Попри останні досягнення в області фармакотерапії серцевої недостатності (СН), цей синдром, як і раніше, залишається основною причиною повторних госпіталізацій і смерті в усьому світі [1]. Одним із чинників, що сприяють розвитку СН, є також широко розповсюджений у наші дні цукровий діабет 2 типу (ЦД2), який у поєднанні з СН істотно збільшує ризик її ускладнень, у тому числі смертельних [2, 3]. Тому розробка й впровадження в повсякденну клінічну практику препаратів із групи інгібіторів натрій-залежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) із комбінованим впливом на вуглеводний обмін і процеси, пов'язані з розвитком і прогресуванням СН, стали великою удачею і полегшенням для хворих із цими діагнозами. Значна клінічна користь іНЗКТГ2 підтверджується результатами численних масштабних клінічних досліджень, які показали, що застосування препаратів цієї групи ефективно знижує не тільки ризик розвитку СН у пацієнтів із ЦД2, а й, що важливіше, ризик основних несприятливих наслідків у пацієнтів зі встановленою СН, незалежно від наявності ЦД2 [4–13]. На підставі цих результатів іНЗКТГ2 були включені до настанов провідних світових кардіологічних спільнот як препарати, рекомендовані до застосування при різних фенотипах СН [14]. Подальші метааналізи, що об’єднали інформацію про всі доступні іНЗКТГ2, додатково посилили рекомендацію щодо їхнього застосування як базової терапії СН [15–18]. Не менш значуща інформація надходить із метааналізів даних щодо конкретних представників іНЗКТГ2, наприклад, нещодавно опублікованого систематичного огляду та метааналізу Ali et al., присвяченого оцінці ефектів дапагліфлозину на частоту госпіталізацій із приводу СН, загальну й серцево-судинну (СС) смертність у пацієнтів із СН порівняно з плацебо або стандартною терапією СН [19]. Основна інформація про цю роботу стисло представлена в цій статті.

 

Методологія метааналізу Ali et al.

Автори метааналізу провели систематичний пошук літератури про рандомізовані клінічні дослідження (РКД), які вивчали СС наслідки й наслідки, пов'язані із СН, серед пацієнтів із СН при використанні іНЗКТГ2 дапагліфлозину. Пошук проводили в таких базах даних, як PubMed, Scopus і ScienceDirect за період із 1 січня 2017 року до 10 вересня 2022 року, і він був обмежений безплатними повнотекстовими англомовними статтями. Із 1567 підходящих статей були відібрані РКД, які порівнювали результати застосування дапагліфлозину з плацебо або стандартною терапією серед дорослих пацієнтів (≥18 років) із діагностованою СН і симптомами ≥1 функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA). Відібрані статті ретельно вивчали рецензенти з витяганням характеристик дослідження (перший автор, рік публікації, досліджувана вибірка, групи лікування, досліджувана терапія, визначення контрольної групи і досліджувані результати) і характеристик пацієнтів (наявність СН на вихідному рівні, середній вік, відсоток жінок, розбивка за ФК за NYHA, попередня терапія кардіологічними препаратами, наявність ішемічної хвороби серця [ІХС] і ЦД, вихідна фракція викиду лівого шлуночка [ФВ ЛШ] і вихідний рівень N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду [NT-proBNP]). Первинні кінцеві точки включали загальну смертність, погіршення перебігу СН (госпіталізація або її еквівалент — екстрений візит із приводу СН) і СС смертність. Вторинні кінцеві точки були представлені окремими компонентами первинних кінцевих точок [19].

 

 

Статистичний аналіз результату проводили за умови, що його оцінювали щонайменше у двох включених РКД. Для оцінки ефектів терапії розраховували відношення ризиків (ВР) і відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ). Для оцінки однорідності результатів різних РКД використовували індекс I²: значення вище 50% розцінювали як ознаку високої гетерогенності даних. Окрім аналізу даних загальної вибірки учасників включених досліджень, проводили аналіз у підгрупах пацієнтів із СН зі зниженою (СНзнФВ) і збереженою (СНзбФВ) ФВ ЛШ. Двостороннє значення p<0,05 вказувало на статистичну значущість виявлених відмінностей [19].

 

 

 

 

Результати метааналізу Ali et al.

Скринінговий аналіз знайдених 1567 статей виявив дев’ять РКД, які відповідають усім критеріям відбору. У цих дев’яти РКД взяли участь загалом 14 032 пацієнти (7 007 — у групі дапагліфлозину і 7 025 — у контрольній групі, яка отримувала плацебо або стандартну терапію). У семи РКД досліджувану вибірку становили тільки пацієнти із СН [8, 10, 12, 20–23], а у двох [6, 24] — пацієнти з хронічною хворобою нирок або із ЦД2 (два останні дослідження увійшли до метааналізу, оскільки в них проводили заздалегідь запланований аналіз результатів у підгрупах учасників із СН і без СН на вихідному рівні). Усі зазначені РКД були опубліковані до 10 вересня 2022 року. Середній вік варіювався в діапазоні від 60 до 72 років. У восьми з дев'яти включених досліджень частка чоловіків була вищою за 50%. У більшості учасників із СН були симптоми II ФК за NYHA. Початкове середнє значення ФВ ЛШ варіювалося в діапазоні 25,7–60%, початкове медіанне значення NT-proBNP — у діапазоні 641–1620 пг/мл. До включення в дослідження учасники більшості РКД найчастіше отримували інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ), блокатори рецептора ангіотензину (БРА), антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР), препарати наперстянки і діуретики (табл.) [19].

 

 

Метааналіз ефектів дапагліфлозину на досліджувані кінцеві точки показав такі результати [19].

1. Вплив дапагліфлозину на загальну смертність. Цю кінцеву точку вивчали в усіх включених дослідженнях. Метааналіз даних дев’яти РКД показав перевагу дапагліфлозину перед плацебо / стандартною терапією (ВР 0,89, 95% ДІ 0,82–0,97, р=0,006). Ознак гетерогенності даних із різних РКД не виявлено (I²=0%) (рис. 1) [19].

2. Вплив дапагліфлозину на ризик госпіталізацій із приводу СН. Цю кінцеву точку оцінювали в семи РКД. Було виявлено, що дапагліфлозин знижує ризик госпіталізації з приводу СН порівняно з плацебо / стандартною терапією (ВР 0,76, 95% ДІ 0,70–0,84, p>0,001) без ознак статистичної гетерогенності даних із відповідних досліджень (I²=0%) (рис. 2) [19].

3. Вплив дапагліфлозину на СС смертність. Цю кінцеву точку оцінювали в шести РКД. Було доведено, що дапагліфлозин суттєво знижує СС смертність порівняно з плацебо / стандартною терапією (ВР 0,87, 95% ДІ 0,78–0,97, р=0,01), також без ознак статистичної гетерогенності даних із різних досліджень (I²=0%) (рис. 3) [19].

4. Вплив дапагліфлозину на комбінацію СС смерті й госпіталізації з приводу СН. Цю комбіновану кінцеву точку оцінювали в трьох включених РКД. Терапія дапагліфлозином у цих дослідженнях значно знизила ризик комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН порівняно з плацебо / стандартною терапією (ВР 0,79, 95% ДІ 0,71–0,87, р>0,001), проаналізовані дані також були статистично гомогенними (I²=0%) (рис. 4) [19].

5. Вплив дапагліфлозину на ризик екстрених візитів із приводу СН. Вплив дапагліфлозину на частоту екстрених візитів вивчали в трьох включених РКД. Аналогічно до попередніх кінцевих точок було виявлено значне зниження частоти екстрених візитів із приводу СН у групі дапагліфлозину порівняно з плацебо / стандартною терапією (ВР 0,69, 95% ДІ 0,51–0,92, р>0,01), ознак гетерогенності результатів також не виявлено (I²=14%) [19].

6. Вплив дапагліфлозину на ризик госпіталізації або екстреного візиту з приводу СН. Цю кінцеву точку вивчали в чотирьох РКД. Відношення ризиків цих подій продемонструвало перевагу дапагліфлозину перед плацебо / стандартною терапією (ВР 0,78, 95% ДІ 0,71—0,86, р>0,001); ознак гетерогенності даних із різних досліджень не виявлено (I²=0%).

7. Вплив дапагліфлозину на комбінацію погіршення перебігу СН (госпіталізація або екстрений візит із приводу СН) і СС смерті. Цей результат вивчали у двох РКД. Згідно з результатами аналізу, дапагліфлозин суттєво знизив частоту цієї комбінованої кінцевої точки порівняно з плацебо / стандартною терапією (ВР 0,81, 95% ДІ 0,75–0,87, р>0,001), дані з різних досліджень не були гетерогенними (I²=15%) [19].

Слід зазначити, що за повідомленням авторів представлені ефекти дапагліфлозину на клінічні наслідки супроводжувалися поліпшенням балів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ), результатів тесту з 6-хвилинною ходьбою, рівнів NT-proBNP, ехокардіографічних показників, а також сприятливими змінами маси тіла порівняно з плацебо (детальніші дані не надано) [19].

Проведений аналіз у підгрупах, виділених з урахуванням типу СН (СНзнФВ [4 РКД] vs СНзбФВ [2 РКД]), показав такі результати. У підгрупі учасників із СНзнФВ розрахунок ВР показав перевагу дапагліфлозину перед плацебо / стандартною терапією за впливом на такі кінцеві точки як загальна смертність (ВР 0,84, 95% ДІ 0,72–0,97, р=0,02), СС смертність (ВР 0,83, 95% ДІ 0,70–0,98, р=0,03), госпіталізація з приводу СН (ВР 0,74, 95% ДІ 0,63–0,86, р=0,0001) і комбінація госпіталізацій та екстрених візитів із приводу СН (ВР 0,73, 95% ДІ 0,63–0,86, р>0,0001; I²=0). Водночас у підгрупі пацієнтів із СНзбФВ спостерігали зниження ризику комбінації госпіталізацій та екстрених візитів із приводу СН у групі дапагліфлозину (ВР 0,81, 95% ДІ 0,72–0,92, р=0,001; I²=0%), але без істотної різниці щодо рівнів загальної смертності порівняно із групою плацебо / стандартної терапії (ВР 0,94, 95% ДІ 0,84–1,06, р=0,31) [19].

 

 

 

 

Обговорення результатів метааналізу Ali et al.

Отже, проведені Ali et al. систематичний огляд і метааналіз науково-обґрунтованих даних щодо впливу дапагліфлозину на перебіг і наслідки СН показали статистично значущий зв’язок між такою терапією та зниженням загальної, СС смертності й ризику госпіталізації з приводу СН порівняно з плацебо / стандартною терапією. Подібне покращення прогнозу супроводжувалося поліпшенням балів за опитувальником KCCQ, результатів тесту з 6-хвилинною ходьбою, рівнів NT-proBNP, ехокардіографічних показників і маси тіла порівняно з плацебо. Значення I² у діапазоні від 0 до 15% вказують на статистичну гомогенність досліджуваних даних і узгодженість результатів у включених дослідженнях [19].

Представлений метааналіз включав пацієнтів із ЦД2 і без нього, тому можна стверджувати, що спостережуваний сприятливий вплив терапії дапагліфлозином на захворюваність і смертність за СН не залежить від його протидіабетичного ефекту, і що препарат буде ефективним і за відсутності ЦД. Крім того, аналіз у підгрупах, виокремлених з урахуванням типу СН, показав, що значна перевага дапагліфлозину над плацебо / стандартною терапією за впливом на комбінацію госпіталізацій та екстрених візитів із приводу СН спостерігалась як за СНзнФВ, так і за СНзбФВ. У підгрупі СНзнФВ дапагліфлозин також перевершував терапію порівняння за впливом на інші кінцеві точки, а саме на загальну смертність, СС смертність і госпіталізації з приводу СН, тоді як у підгрупі СНзбФВ міжгрупова різниця за цими показниками була незначною. Це може пояснюватися невеликою (n=2) кількістю РКД за участю хворих на СНзбФВ, які ввійшли до метааналізу, і свідчить про необхідність проведення подальших досліджень з оцінки ефектів дапагліфлозину у хворих на СНзбФВ [19].

Механізми, за допомогою яких дапагліфлозин, імовірно, реалізує свої клінічні ефекти у пацієнтів із СН, численні. Насамперед, це вплив на рецептори НЗКТГ2 у нирках, який посилює виведення глюкози, натрію і води, тим самим знижуючи переднавантаження на серце [25]. Іншим можливим механізмом є ефект препарату на постнавантаження на серце через вплив на ендотелій і пов'язане з ним зменшення жорсткості судинної стінки [25]. Крім того, іНЗКТГ2 збільшують серцевий викид через оптимізацію використання міокардом енергетичних субстратів, пригнічуючи поглинання вуглеводів і збільшуючи поглинання β-гідроксибутирату і кетонових тіл [26]. І, нарешті, у цього класу препаратів виявлено протизапальний ефект, який протидіє процесам, що ведуть до фіброзу міокарда [27].

 

Висновок

Результати комплексного систематичного огляду й метааналізу рандомізованих досліджень дапагліфлозину показали, що лікування цим іНЗКТГ2 асоціюється зі значним зниженням ризику смерті від усіх причин, смерті від СС причин, госпіталізації з приводу СН і комбінацій цих наслідків порівняно з плацебо або стандартною (на момент проведення відповідного РКД) терапією. Ці результати не залежали від наявності ЦД на вихідному рівні, що вкотре підтверджує обґрунтованість рекомендацій щодо призначення дапагліфлозину пацієнтам із СН незалежно від статусу ЦД.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Галина Мілюхина