За роки застосування для лікування пацієнтів із гострими (ГКС) і хронічними коронарними синдромами, черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) продемонструвало значне поліпшення результатів, що характеризують як ефективність, так і безпеку процедури [1, 2]. Але попри ці досягнення, частота повторних реваскуляризацій (із втручанням як на раніше пролікованій, так і на інтактній судині) після індексного ЧКВ залишається доволі високою [3, 4], а сама повторна процедура пов'язана з додатковим ризиком несприятливих клінічних наслідків, особливо за наявності складної анатомії коронарного русла [5].

Нині потужні інгібітори P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12) тикагрелор і прасугрель розглядаються як антиагреганти вибору для пацієнтів із ГКС без показань до тривалої пероральної антикоагуляції [6]. При цьому рандомізоване дослідження ISAR-REACT 5 продемонструвало перевагу прасугрелю над тикагрелором у вигляді зниження річної частоти ішемічних наслідків без збільшення ризику кровотечі як у загальній досліджуваній вибірці хворих на ГКС [7], так і в когорті, що пройшла ЧКВ на судині, пов’язаній із розвитком ГКС [8]. У світлі цих даних, а також останньої інформації про різну вираженість у прасугрелю і тикагрелору низки нецільових ефектів, зокрема пов'язаних із впливом на ендотеліальну функцію і запальний процес [9, 10], постає питання про те, як ці препарати впливають на частоту повторної невідкладної реваскуляризації міокарда із втручанням на раніше пролікованих або на віддалених (не залучених в індексне ЧКВ) коронарних артеріях. Із метою пошуку відповіді на це запитання Aytekin et al. провели апостеріорний аналіз результатів дослідження ISAR-REACT 5 із порівнянням ефектів тикагрелору й прасугрелю на частоту невідкладних реваскуляризацій у пацієнтів, які раніше пройшли інвазивне лікування ГКС [11].

 

 

Методологія аналізу Aytekin et al.

ISAR-REACT 5 було проведеним з ініціативи дослідників багатоцентровим рандомізованим відкритим клінічним дослідженням. Учасниками дослідження були хворі на ГКС (нестабільна стенокардія [НС], інфаркт міокарда [ІМ] без підйому сегмента ST [ІМбпST] або ІМ із підйомом сегмента ST [ІМпST]), які мали пройти коронарну ангіографію. Рандомізацію проводили тільки в тому разі, якщо пацієнт підходив для лікування будь-яким із досліджуваних препаратів (прасугрелем або тикагрелором). У результаті рандомізації було сформовано дві досліджувані групи: у групі тикагрелору пацієнти отримували навантажувальну дозу 180 мг, а потім приймали підтримувальну терапію дозою 90 мг 2 рази на день; у групі прасугрелю – навантажувальну дозу 60 мг, а потім підтримувальну терапію дозою 10 мг один раз на день. Навантажувальну дозу досліджуваного препарату пацієнти приймали якомога швидше після рандомізації, водночас хворі на ІМпST робили це до проведення коронарної ангіографії. Пацієнти із ГКС без підйому сегмента ST (НС або ІМбпST), які потрапили в групу прасугрелю, приймали навантажувальну дозу препарату після оцінки коронарної анатомії, але до початку процедури ЧКВ. Пацієнти віком ≥75 років або з масою тіла <60 кг, розподілені в групу прасугрелю, отримували підтримувальну терапію дозою 5 мг [16]. Крім прасугрелю / тикагрелору пацієнти в обох групах отримували одноразову навантажувальну дозу ацетилсаліцилової кислоти (АСК; 150–300 мг) внутрішньовенно або у вигляді жувальної таблетки, а потім переходили на довготривале приймання АСК у дозі 75–100 мг один раз на день. Рекомендована тривалість подвійної антиагрегантної терапії комбінацією тикагрелор / прасугрель + АСК становила як мінімум 12 місяців [11].

Для апостеріорного аналізу Aytekin et al. первинною кінцевою точкою обрали частоту невідкладної реваскуляризації (ЧКВ або аортокоронарне шунтування [АКШ]), під якою розуміли будь-яку незаплановану госпіталізацію з проведенням реваскуляризації через наявність симптомів або ознак гострої ішемії міокарда. Вторинними кінцевими точками були невідкладні реваскуляризації з втручанням на цільовій (у тому числі на цільовому ураженні) або нецільовій судині. Під реваскуляризацією із втручанням на цільовій судині (РЦС) розуміли будь-яке повторне ЧКВ або АКШ на будь-якому сегменті судини, пролікованої під час індексного ЧКВ, зокрема на цільовому ураженні. Під реваскуляризацією із втручанням на нецільовій судині (РНЦС) розуміли будьяку реваскуляризацію із втручанням на судині, відмінній від пролікованої під час індексного ЧКВ. Під реваскуляризацією із втручанням на цільовому ураженні (РЦУ) розуміли повторне ЧКВ у зоні цільового ураження або АКШ цільової судини, виконане з приводу рестенозу або іншого ускладнення, яке розвинулося в ділянці цільового ураження. Дані про події, що становлять первинну і вторинні кінцеві точки цього апостеріорного аналізу, повідомлялися дослідниками і реєструвалися в електронних звітах, хоча і не оцінювалися під час первинного аналізу результатів дослідження ISAR-REACT 5. Дані про подальше спостереження за учасниками збирали через 30 ± 10 днів, 6 ± 1 місяць і 12 ± 1 місяць після рандомізації за допомогою телефонних дзвінків, структурованих листів, а також під час амбулаторних або лікарняних візитів [11].

Для цілей аналізу безперервні змінні подані у вигляді середнє значення ± стандартне відхилення (СВ) або медіани з міжквартильним розмахом (МКР), а категоріальні – у вигляді показників частоти й процентних часток; для порівняння цих видів змінних використовували t-критерій Стьюдента, непараметричний критерій суми рангів Вілкоксона, критерій χ² і точний критерій Фішера відповідно. Для оцінки безподійної виживаності в кожен із зазначених моментів часу використовували метод побудови кривих Каплана-Майєра. Для розрахунку відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ) використовували моделі регресії пропорційних ризиків Кокса з такими коваріатами, як група лікування, дослідницький центр і клінічна картина захворювання. Для вивчення потенційної залежності частоти невідкладної реваскуляризації від часу був проведений етапний аналіз даних за перші 30 днів і за період між 30-м днем і кінцем 12-го місяця після індексного ЧКВ з урахуванням призначеної антиагрегантної терапії. Аналізи здебільшого проводили відповідно до призначеного лікування, однак, щоб виключити спотворювальний вплив такого фактора, як передчасне припинення досліджуваної терапії, ефект на первинну кінцеву точку також оцінювали в аналізі з урахуванням фактично отриманого лікування. Перевірку всіх гіпотез проводили за двостороннього рівня значущості 0,05 [11].

 

Результати аналізу Aytekin et al.

Із 4018 пацієнтів, включених у дослідження ISAR-REACT 5, 3377 перенесли ЧКВ, 553 лікувалися консервативно, 83 пацієнти перенесли АКШ і один учасник у групі тикагрелору переніс операцію з приводу розшарування аорти. Ще для чотирьох пацієнтів, які відкликали згоду, дані про обрану стратегію лікування були відсутні. В аналіз Aytekin et al. були включені дані 3377 учасників (84,1%), що пройшли індексне ЧКВ; із них 1676 під час рандомізації призначили тикагрелор, а 1701 – прасугрель. Групи лікування були добре збалансовані за вихідними клінічними характеристиками пацієнтів, а також за ангіографічними й процедурними параметрами (табл. 1) [11]. Слід зазначити, що в загальній аналізованій когорті в анамнезі у 15,5% учасників був ІМ, у 22,2% – ЧКВ і в 6,0% – АКШ, а також те, що більше ніж дві третини учасників мали багатосудинне коронарне захворювання, і більш ніж у половини коронарна анатомія за даними ангіографії розцінювалася як складна. Показник успішності ЧКВ у загальній когорті становив 97,8% [11].

 

 

У таблиці 2 представлена інформація про частоту різних видів невідкладної реваскуляризації, зареєстрованих упродовж року спостереження, відповідно до призначеної антиагрегантної терапії. За 12 місяців спостереження загалом 113 пацієнтів (6,8%) у групі тикагрелору і 88 пацієнтів (5,2%) у групі прасугрелю пройшли невідкладну реваскуляризацію (ВР 1,32, 95% ДІ 1,00–1,75, p=0,051; рис. 1) [11]. В аналізі з урахуванням фактично отриманого лікування приймання тикагрелору було пов’язане зі значно вищим ризиком невідкладної реваскуляризації порівняно з прасугрелем (ВР 1,34, 95% ДІ 1,01–1,78, p=0,044) [11].

 

 

 

 

Аналіз випадків невідкладної реваскуляризації з урахуванням локалізації втручання показав такі результати. Частота невідкладної РЦС за рік спостереження становила 3,3% у групі тикагрелору і 3,0% у групі прасугрелю без значущих міжгрупових відмінностей за цим показником (ВР 1,13, 95% ДІ [0,77–1,65, p=0,546; рис. 2) [11]. В аналізі з урахуванням фактично отриманого лікування групи прасугрелю і тикагрелору також не відрізнялися одна від одної за частотою невідкладної РЦС (ВР 1,08, 95% ДІ 0,73–1,61, p=0,694). Частота невідкладної РНЦС за рік спостереження становила 3,8 і 2,4% у групах тикагрелору і прасугрелю відповідно (ВР 1,62, 95% ДІ 1,09–2,41, p=0,017; рис. 3) [11]. Аналіз з урахуванням фактично отриманого лікування підтвердив вищий ризик невідкладної РНЦС при використанні тикагрелору порівняно з прасугрелем (ВР 1,73, 95% ДІ 1,16–2,59, p=0,008). Показники частоти РЦУ (4,2 vs 3,9%, ВР 1,08, 95% ДІ 0,77–1,51, p=0,673) і невідкладної РЦУ (1,9 vs 1,9%, ВР 1,02, 95% ДІ 0,62–1,66, p=0,939) за рік спостереження не виявили значущої різниці між групами тикагрелору й прасугрелю [11].

 

 

 

 

За даними етапного аналізу даних, зібраних за перші 30 днів після ЧКВ, за цей період невідкладну реваскуляризацію пройшли 3,4% пацієнтів у групі тикагрелору і 2,4% – у групі прасугрелю (ВР 1,40, 95% ДІ 0,94–2,10, p=0,100). За період між 30-м днем і кінцем 12-го місяця після індексного ЧКВ ці показники становили 3,6% і 2,9% відповідно (ВР 1,25, 95% ДІ 0,85–1,84, p=0,256) [11].

 

Обговорення результатів аналізу Aytekin et al.

Проведений Aytekin et al. апостеріорний аналіз став першим дослідженням частоти й характеристик випадків невідкладної реваскуляризації серед учасників рандомізованого дослідження із ГКС, які пройшли ЧКВ і тривалий час приймали тикагрелор або прасугрель. За висновком авторів аналізу, отримані результати показали, що [11]:

1) За даними аналізу з урахуванням фактично отриманого лікування, за рік спостереження після індексного ЧКВ частота невідкладної реваскуляризації була значно вищою серед пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з прасугрелем;

2) Приблизно половина невідкладних реваскуляризацій була пов’язана з втручанням на віддалених (не охоплених індексним ЧКВ) коронарних судинах, при цьому частота невідкладної РНЦС була значно вищою в групі тикагрелору, ніж у групі прасугрелю;

3) За ступенем ризиків невідкладної РЦС і невідкладної РЦУ досліджувані групи не відрізнялися одна від одної.

Результати вивчення випадків невідкладної реваскуляризації, зареєстрованих в досліджуваній вибірці учасників ISAR-REACT 5, засвідчили, що відмінності між тикагрелором і прасугрелем можуть виходити за межі впливу на комбінацію смерті, ІМ та інсульту – стандартної первинної комбінованої кінцевої точки, що застосовується в дослідженнях іP2Y12. Крім того, аналіз Aytekin et al. показав, що, попри поліпшення заходів вторинної профілактики серед хворих на ішемічну хворобу серця, прогресування атеросклерозу у віддалених ділянках коронарного русла, не пов'язаних (за даними індексної коронарної ангіографії) із розвитком міокардіальної ішемії, значно впливає на частоту повторних реваскуляризацій у пацієнтів із ГКС. З іншого боку, досить висока частота невідкладних РНЦС, зареєстрована в аналізі Aytekin et al., може відображати добре відомі обмеження коронарної ангіографії, що підтримує рекомендоване останнім часом впровадження внутрішньосудинної візуалізації з оцінкою атеросклеротичних бляшок in vivo в реальну клінічну практику [11, 12].

Слід також зазначити, що відомості про досить високий відсоток пацієнтів, які перенесли повторну реваскуляризацію міокарда після індексного ЧКВ із приводу ГКС, мають важливі клінічні наслідки, оскільки відомо, що повторна реваскуляризація значно погіршує прогноз у таких пацієнтів [5, 13].

Як і в реальній клінічній практиці, у дослідженні ISARREACT 5 зазначали більшу частоту передчасного скасування тикагрелору впродовж подальшого спостереження порівняно з прасугрелем. Однак, хоча раннє скасування тикагрелору може призводити до негативних наслідків через оборотність ефектів препарату, аналіз, проведений з урахуванням фактично отриманого лікування, показав, що вищий ризик невідкладної реваскуляризації під час застосування тикагрелору порівняно з прасугрелем зберігається і за умов дотримання рекомендацій щодо приймання антиагрегантних препаратів [11].

Загалом, з урахуванням апостеріорного дизайну, результати аналізу Aytekin et al. слід розглядати як важливу інформацію для роздумів і базу для формування гіпотез [11].

 

Висновок

Отже, згідно з даними нового post hoc аналізу рандомізованого дослідження ISAR-REACT 5, серед пацієнтів, які пройшли ЧКВ із приводу ГКС, підтримувальна терапія тикагрелором асоціювалася з більшою частотою невідкладних реваскуляризацій протягом року спостереження порівняно з прасугрелем. Здебільшого цей результат зумовлений значно більшою частотою невідкладних втручань на коронарних судинах, віддалених від місця проведення індексного ЧКВ, у групі тикагрелору.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш