Антитромбоцитарна терапія (АТТ) є основою лікування пацієнтів із гострими коронарними синдромами (ГКС), які перенесли черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Згідно з міжнародними рекомендаціями, наразі стандартом АТТ для таких пацієнтів є подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) і потужного інгібітора P2Y12-рецептора тромбоцитів (іP2Y12) прасугрелю або тикагрелору. Проте поряд зі значним зниженням ризику ішемічних подій після ГКС така ПАТ суттєво збільшує ризик кровотеч. Накопичення інформації про прогностичну важливість кровотеч спонукало вчених до вивчення стратегій вкорочення і деескалації ПАТ із метою пошуку способу врівноважити тромботичні та геморагічні ризики. Чинні версії європейських і північноамериканських настанов із лікування інфаркту міокарда (ІМ) із підйомом сегмента ST (ІМпST) [2, 4], ГКС без підйому сегмента ST (ГКСбпST) [1, 5] та з ведення ЧКВ [3, 6] лише в загальних рисах описують альтернативні варіанти АТТ. Тривалий час не було опубліковано документів, які б узагальнювали доступні варіанти вкорочення/деескалації ДАТ з описом доказових даних, що підтримують різні стратегії. Однак у грудні 2023 р. у журналі Nature Reviews Cardiology було опубліковано консенсусну заяву групи міжнародних експертів, метою якої була розробка алгоритму, що допомагав би лікарям в ідентифікації пацієнтів, яким би підійшла стратегія вкорочення або деескалації ПАТ, із метою поліпшення клінічних результатів такої терапії за рахунок збереження її ефективності й зниження ризику кровотеч [5]. У цьому документі під вкороченням ПАТ розуміють її завершення до закінчення стандартних 12 місяців із переведенням пацієнта на терапію одним антиагрегантом, АСК або іP2Y12 (клопідогрелем, прасугрелем або тикагрелором), а під деескалацією ПАТ – перехід із приймання звичайних доз потужніших іP2Y12 (прасугрелю або тикагрелору) або на приймання клопідогрелю, або на приймання зниженої дози прасугрелю. Цей документ ґрунтується на аналізі літератури, що описує результати клінічних досліджень, проведених до листопада 2022 р., яка була виявлена за допомогою пошуку в таких базах даних, як PubMed, Embase і Cochrane Library. Слід зазначити, що рекомендації авторів документа не стосуються пацієнтів, які потребують пероральної антикоагуляції після ГКС, оскільки це дуже специфічна когорта, для якої поки що немає надійних доказових даних щодо результатів вкорочення/деескалації ПАТ [5].

 

Дані щодо ризику кровотеч із клінічних досліджень

За даними клінічних досліджень ПАТ річна частота великих кровотеч серед пацієнтів після ЧКВ із приводу ГКС (ГКС→ЧКВ) становить 1–10% і залежить від визначення кровотечі, типу й дози використовуваного іP2Y12, а також від етнічної приналежності та категорії геморагічного ризику, до якої належить пацієнт [6–10]. У спостережних дослідженнях ця цифра коливається в діапазоні 2,8–11,0% [8, 11]. Великі кровотечі, що розвинулися у пацієнтів із ГКС, збільшують ризик смерті впродовж року після виписки із стаціонару майже втричі [11], а скоригований 30-денний ризик смерті або ІМ – майже в п'ять разів, причому ризик зростає пропорційно до тяжкості кровотечі [12]. Ризик кровотечі, мабуть, зберігається на доволі постійному рівні з плином часу (хоча найбільша частота кровотеч реєструється в перші тижні після ЧКВ), тоді як тромботичний ризик є найвищим у ранньому періоді після ГКС [11, 13, 14]. У клінічних дослідженнях найбільш часто реєстрованим різновидом кровотечі є схильність до утворення синців, за якою слідують шлунково-кишкові та носові кровотечі, тоді як внутрішньочерепна кровотеча зустрічається відносно рідко [13]. Несуттєві кровотечі (тип 1 за класифікацією Академічного консорціуму з вивчення кровотеч [BARC]) дуже поширені протягом першого року після ГКС (частота приблизно 37,5%) і можуть призводити до дострокового припинення ПАТ, зниження якості життя, повторної госпіталізації та підвищеного ризику подальшої серйозної кровотечі [15]. Водночас, ризик легкої кровотечі (тип 1 або 2 за BARC) і вірогідність раннього скасування ПАТ безпосередньо пов'язані зі ступенем інгібування тромбоцитів під впливом іP2Y12, що вимірюється за допомогою тестування функції тромбоцитів (ТФТ) [5].

 

Клінічні фактори ризику кровотеч

Літній вік (загалом, а не якийсь пороговий вік), раніше перенесена кровотеча й хронічна хвороба нирок (ХХН) є основними факторами ризику кровотечі в пацієнтів із ГКС→ЧКВ, однак існують і інші клінічні фактори, які також роблять свій внесок у формування цього ризику (табл. 1). Для прогнозування ризику кровотечі в пацієнтів, які отримують АТТ, розроблено цілу низку клінічних шкал, зокрема калькулятор ризику PRECISEDAPT (орієнтований на хворих після коронарного стентування, заснований на п'яти критеріях [вік, кліренс креатиніну, рівень гемоглобіну, кількість лейкоцитів і раніше перенесена спонтанна кровотеча] і прогнозує ризик позалікарняної кровотечі під час ПАТ) і класифікація Академічного консорціуму з дослідження високого ризику кровотечі (ARC-HBR, орієнтована на пацієнтів, які пройшли ЧКВ, заснована на 20 клінічних критеріях і прогнозує ризик великої кровотечі [типи 3–5 за BARC]). Проте, хоча і критерії ARC-HBR, і калькулятор ризику PRECISE-DAPT можна адекватно застосовувати в реальних пацієнтів, є кілька важливих клінічних факторів геморагічного ризику, які не включені до цих шкал (наприклад, низька маса тіла, астенія, серцева недостатність і хвороба периферичних артерій), що може призвести до недооцінки ризику кровотечі в таких пацієнтів [5].

 

Відмінності між сучасними антиагрегантами

Відмінності між різними пероральними іP2Y12 з погляду ризику кровотеч значною мірою відображають ступінь досягнутого на їхньому тлі інгібування P2Y12-рецепторів тромбоцитів. Схвалені схеми лікування прасугрелем (10 мг/ добу) і тикагрелором (90 мг 2 р/добу) забезпечують вищий середній рівень інгібування тромбоцитів і пов'язані з вищими показниками частоти малих і великих кровотеч порівняно з клопідогрелем (табл. 2), не відрізняючись за частотою кровотечі між собою. Однак широкий діапазон фармакодинамічних відповідей на клопідогрель, що реєструються в різних індивідів, пов’язаний із варіабельністю індивідуального ризику кровотечі, унаслідок чого в пацієнтів із більш вираженим інгібуванням P2Y12-рецепторів спостерігається підвищена частота кровотеч [5].

АСК, навіть у низьких щоденних підтримуючих дозах ≤100 мг, забезпечує стабільно високий рівень інгібування циклооксигенази-1 тромбоцитів, внаслідок чого використання стандартних схем застосування АСК (як у вигляді монотерапії, так і у форматі ПАТ) супроводжується передбачуваним компромісом між гемостазом і геморагічним ризиком [5]. Однак АСК асоціюється з дозозалежним збільшенням ризику гастродуоденальної ерозії або виразки, що додатково збільшує ризик шлунково-кишкової кровотечі порівняно з ризиком, зумовленим тільки інгібуванням тромбоцитів. Загалом же АСК не можна розглядати як препарат, безпечний із погляду кровотеч, наприклад, у пацієнтів із фібриляцією передсердь при стратифікації з урахуванням оцінки за шкалою HAS-BLED ризик великої та внутрішньочерепної кровотечі на тлі АСК загалом був зіставним з аналогічним ризиком для варфарину [16].

 

 

 

 

Клінічні фактори ризика рецидивуючих ішемічних подій

Особи з ГКС→ЧКВ характеризуються підвищеним ризиком подальших ішемічних подій, які розвиваються приблизно у 5% пацієнтів у перший рік після індексної події і у 15% – протягом 4 років після ЧКВ [17]. Клінічні фактори ризику рецидивуючих ішемічних подій включають літній вік, астенію, цукровий діабет (ЦД), багатоваскулярну ішемічну хворобу серця (ІХС), складну ІХС і ХХН (табл. 1) [5]. Технічні характеристики процедури ЧКВ, які збільшують ішемічний ризик, включають імплантацію ≥3 стентів, втручання на ≥3 вогнищах, загальну довжину стента >60 мм, біфуркаційне стентування з імплантацією двох стентів, складну реваскуляризацію в анамнезі (наприклад, втручання на лівій коронарній артерії або корекція хронічної повної оклюзії) та анамнез тромбозу стента (ТС) на тлі АТТ.

У пацієнтів із ГКС→ЧКВ доведений або ймовірний ТС розвивається з частотою 0,4–1,8% протягом першого року після втручання [18, 19] і зустрічається частіше, ніж у пацієнтів із хронічними коронарними синдромами (ХКС), особливо протягом перших 6 міс після ЧКВ [20]. Загалом же, ТС є основним ризиком передчасного припинення ПАТ: смертність від нього становить 20–45% і досягає найбільших значень у разі гострого (<24 год після ЧКВ) і підгострого (1–30 днів) ТС [21]. За даними з регістра пацієнтів із ГКСбпST, які отримували допомогу в умовах реальної клінічної практики й отримали стенти з лікарським покриттям (СЛП), частота ТС за 9 міс становила 1,3%, що істотно вище за показники, зареєстровані у великих клінічних дослідженнях (0,4–0,6%). Серед пацієнтів із достроковим припиненням ПАТ у 29% розвинувся ТС із рівнем летальності 45% [22]. В іншому великому регістрі, що охоплював дані пацієнтів з ІМ (із підйомом і без підйому ST), які отримали СЛП, серед хворих, які припинили приймання тієнопіридину до 30-го дня після ЧКВ, відмічалося дев'ятикратне збільшення ризику смерті протягом наступних 11 місяців (7,5 vs 0,7%; р<0,0001) [23]. У реєстрі PARIS серед пацієнтів із ГКС частота ТС збільшилася втричі після передчасного припинення ПАТ [20]. І, нарешті, за даними із субаналізу голландського регістру Dutch ST Registry частота ТС була в 3 рази вищою у випадках, коли приймання клопідогрелю припинялося впродовж 1-го місяця порівняно з припиненням між 1-м і 6-м місяцями після ЧКВ [24, 25]. Водночас, результати систематичного огляду й метааналізу даних показують, що використання СЛП другого покоління може знизити підвищений ризик ТС при вкороченні ПАТ, характерний для СЛП першого покоління [26].

 

Пошук балансу між ішемічним і геморагічним ризиками

При використанні стратегії зниження інтенсивності або тривалості ПАТ важливо забезпечити баланс ішемічних ризиків і ризиків кровотечі. Ризик кровотечі можна оцінити за допомогою критеріїв ARC-HBR або шкал ризику PRECISE-DAPT, CRUSADE або ACUITY, однак PRECISE-DAPT є єдиною шкалою, перевіреною в ситуації вибору тривалості ПАТ [5].

Використання шкал для оцінки ризику кровотечі стає дедалі популярнішим. Однак шкали для оцінки ризику ішемії та ризику кровотечі часто спираються на одні й ті самі клінічні характеристики та залежать від одних і тих самих змінних, особливо в літніх пацієнтів. У систематичному огляді й метааналізі досліджень, які валідували шкалу DAPT (88 563 пацієнти після планового ЧКВ або ГКС→ЧКВ), було показано можливість використання цієї шкали для розмежування ризиків ішемії та кровотечі [27]. Пацієнти з оцінкою ≥2 бали мали вищий ішемічний ризик і нижчий ризик кровотечі, ніж пацієнти з оцінкою <2, які мали вищий ризик кровотечі і нижчий ішемічний ризик. Отже, шкала DAPT потенційно корисна для виявлення пацієнтів, які можуть отримати користь від стандартної або пролонгованої ПАТ. Водночас, у 2022 році в статті з результатами довгострокового спостереження за учасниками дослідження PEGASUS-TIMI 54, було сказано, що наявності одного фактора, що визначає підвищений ішемічний ризик, недостатньо для рекомендації пролонгованої ПАТ, і що для цього потрібно як мінімум два фактори високого ішемічного ризику [28]. Загалом, пацієнти з високим ризиком кровотечі не отримують явної протиішемічної користі від пролонгованої ПАТ, тому ступінь ішемічного ризику має впливати на рішення про пролонгацію ПАТ переважно у пацієнтів без високого ризику кровотечі [5].

 

Хронологія ризиків

Було показано, що частота ішемічних подій найвища протягом першого місяця після ЧКВ і має тенденцію до зниження згодом. У двох великих регістрах (BleeMACS і RENAMI; 19 826 послідовних пацієнтів із ГКС→ЧКВ) ішемічний ризик перевищував ризик кровотечі в перші 2 тижні після ЧКВ, особливо в пацієнтів з ІМпST і пацієнтів із неповною реваскуляризацією, а потім, до кінця 1-го року після ЧКВ, ризик ішемії був загалом зіставним із ризиком кровотечі [29]. Цей висновок підтверджують дані з іншого регістра (ADAPTDES) [30]. Таке гостре збільшення ішемічного ризику зумовлене подіями, спричиненими імплантацією стента (ТС), прогресуванням або дестабілізацією бляшок, не пов'язаних з індексним ЧКВ (новий ІМ), або з розвитком ускладнень в інших судинах, уражених атеросклерозом (інсульт) [30].

Навпаки, ризик кровотечі на тлі ПАТ, хоча й дещо підвищується в перші кілька днів після ЧКВ через використання артеріального доступу й перипроцедурної антитромботичної терапії, з часом залишається стабільним, якщо пацієнт продовжує антиагрегантну терапію. У результаті, чиста користь від ПАТ може зменшуватися з часом залежно від клінічних обставин пацієнта. Отже, застосування стратегії з деескалації ПАТ у пацієнтів після ГКС підтримується тим, що ішемічний ризик здебільшого підвищується в перші місяці, а потім знижується, тоді як ризик кровотечі залишається стабільним і після завершення перших кількох місяців після ГКС може ставати переважаючим ризиком [5].

 

Відбір пацієнтів для застосування стратегії вкорочення або деескалації ПАТ

Існують щонайменше чотири стратегії зі зменшення ризику кровотеч за допомогою відходу від принципів стандартної ПАТ: зменшення тривалості ПАТ до 3–6 міс після ЧКВ із подальшим переходом на монотерапію АСК, зменшення тривалості ПАТ до 1–3 міс із подальшим переходом на монотерапію одним із іP2Y12, а також зменшення інтенсивності ПАТ за допомогою переходу на приймання клопідогрелю або зниженої дози потужного іP2Y12, яке може бути керованим (проводять протягом 1-го місяця після ЧКВ) і некерованим (через 1 міс після ЧКВ). Підсумкове рішення залежить від індивідуальної клінічної оцінки балансу ризиків ішемії та кровотечі, а також від наявності побічних ефектів, супутніх захворювань, характеру супутньої терапії та доступності необхідних антиагрегантів [5].

Деескалація ПАТ може бути адаптована до профілю ризику (який може бути динамічним і вимагати повторної оцінки в міру зміни обставин), результатів ТФТ або генетичних особливостей пацієнта. Загалом, деескалація ПАТ підходить багатьом пацієнтам із ГКС→ЧКВ, особливо хворим із високим ризиком кровотеч. Як зазначалося вище, деескалація може бути некерованою, тобто ґрунтуватися виключно на клінічній оцінці, або керованою результатами або ТФТ, або генотипування CYP2C19, залежно від профілю ризику й доступності аналізів (рекомендація ESC класу IIb, рівень доказовості A) [1]. ТФТ дає змогу безпосередньо оцінити ступінь інгібування тромбоцитів, виявляючи пацієнтів із підвищеним тромботичним ризиком (висока реактивність тромбоцитів під час лікування) або ризиком кровотечі (низька реактивність тромбоцитів під час лікування). Перевага генетичного тестування перед ТФТ полягає в незмінності генотипу CYP2C19, тоді як результати ТФТ схильні до внутрішньоіндивідуальної та міжіндивідуальної мінливості. Однак генетичні дані слід інтерпретувати з урахуванням наявності клінічних фенотипів, які знижують ефективність АТТ, зокрема ожиріння, високого індексу маси тіла (ІМТ), ЦД і порушення функції нирок. Ефективність керованої та некерованої деескалації ПАТ у вигляді зменшення частоти кровотеч без збільшення ризику ішемічних подій підтвердили два нещодавні метааналізи [31, 32].

 

Наукове підтвердження користі зменшення тривалості ПАТ

Ризики й переваги менш ніж 6-місячної ПАТ із подальшим переходом на монотерапію АСК порівняно зі стандартною 12-місячною ПАТ вивчали в кількох дослідженнях за участі пацієнтів, які перенесли ЧКВ з імплантацією СЛП. Нечисленні дослідження, що були зосереджені на пацієнтах із ГКС, характеризувалися значною неоднорідністю за типами застосовуваних СЛП, які відрізнялися як за використовуваним полімером, так і за нанесеними на нього лікарськими препаратами. У деяких дослідженнях пацієнти отримували один різновид стента, тоді як в інших розглядалися пацієнти з трьома або більше типами СЛП. Тому автори консенсусної заяви вважають, що дані з цих досліджень можна екстраполювати на повсякденну клінічну практику й використання більшості сучасних СЛП [5].

У дослідженні SMART DATE 2712 пацієнтів із ГКС порівну розподілили за групами 6-місячної і ≥12-місячної ПАТ. Дослідження показало не меншу ефективність 6-місячної ПАТ щодо впливу на комбінацію смерті з будь-якої причини, ІМ та інсульту, хоча частота ІМ була вищою на тлі 6-місячної ПАТ. Утім, досліджувані режими істотно не відрізнялися за частотою кровотеч 2–5 типів за BARC. Подальший аналіз даних на рівні пацієнтів, що включив дані 14 963 учасників восьми рандомізованих клінічних досліджень (РКД), спрямований на порівняння 3–6-місячної ПАТ із подальшим переходом на АСК і пролонгованої ПАТ (≥12 міс), показав, що пацієнти з ГКС без високого ризику кровотечі отримали користь у вигляді зниження ризику ішемічних подій від пролонгованої ПАТ, тоді як пацієнти з високим ризиком кровотечі (оцінка PRECISEDAPT ≥25) не отримали користі від пролонгованої ПАТ незалежно від ішемічного ризику [33].

Ефективність і безпеку вкороченої ПАТ із подальшим переходом на монотерапію іP2Y12 порівнювали зі стандартною ПАТ у шести дослідженнях. Більш ранні сукупні дані з прямих або мережевих метааналізів не дали змоги провести остаточну кількісну оцінку ризиків і переваг скасування АСК порівняно з продовженням ПАТ у пацієнтів після ЧКВ. Це могло пояснюватися включенням в аналіз подій, що відбувалися до скасування АСК в експериментальній групі, тобто в період, який минав однаково в групах скороченої і стандартної ПАТ, що могло призвести до недооцінки потенційної користі скасування АСК. Для розв'язання цього питання група Single Versus Dual Antiplatelet Therapy (SIDNEY) провела двоетапний аналіз, проаналізувавши спочатку індивідуальні дані пацієнтів із двох досліджень монотерапії тикагрелором [34], а потім дані з шести досліджень, що оцінювали перехід на монотерапію клопідогрелем або тикагрелором після 1–3 місяців ПАТ порівняно з продовженням ПАТ [35]. Показники частоти первинної кінцевої точки у вигляді комбінації ІМ, інсульту й смерті від усіх причин були зіставними за використання монотерапії іP2Y12 і за використання ПАТ, що підтверджує не меншу ефективність монотерапії іP2Y12 порівняно з ПАТ. Крім того, ефект лікування був узгодженим і не залежав ані від типу іP2Y12 (клопідогрель або тикагрелор), ані від наявності високого ризику кровотечі або ГКС. До того ж, монотерапія іP2Y12 асоціювалася зі зменшенням ризику великої кровотечі [35].

Згодом у розширеному дослідженні STOPDAPT-2 ACS 3008 пацієнтів із ГКС→ЧКВ були рандомізовані для отримання вкороченої (1–2 міс) ПАТ із подальшою монотерапією клопідогрелем або стандартної (12 міс) ПАТ комбінацією АСК і клопідогрелю. Результати проаналізували разом із даними попередніх 1161 пацієнтів з основного дослідження STOPDAPT-2 [35, 36]. Було виявлено, що монотерапія клопідогрелем після 1–2 місяців ПАТ не відповідає критеріям не меншої ефективності порівняно зі стандартною ПАТ за впливом на сукупну частоту несприятливих подій (net clinical benefit) і пов’язана зі значним збільшенням частоти ІМ. Тому використання монотерапії клопідогрелем може бути варіантом лише для пацієнтів із ГКС, у яких ризик кровотечі значно переважує ішемічний ризик [5].

У дослідженні MASTER DAPT брали участь пацієнти з високим ризиком кровотечі, які проходили ЧКВ із приводу ГКС або ХКС і яким призначали скорочену (1 міс) ПАТ із подальшою монотерапією антиагрегантом (АСК або, у двох третин пацієнтів, іP2Y12) або стандартну ПАТ протягом ≥6 місяців (за умови, що учасник не приймав пероральні антикоагулянти [64% учасників]) [9]. Дослідження продемонструвало не меншу ефективність схем із ПАТ тривалістю 1 місяць як щодо сукупної частоти несприятливих подій, так і щодо великих небажаних серцевих і цереброваскулярних подій (МАССЕ), а також зниження частоти кровотеч; ці результати підтвердилися в підгрупі пацієнтів із ГКС, зокрема тих, що пройшли складне ЧКВ [37, 38].

 

Наукове підтвердження користі зменшення інтенсивності ПАТ

1. Некерована деескалація

Було проведено три РКД для оцінки некерованого підходу до деескалації ПАТ після ГКС. У РКД TOPIC пацієнти з ГКС після 1 місяця ПАТ комбінацією АСК + прасугрель/ тікагрелор були рандомізовані в групу переходу на ПАТ на основі клопідогрелю або групу продовження стандартної ПАТ [39]. Первинна комбінована кінцева включала СС смерть, невідкладну реваскуляризацію, інсульт і кровотечі ≥2 типу за BARC упродовж року після ГКС, та її частота була значно нижчою в групі деескалації, ніж у групі стандартної ПАТ. Цей результат був зумовлений зниженням ризику кровотеч ≥2 типу за BARC, тоді як за частотою ішемічних подій групи були зіставними [39].

Не меншу ефективність стратегії зниження дози прасугрелю (з 10 мг/добу до 5 мг/добу) через 1 місяць після ГКС порівняно з продовженням приймання дози 10 мг/ добу досліджували серед пацієнтів зі Східної Азії в РКД HOST-REDUCEPOLYTECH-ACS [40]. Результати показали зниження частоти первинної кінцевої точки, що включала всі несприятливі клінічні події, зокрема смерть від усіх причин, нефатальний ІМ, ТС, повторну реваскуляризацію, інсульт і кровотечу ≥2 типу за BARC, у групі зменшення дози прасугрелю, в основному за рахунок зниження ризику малих кровотеч без збільшення ризику ішемії, незалежно від складності ЧКВ [40, 41].

У відкритому РКД не меншої ефективності TALOSAMI 2697 пацієнтів зі Східної Азії протягом 1 місяця після ГКС були рандомізовані для отримання ПАТ на основі клопідогрелю або продовження ПАТ на основі тикагрелору. Отримані результати свідчили про не меншу ефективність стратегії деескалації з переходом на клопідогрель за впливом на первинну комбіновану кінцеву точку, що включала СС смерть, ІМ, інсульт і кровотечі ≥2 типу за BARC. Цей результат був насамперед зумовлений зниженням ризику кровотеч у групі деескалації ПАТ [42].

2. Керована деескалація

Цей підхід ґрунтується на розумінні залежності реакції на АТТ від генетичної мінливості та інших характеристик, таких як маса тіла й наявність супутніх захворювань, зокрема ХХН і ЦД. Із сучасних антиагрегантів тільки клопідогрель характеризується великою міжіндивідуальною мінливістю антиагрегантного ефекту, почасти через поліморфізм гена CYP2C19, що призводить до недостатньої відповіді на лікування приблизно у 30% пацієнтів [43]. Тому в пацієнтів із ГКС, які отримують прасугрель або тикагрелор у рамках ПАТ, деескалація ПАТ із переходом на клопідогрель з урахуванням результатів генетичного тестування може бути корисною стратегією зниження геморагічного ризику. Було розроблено шкалу ABCD-GENE, яка включає чотири клінічні (вік, ІМТ, статус ХНН і статус ЦД) та одну генетичну (наявність алелей втрати функції CYP2C19) змінні й може допомогти у виявленні пацієнтів із високоймовірною високою реактивністю тромбоцитів під час лікування клопідогрелем [44]. Цей підхід оцінювали в дослідженні POPular Genetics, у якому брали участь 2488 пацієнтів з ІМпST, які перенесли первинне ЧКВ. Усі пацієнти отримували АСК і протягом 48 год після ЧКВ були у випадковий спосіб розподілені на застосування стратегії вибору іP2Y12 з урахуванням генотипу або на стандартне лікування іP2Y12. У групі, орієнтованій на генотип, носії алелів втрати функції CYP2C19 (39%) отримували прасугрель або тикагрелор, а пацієнти без подібних алелів (61%) отримували клопідогрель. Лікування іP2Y12 з урахуванням генотипу асоціювалося з нижчою частотою кровотеч порівняно зі стандартним лікуванням (9,8 vs 12,5%, ВР 0,78, 95%ДІ 0,61–0,98; р=0,04) без збільшення частоти ішемічних подій [44].

Антиагрегантний ефект пероральних іP2Y12 можна оцінити in vitro за допомогою ТФТ, і це дуже важливий тест, оскільки дослідження незмінно показують, що пацієнти після ЧКВ із високою реактивністю тромбоцитів під час АТТ вирізняються підвищеним ризиком ішемічних подій, зокрема ТС, тоді як у пацієнтів із низькою реактивністю тромбоцитів під час АТТ підвищеним є ризик кровотеч. Ці спостереження призвели до створення концепції терапевтичного вікна для інгібування тромбоцитів, що потенційно дає змогу адаптувати АТТ, у тому числі керувати деескалацією ПАТ, у пацієнтів із ГКС→ЧКВ. Дослідження TROPICAL-ACS за участю 2610 пацієнтів із ГКС→ЧКВ показало, що деескалація ПАТ з урахуванням результатів ТФТ за впливом на сукупний ризик несприятливих клінічних подій відповідала критеріям не меншої ефективності порівняно зі стандартною ПАТ на основі прасугрелю. У групах лікування спостерігалися зіставні показники частоти ішемічних подій плюс тенденція до меншого ризику кровотеч у групі ТФТ. Отриманий результат відтворювався і в певних підгрупах, наприклад у молодших пацієнтів [45, 46]. Метааналіз даних 19 855 пацієнтів із ГКС або ХКС з 11 РКД та 3 спостережних досліджень, опублікований у 2021 році, підтвердив, що керована результатами генотипування або ТФТ деескалація ПАТ сприяє зниженню частоти кровотеч (ВР 0,81, 95% ДІ 0,68–0,96) порівняно зі стандартною ПАТ [47]. Проблемою, однак, залишається доступність генетичних тестів і ТФТ – у багатьох країнах ці аналізи або не проводять, або терміни їхнього проведення не підходять для ухвалення клінічних рішень щодо ГКС. Проте, відображаючи отримані докази, останні європейські настанови містять рекомендацію класу IIb (рівень доказовості A) щодо застосування стратегії деескалації ПАТ (зокрема на основі результатів ТФТ), яку можна розглядати в пацієнтів із ГКС, для яких 12 місяців потужного інгібування тромбоцитів вважаються невідповідною терапією [1, 3].

 

Укорочення vs деескалація ПАТ

Кількість пацієнтів, включених у дослідження вкорочення ПАТ (n=41 093), утричі перевищує таку в дослідженнях деескалації ПАТ (n=12 707), і за відсутності прямого порівняння двох стратегій мережевий метааналіз 29 досліджень за участю пацієнтів із ГКС→ЧКВ не виявив істотної різниці між ними за впливом на загальну смертність. При цьому укорочена ПАТ знизила ризик розвитку великих кровотеч, тоді як деескалація ПАТ знизила загальну частоту несприятливих СС подій [48]. Проте існує певний брак даних про результати деескалації ПАТ у пацієнтів із високим ризиком кровотеч.

 

Оптимальний час застосування стратегій укорочення або деескалації ПАТ

Реалізацію стратегії зі зниження геморагічного ризику можна розпочинати в різні терміни після ЧКВ. Зокрема, деескалація ПАТ може бути розпочата через 1 тиждень після ЧКВ, якщо вона керується результатами ТФТ або генотипування, і через 1 місяць після ЧКВ, якщо це некерована деескалація. У більшості досліджень стратегії вкорочення ПАТ перехід на монотерапію АСК здійснювали через 6 міс після ЧКВ, однак у дослідженнях RESET і REDUCE підхід зі скасуванням іP2Y12 через 3 міс після ЧКВ не поступався стандартній ПАТ за впливом на первинну кінцеву точку, що складалася з ішемічних подій і кровотеч [49, 50]. Водночас, у більшості досліджень раннього переходу з ПАТ на монотерапію іP2Y12 перехід проводили в більш ранні терміни, через 1–3 місяці після ЧКВ. Отже, на підставі наявних доказів доцільність укорочення ПАТ можна розглядати через 1–3 місяці при переході на монотерапію клопідогрелем або тикагрелором, або через 3–6 місяців при переході на монотерапію АСК. У настанові ESC 2020 року щодо лікування пацієнтів із ГКСбпST рекомендують перехід на монотерапію тикагрелором після 3 місяців стандартної ПАТ як альтернативу стандартній 12-місячній ПАТ [1].

Як згадувалося раніше, деякі характеристики ЧКВ, зокрема біфуркаційне стентування з використанням двох стентів, стентування хронічної повної оклюзії або наявність протяжних вогнищ, які потребують встановлення кількох стентів, пов'язані з підвищеним ризиком ішемічних подій. У пацієнтів із такими характеристиками слід розглядати можливість проведення стандартної 12-місячної ПАТ на основі прасугрелю або тикагрелору або навіть подовження ПАТ більш ніж на 12 місяців за умови низького ризику кровотеч. Загалом, тривалість та інтенсивність ПАТ мають бути адаптовані до ризику ішемії та кровотечі в окремого пацієнта (рис.) [5].

 

 

Укорочення або деескалація ПАТ у певних категорій пацієнтів

1. Літні пацієнти

Літніми пацієнтами традиційно вважаються особи віком ≥75 років, і вони становлять більше третини хворих на ГКС [51, 52]. Ці пацієнти характеризуються вищим ризиком ішемії та кровотечі через вікову астенію і супутні захворювання. Аспекти застосування стратегій укорочення і деескалації ПАТ у цій групі хворих на ГКС оцінювали в кількох РКД. У дослідженні GLOBAL LEADERS стандартну 12-місячну ПАТ із наступними 12 місяцями монотерапії АСК порівнювали з 1-місячною ПАТ із наступними 23 місяцями монотерапії тикагрелором [53]. У заздалегідь запланованому аналізі результатів, отриманих у літніх (>75 років) учасників (n=2565), не було виявлено суттєвих відмінностей між двома стратегіями за впливом на ризик первинної кінцевої точки, що включала смерть від усіх причин і новий Q-ІМ [54].

Серед >7000 пацієнтів із ГКС, включених у дослідження TWILIGHT, монотерапія тикагрелором після 3-місячної ПАТ була пов'язана зі зниженням частоти клінічно значущих кровотеч без підвищення ризику смерті, ІМ або інсульту порівняно зі стандартною ПАТ комбінацією АСК + тикагрелор. У підгрупі літніх пацієнтів (≥65 років) спостерігалися аналогічні результати [55].

Навпаки, у дослідженні STOPDAPT-2 ACS за участю >4000 пацієнтів (29% у віці ≥75 років) монотерапія клопідогрелем після 1–2-місячної ПАТ не продемонструвала не меншої ефективності порівняно з 12-місячною ПАТ із погляду впливу на сукупну частоту несприятливих подій і була пов'язана зі збільшенням кількості СС подій [36]. Аналіз у підгрупах не виявив залежності результатів від віку пацієнтів.

У заздалегідь запланованому аналізі даних дослідження TROPICAL-ACS не було виявлено істотних відмінностей за впливом на сукупну частоту несприятливих подій між деескалацією ПАТ із врахуванням результату ТФТ (1 тиждень ПАТ із прасугрелем, потім 1 тиждень ПАТ із клопідогрелем, а потім ПАТ із клопідогрелем або прасугрелем залежно від результату ТФТ) і стандартною 12-місячною ПАТ на основі прасугрелю в пацієнтів віком >70 років [46]. У дослідженні TALOS-AMI з оцінки некерованої деескалації у хворих на ГКС тільки 12% пацієнтів були віком ≥75 років. Однак значення ВР для первинної кінцевої точки були зіставними в підгрупах пацієнтів віком <75 років і ≥75 років і вказували на значне зниження сукупної частоти несприятливих подій за використанні стратегії некерованої деескалації [42]. І, нарешті, у дослідженні ANTARCTIC, у якому літні пацієнти (у віці ≥75 років) із ГКС були рандомізовані для приймання прасугрелю 5 мг/добу зі збільшенням дози до 10 мг/добу або заміною прасугрелю на клопідогрель у разі неадекватної відповіді за результатами ТФТ, або для приймання прасугрелю 5 мг/добу без моніторингу функції тромбоцитів та корекції схеми лікування, спостерігали зіставну результативність обох стратегій [56].

2. Пацієнти з ХХН

Ниркова дисфункція є важливим фактором ризику розвитку ІХС, а ХХН – фактором довгострокового ризику ішемічних і геморагічних подій після ЧКВ. Настанови ESC розглядають наявність ХХН (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) 15–59 мл/хв/1,73 м²) як підставу для подовження ПАТ на період понад 1 рік для зниження ризику ішемічних подій [1]. Однак ARC-HBR також розглядає ХХН як основний (за рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²) або другорядний (за рШКФ 30–59 мл/хв/1,73 м²) критерій, що обґрунтовує вкорочення або деескалацію ПАТ. Позицію ARC-HBR підтримують результати аналізів у підгрупах у межах досліджень стратегій укорочення/деескалації ПАТ [57], які підтвердили користь від цих стратегій для хворих на ХХН [9, 55, 58], а також безпеку й ефективність цього підходу в тих хворих, які, крім ХХН, мають високий ризик кровотеч [38, 59].

 

Висновки

На основі представлених науково-обґрунтованих даних було сформульовано такі висновки й рекомендації щодо використання стратегій з укорочення і деескалації ПАТ у пацієнтів після ГКС→ЧКВ [5].

1. Необхідна індивідуальна оцінка ризику ішемії та ризику кровотечі в кожного пацієнта.

2. Ішемічний ризик найвищий у перші 30 днів після ГКС.

3. Ризик кровотечі найвищий у перші дні після ГКС (і особливо в період перед і після ЧКВ), потім він знижується і надалі залишається стабільним протягом усього періоду ПАТ.

4. Фактори ризику кровотечі включають: вік, ХХН, анемію, тромбоцитопенію, попередні спонтанні кровотечі, недавні хірургічні втручання та активні злоякісні новоутворення.

5. Фактори ризику ішемії включають: вік, ЦД, неоптимальний контроль факторів СС ризику, розповсюджений атеросклероз, складну ІХС, неповну реваскуляризацію та ХХН. Постпроцедурний ризик тромботичних подій також підвищують такі процедурні характеристики, як велика протяжність вогнища, більша кількість стентів, біфуркаційне стентування двома стентами і стентування хронічної повної оклюзії.

6. Для оцінки ризику кровотеч можуть бути корисними калькулятор PRECISE-DAPT і класифікація ARC-HBR, а для оцінки ризику повторних ішемічних подій – шкала DAPT.

7. До стратегій, що дають змогу знизити ризик кровотечі, належать:

- Деескалація ПАТ (некерована або з урахуванням результатів ТФТ чи генотипування);

- Укорочення ПАТ.

8. Деескалація ПАТ (керована або некерована), мабуть, знижує ризик кровотеч без збільшення ризику ішемічних подій. Однак дослідження цієї стратегії проводили переважно на пацієнтах зі Східної Азії. У пацієнтів не зі Східної Азії деескалацію ПАТ із переходом із тикагрелору або прасугрелю на клопідогрель оцінювали тільки у двох, досить невеликих дослідженнях, одне з яких оцінювало деескалацію під контролем ТФТ.

9. Будь-який варіант керованої деескалації ПАТ (з урахуванням результатів генотипування або ТФТ) можна розпочинати протягом 1 тижня після ПВК; це потенційно дає змогу зменшити ризик кровотеч без збільшення ризику тромботичних подій, особливо у пацієнтів без високого довгострокового ризику ішемії.

10. Укорочення ПАТ знижує частоту кровотеч без збільшення ризику ішемічних подій у пацієнтів із високим ризиком кровотечі, а особливо у хворих без високого довгострокового ризику ішемії.

11. Тривалість ПАТ можна зменшити до 1–3 місяців після ЧКВ у разі подальшого переходу на монотерапію іP2Y12; такий підхід можна використати в пацієнтів із високим ризиком кровотеч або в пацієнтів без факторів ризику кровотеч і без високого довгострокового ризику ішемії.

12. Тривалість ПАТ можна скоротити до 3–6 місяців після ЧКВ у разі подальшого переходу на прийом АСК; такий підхід можна використати тільки у пацієнтів із високим ризиком кровотечі.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін