Інтервенційні кардіологи давно помітили, що після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) нерідко спостерігається парадоксальне підвищення сироваткових рівнів серцевих біомаркерів, що свідчить про некроз міокарда [1, 2]. У невеликої частини таких пацієнтів причиною є значний перипроцедурний інфаркт міокарда (ІМ), спричинений коронарною обструкцією, видимою під час ангіографії, проте в більшості хворих із підвищеним рівнем біомаркерів у сироватці після ЧКВ в основі ушкодження міокарда, найімовірніше, лежить оклюзія бічної гілки епікардіальної артерії або порушення кровообігу в мікросудинах серця [3]. При цьому було показано, що ступінь підвищення рівня серцевого тропоніну (сТн) або МВ-фракції креатинкінази (КК-МВ) після успішного ЧКВ корелює з ризиком подальших несприятливих серцевих подій (смерті або ІМ) [4, 5]. Зокрема, підвищення рівня КК-МВ більш ніж у 3 рази порівняно з нормою, ймовірно, пов’язане з вищою довгостроковою смертністю і меншою безподійною виживаністю (тобто меншим часом до розвитку несприятливих явищ) порівняно з пацієнтами з нормальним рівнем КК-МВ або його менш ніж із 3-кратним підвищенням після ЧКВ [6]. Однією з перспективних стратегій, спрямованих на зниження частоти перипроцедурного ушкодження міокарда, є попереднє (перед ЧКВ) приймання навантажувальної дози статинів, що зумовлено плейотропним (не пов'язаним із впливом на рівень холестерину [ХС]) ефектом цієї групи препаратів [7, 8]. Ефективність цієї стратегії перевіряли в різних клінічних дослідженнях із різними статинами й за різних показань до проведення ЧКВ. Одним із таких досліджень стало італійське одноцентрове проспективне рандомізоване дослідження ROMA, у якому вивчали ефективність одноразової високої навантажувальної дози розувастатину (40 мг), прийнятої в межах 24 год до ЧКВ, у профілактиці постпроцедурного підвищення рівнів серцевих біомаркерів у пацієнтів зі стабільною ішемічною хворобою серця (ІХС) після планової коронарної ангіопластики [9]. Основна інформація про це дослідження стисло представлена в цьому огляді.

 

Методологія дослідження ROMA

Основною метою дослідження була оцінка частоти перипроцедурного ІМ, під яким розуміли підвищення ККMB до рівня, що у >3 рази перевищує верхню межу норми (ВМН) (норма 3,5 нг/мл), у пацієнтів, які перенесли неекстрене ЧКВ. Додатковими цілями були: оцінка частоти великих небажаних серцевих і цереброваскулярних подій (MACCE), зокрема серцевої смерті, перипроцедурного ІМ, спонтанного ІМ (тобто ІМ, пов'язаного з первісним коронарним ураженням, зокрема з ерозією, розривом, тріщиною бляшки або розшаруванням судини), реваскуляризації цільової судини й інсульту, а також оцінка частоти перипроцедурного підвищення рівня сТн у сироватці більш ніж утричі відносно ВМН (норма 0,01 нг/мл) [9].

У дослідженні взяли участь пацієнти, які відповідали таким критеріям включення: вік старший за 18 років, планова коронарна ангіографія внаслідок симптоматичної ІХС і de novo ураження нативної коронарної артерії, нормальні вихідні значення КК-МВ і сТн, відсутність попередньої статинотерапії. Критерії виключення поділяли на клінічні та ангіографічні. Клінічні критерії включали: гострий коронарний синдром (ГКС) із підвищеними рівнями кардіомаркерів, первинне або екстрене ЧКВ, ниркову недостатність (швидкість клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73 м² протягом 3 міс, концентрація креатиніну в сироватці >137 мкмоль/л у чоловіків і >104 мкмоль/л у жінок), ушкодження нирок, підтверджене наявністю мікроальбумінурії (співвідношення альбумін / креатинін >30 мг/г принаймні у двох зразках сечі), перенесений ІМ, фракція викиду лівого шлуночка <30%, підвищення рівнів аланінамінотрансферази й аспартатамінотрансферази в сироватці крові та неможливість дати інформовану згоду. Ангіографічні критерії включали: повну оклюзію коронарної артерії (0 ступінь антеградного кровотоку за класифікацією Thrombolysis In Myocardial Infarction [TIMI], у тому числі хронічна повна оклюзія), масивний тромб у ділянці втручання, значний стеноз лівої коронарної артерії, рестеноз і втручання на артеріальному чи венозному шунті.

За день до процедури ЧКВ усі пацієнти, які відповідали критеріям, були у випадковий спосіб і порівну розподілені за двома групами: у групу високої дози розувастатину (40 мг, приймання препарату за 24 год до ЧКВ) або контрольну групу (без розувастатину). За 24 год до ЧКВ усі пацієнти починали отримувати стандартну антиагрегантну терапію клопідогрелем (300 мг за умов початку терапії за 24 год до ЧКВ або 600 мг – якщо препарат приймали за <6 год до процедури) і ацетилсаліциловою кислотою (АСК). Наступного дня всі пацієнти пройшли стандартну процедуру ЧКВ (коронарна ангіопластика та імплантація стента). На початку процедури всі пацієнти отримували внутрішньоартеріальний болюс нефракціонованого гепарину (70 МО/кг) для досягнення активованого часу згортання ≥250 сек. На розсуд лікаря застосовувався інгібітор глікопротеїнових рецепторів IIb/IIIa. Пацієнтам із показаннями до коронарного стентування встановлювали стенти з лікарським покриттям (СЛП) або металеві стенти (МС). Ангіографічний успіх визначали як величину залишкового стенозу <20% і III ступінь кровотоку за TIMI. Під час процедури реєстрували такі процедурні ускладнення, як перфорація коронарної артерії, незначна або значна оклюзія бічних гілок, розшарування коронарної артерії, а також феномен уповільнення коронарного кровотоку і no-reflow феномен. Після процедури всім учасникам було призначено довгострокову терапію АСК, а також клопідогрель у дозі 75 мг/ день протягом щонайменше місяця після імплантації СЛП і щонайменше 12 місяців після імплантації МС. Крім того, усім пацієнтам рекомендували тривале лікування розувастатином у дозі 20 мг/добу, а також призначали стандартну терапію ІХС і (за показаннями) антигіпертензивну терапію [9].

Аналізи крові для визначення рівнів КК-МВ і сТн проводили під час надходження пацієнта до стаціонару, а також через 6, 12 і 24 години після ЧКВ. Крім того, перед виконанням ЧКВ оцінювали рівні загального ХС і ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) і реєстрували ЕКГ. ЕКГ повторювали після процедури ЧКВ.

Контрольні візити проводили через 30 днів і 12 міс після індексної процедури. Через 12 міс після ЧКВ повторно визначали рівні загального ХС і ХС ЛПНЩ у сироватці крові.

Статистичною метою дослідження було виявлення щонайменше 15% міжгрупової різниці за частотою некрозу міокарда (зважаючи на дані попередніх досліджень, у яких частота некрозу міокарда становила 20 і 5% у контрольній групі та групі статину відповідно [8–11]). Для цілей аналізу безперервні змінні виражалися у вигляді середнього значення і стандартного відхилення (СВ), а категоріальні змінні – у відсотках. Для подій МАССЕ за період від індексної процедури до завершення 12-місячного спостереження було побудовано графіки кумулятивної безподійної виживаності за методом Каплана-Майєра. Результати аналізу ризику подій МАССЕ були представлені у вигляді відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ). Частоту МАССЕ аналізували для 30-денного і 12-місячного періодів після ЧКВ. Для оцінки предикторів розвитку МАССЕ використовували багатовимірну логістичну регресійну модель із використанням таких змінних: приймання розувастатину, артеріальна гіпертензія, дисліпідемія і сімейний анамнез ІХС. Якщо не вказано інше, двостороннє значення р<0,05 вважали ознакою статистично значущого результату порівняння [9].

 

Результати дослідження ROMA

За період із вересня 2009 по березень 2010 року в дослідження було зараховано 160 пацієнтів із показаннями до планової коронарної ангіографії або ангіопластики, яких порівну розподілили між групою розувастатину (n=80) і контрольною групою (n=80). Отримані групи були добре збалансовані за клінічними характеристиками, одержуваною медикаментозною терапією, а також за результатами ангіографії та характеристиками процедури ЧКВ (табл. 1) [9]. Під час дослідження в жодного пацієнта не було зареєстровано феномена noreflow, значної (≥2 мм) оклюзії бічної гілки під час процедури або інших ангіографічних ускладнень. Водночас у значної частини учасників перед ангіопластикою спостерігались ангіографічні характеристики високого ризику: частка уражень типу B2/C (згідно з класифікацією АНА/АСС, наявність таких стенозів асоціюється з гіршими серцево-судинними наслідками, більшим ризиком ішемічних подій і ускладнень під час ЧКВ [12]) становила 60,8 та 51,0% у групі розувастатину й контрольній групі відповідно (р=0,111) [9].

 

 

Динамічна оцінка рівнів кардіомаркерів показала такі результати. Частки пацієнтів із підвищенням рівня КК-MB >3 ВМН через 6, 12 и 24 год після ЧКВ становили 2,3 vs 1,4% (р=0,254), 22,7 vs 7,1% (p=0,034) і 26,4 vs 8,7% (p=0,003) у контрольній групі й у групі розувастатину відповідно. У такий же спосіб, частки пацієнтів із підвищеними рівнями сТн >3 ВМН через 6, 12 і 24 год після планового ЧКВ були значно вищими в контрольній групі порівняно з групою розувастатину: 30,4 vs 6,9% (р=0,026), 65,2 vs 25,0% (р=0,004) і 69,6 vs 37,9% (р=0,023) відповідно (рис. 1) [9].

 

 

Аналіз МАССЕ показав, що через 30 днів і через 12 місяців сукупна частота подій MACCE була значно вищою в контрольній групі, ніж у групі розувастатину (30,0 vs 8,7%, р=0,001 і 35,0 vs 12,5%, р=0,001 відповідно), що пояснювалося значною міжгруповою різницею за частотою перипроцедурного ІМ на користь розувастатину (26,4 vs 8,7%; р=0,003), тоді як показники частоти серцевої смерті, спонтанного ІМ, реваскуляризації цільової судини та інсульту були зіставними в досліджуваних групах (табл. 2) [9]. Багатофакторний аналіз (із поправкою на дисліпідемію, артеріальну гіпертензію та сімейний анамнез ІХС) також показав, що приймання навантажувальної дози розувастатину перед ЧКВ значно знизило загальний ризик подій MACCE (ВР 0,124, 95% ДІ 0,041–0,292, р=0,022) (рис. 2) [9].

Постпроцедурна статинотерапія, яку отримували всі учасники дослідження, загалом була ефективною (табл. 3). Упродовж 12-місячного періоду спостереження в групі розувастатину не були зареєстровані випадки значного підвищення рівнів сироваткових ферментів печінки (рівні аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази >3 ВМН) або випадків міопатії [9].

 

 

 

 

 

 

 

Обговорення результатів дослідження ROMA

Отже, результати динамічної оцінки рівнів біомаркерів міокардіального ушкодження / некрозу в крові у хворих, які перенесли планове ЧКВ, загалом показали відносно високу загальну частоту постпроцедурного підвищення концентрації КК-МВ і сТн, що може пояснюватись високою вихідною частотою стенозів високого ризику (тип B2/C) у досліджуваній вибірці пацієнтів. Водночас було показано, що приймання одноразової високої (40 мг) навантажувальної дози розувастатину в межах 24 годин до проведення планового ЧКВ не просто зменшує частку пацієнтів із підвищенням рівнів кардіомаркерів упродовж першої доби після втручання, а й дуже виразно знижує частоту постпроцедурного ІМ упродовж 30 днів та 12 місяців після ЧКВ порівняно з контрольною групою, яка не отримала навантажувальну дозу розувастатину. Цей результат підтверджується і сприятливою тенденцією у вигляді зниження сукупного ризику подій МАССЕ як протягом першого місяця, так і протягом року після інтервенційної терапії [9].

На думку авторів, підтримувану цілою низкою інших публікацій, результати застосування навантажувальної дози розувастатину перед ЧКВ, що спостерігалися в дослідженні ROMA, можна пояснити його так званими плейотропними ефектами. На сьогодні відомо, що багато плейотропних ефектів статинів погано корелюють або взагалі не корелюють зі змінами рівнів ХС ЛПНЩ, а також що ці ефекти швидко розвиваються після початку приймання статинів і зникають після припинення застосування цих препаратів. Плейотропні ефекти статинів реалізуються через неліпідні механізми, які збільшують біодоступність оксиду азоту, покращують ендотеліальну функцію, пригнічують активність запальних реакцій і, в результаті, стабілізують атеросклеротичні бляшки. Як наслідок, початок застосування статинів незадовго до ЧКВ асоціюється з поліпшенням мікросудинного коронарного кровообігу та ендотеліальної функції, зменшенням частоти мікротромбоемболії і, отже, із захистом міокарда від процедурного ішемічного ушкодження, що призводить до ранніх і довгострокових позитивних клінічних результатів [13–15]. Слід зазначити, що результати, отримані в дослідженні ROMA, узгоджуються з висновками з інших схожих досліджень передпроцедурного застосування високих доз статинів у пацієнтів із різними показаннями до ЧКВ [9–11, 16, 17].

 

Висновок

Підсумовуючи вищенаведене, можна стверджувати, що результати одноцентрового рандомізованого клінічного дослідження ROMA підтверджують наявність кардіопротекторного ефекту в одноразової високої (40 мг) навантажувальної дози розувастатину, прийнятої за 24 год до проведення планового ЧКВ. Представлена в дослідженні схема застосування розувастатину (висока навантажувальна доза перед ЧКВ із подальшим переходом на довгострокову терапію підтримуючими дозами статинів) ефективно знизила ризик перипроцедурного інфаркту міокарда й сукупну частоту подій MACCE за 12 місяців спостереження.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо