеву точку «серйозні небажані СС і цереброваскулярні події» [major adverse cardiovascular and cerebrovascular events, MACCE], до якої, крім подій МАСЕ, входив також інсульт); смерть від будь-яких причин; смерть від серцевих причин; повторна реваскуляризація; тромбоз стента; повторний ІМ; інсульт; велика кровотеча, зокрема велика кровотеча за класифікацією з дослідження Thrombolysis In Myocardial Infarction (TIMI) та кровотеча 3–5 типу за класифікацією Академічного консорціуму з вивчення кровотеч (Bleeding Academic Research Consortium, BARC); незначна кровотеча, зокрема незначна кровотеча за критеріями TIMI та кровотечі 1 і 2 типу за класифікацією BARC.

Із відібраних публікацій витягували такі дані: прізвища й імена авторів, рік публікації, період набору учасників, тип дослідження, загальна кількість учасників із ЦД2 у групах тикагрелору й клопідогрелю, тип ІХС, кількість подій, які входили в кожну кінцеву точку, вихідні характеристики учасників, зокрема вік, стать, супутні захворювання, такі як артеріальна гіпертензія (АГ) і дисліпідемія, анамнез куріння, вживання пероральних протидіабетичних препаратів (ППДП), а також відсоток учасників, які отримували інсулінотерапію.

Результати метааналізу були представлені у вигляді відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ). Для аналізу даних використовували статистичну модель випадкового ефекту. Для оцінки гетерогенності використовували Q-критерій і критерій I². На статистичну значущість виявлених відмінностей указувало значення р≤0,05. Також проводили аналіз чутливості з поетапним виключенням з аналізу кожного з відібраних досліджень і порівняння отриманого результату з результатом аналізу повного набору досліджень [9].

 

 

Результати метааналізу Jiang et al.

У результаті пошуку по базах даних було виявлено сім досліджень [10–16], що відповідали критеріям включення і виключення, визначеним у дизайні метааналізу (табл. 1) [9]. Загалом до аналізу ввійшли дані 5868 пацієнтів із ГКС і ЦД2, із яких 1944 отримували тикагрелор, а 3924 – клопідогрель. Тривалість періоду спостереження становила 6–24 місяці. Середній вік варіювався в діапазоні від 47,9 до 79,1 року, кількість учасників-чоловіків становила 29,3–78,9% залежно від дослідження. У 26,0–74,5% пацієнтів була АГ, у 12,6–68,4% – дисліпідемія, 21,3–57,1% учасників курили, 5,40–39,1% – отримували інсулін і 33,1– 85,0% – приймали ППДП (табл. 2) [9].

Результати проведеного аналізу засвідчили, що у пацієнтів із ЦД2 і ГКС терапія тикагрелором була пов'язана зі значно нижчим ризиком MACE (ВР 0,64, 95% ДІ 0,49–0,84, р=0,001), смерті від будь-яких причин (ВР 0,65, 95% ДІ 0,51– 0,83, р=0,0004) і смерті від серцевих причин (ВР 0,60, 95% ДІ 0,43–0,84, р=0,003) порівняно з клопідогрелем (рис. 1–3, табл. 1) [9]. Утім, ризики повторної реваскуляризації (ВР 1,48, 95% ДІ 0,44–4,99, р=0,53), тромбозу стента (ВР 0,70, 95% ДІ 0,18–2,71, р=0,60), повторного ІМ (ВР 0,85, 95% ДІ 0,58–1,23, р=0,39) та інсульту (ВР 0,56, 95% ДІ 0,14–2,21, р=0,41) були зіставними в досліджуваних групах.

 

 

 

 

 

 

 

 

При оцінці геморагічних ризиків застосування тикагрелору порівняно з клопідогрелем було пов'язане з достовірно вищим ризиком незначних кровотеч (ВР 1,53, 95% ДІ 1,07– 2,19, р=0,02), тоді як ризики великих кровотеч у досліджуваних підгрупах були зіставними (ВР 1,08, 95% ДІ 0,55–2,10, р=0,82) (рис. 4, 5, табл. 1) [9]. Результати, отримані в аналізі чутливості, відповідали результатам основного аналізу [9]

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів метааналізу Jiang et al.

Проаналізувавши СС і геморагічні наслідки, зареєстровані в семи рандомізованих і спостережних дослідженнях за участю хворих на ЦД2 і ГКС, автори дійшли висновку, що застосування тикагрелору в цих дослідженнях було пов'язане зі значно нижчим ризиком MACE й смерті (від будь-яких і від серцевих причин) порівняно з клопідогрелем. Порівняння геморагічних кінцевих точок показало збільшення ризику незначних кровотеч на тлі терапії тикагрелором, але без зростання ризику великих кровотеч порівняно з клопідогрелем [9]. Крім вищезгаданого додаткового дослідження, проведеного в рамках КД PLATO, ці результати узгоджуються з даними з інших дослідницьких проєктів. Так, в апостеріорному аналізі результатів американського проспективного відкритого рандомізованого багатоцентрового фармакодинамічного дослідження фази 4 (PCI [17]) тикагрелор забезпечував більш швидке та сильніше інгібування тромбоцитів порівняно з клопідогрелем у пацієнтів із ЦД. У дослідженні OPTIMUS-6 [18] у хворих на ЦД, які пройшли планове ЧКВ, низька підтримуюча доза тикагрелору 60 мг 2 рази на добу забезпечувала більш виражене й стійке інгібування тромбоцитів порівняно зі стандартною дозою клопідогрелю. Перевагу тикагрелору в умовах ЦД було також продемонстровано в порівнянні з високою дозою клопідогрелю в дослідженні CLOTILDIA (High Dose Versus Ticagrelor for Antiplatelet Maintenance in Diabetic Patients) [19]. На думку авторів метааналізу, отримані результати, принаймні частково, можуть пояснюватися фармакологічними відмінностями порівнюваних антиагрегантів, а саме такими перевагами тикагрелору, як оборотність зв’язування P2Y12-рецепторів, більш швидкий розвиток антитромбоцитарного ефекту й відсутність етапу метаболічного перетворення з неактивної речовини-попередника на активну молекулу.

 

Висновок

Результати метааналізу семи досліджень, спрямованих на порівняння ефектів застосування тикагрелору й клопідогрелю в рамках ДАТ у пацієнтів із ГКС на тлі ЦД2, продемонстрували перевагу тикагрелору у вигляді зниження ризику серйозних небажаних СС подій, загальної смертності й смертності від серцевих причин, що супроводжувалася збільшенням частоти незначних кровотеч без зростання ризику великих кровотеч. Цей результат додатково підтримує рекомендацію Європейського кардіологічного співтовариства щодо застосування потужнішого іP2Y12, наприклад тикагрелору, у складі ДАТ протягом першого року після ГКС і ЧКВ у пацієнтів із ЦД (рекомендація класу I) [20].

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо

Medicine Review 2024; 6 (79): 5