Останніми роками фармакотерапія серцевої недостатності (СН) зазнала низку істотних змін, пов'язаних із впровадженням у практику нових препаратів, серед яких важливе місце посідають інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), і насамперед емпагліфлозин і дапагліфлозин. Результати великих рандомізованих клінічних досліджень (РКД) показали, що в пацієнтів із СН терапія іНЗКТГ2 супроводжується значним зниженням ризику смерті від будь-яких причин, смерті від серцево-судинних (СС) причин і ризику госпіталізацій із приводу СН [1], після чого постало запитання про порівнянність величин корисних ефектів у різних представників класу іНЗКТГ2. Відповідь на це запитання має велике практичне значення, оскільки добре відомо про клінічну значущість внутрішньокласових відмінностей корисних ефектів інших кардіологічних препаратів (наприклад, про більше [на 16%] зниження смертності під дією карведилолу порівняно з метопрололом у пацієнтів із СН [2] і більшу ефективність хлорталідону порівняно з гідрохлоротіазидом у лікуванні есенціальної гіпертензії [3]). Тим паче, що вже отримано дані про перевагу емпагліфлозину за впливом на масу тіла, артеріальний тиск і рівень холестерину в пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД) порівняно з дапагліфлозином [4]. Більше того, одне невелике одноцентрове ретроспективне дослідження показало, що в пацієнтів із СН терапія емпагліфлозином потенційно пов'язана з поліпшенням фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) і зниженням класу симптомів за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) порівняно з дапагліфлозином [5]. З огляду на потребу в порівнянні ефектів цих двох широко застосовуваних іНЗКТГ2 і в очікуванні відповідних РКД Modzelewski et al. провели багатоцентрове ретроспективне когортне дослідження, в якому порівняли емпагліфлозин і дапагліфлозин за частотою подій комбінованої кінцевої точки, яка включала смерть від будь-яких причин та госпіталізацію з будь-якої причини, що реєструвалися в пацієнтів із СН, які розпочали лікування цими препаратами [6]. Основна інформація про це дослідження стисло представлена в нашому огляді.

 

 

 

Методологія дослідження Modzelewski et al.

Для свого дослідження Modzelewski et al. використовували базу даних TriNetX Research Collaborative Network – мережі, що складається з 81 лікарні / клініки переважно з Північної Америки, – до якої вносять знеособлені дані з електронних медичних карт [7]. До аналізу увійшли дані пацієнтів із СН, які раніше ніколи не отримували іНЗКТГ2. Охоплений аналізом період починався 18 серпня 2021 р. (після публікації результатів дослідження DELIVER [Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure] [8] і отримання від Управління з контролю за продуктами і лікарськими засобами США дозволів на використання обох іНЗКТГ2 для лікування СН [9, 10]) і закінчувався 6 грудня 2022 р. (що забезпечувало річний період спостереження за всіма пацієнтами, чиї дані увійшли в аналіз). Днем 0 дослідження був день початку приймання іНЗКТГ2. Усіх учасників розділили на дві групи: групу досліджуваного лікування, яка приймала емпагліфлозин, і контрольну групу, яка приймала дапагліфлозин. Аналіз проводили відповідно до призначеного від самого початку іНЗКТГ2 без урахування можливих подальших замін препарату [6].

Первинною кінцевою точкою дослідження був час до розвитку будь-якої події з комбінації «смерть від будь-якої причини або будь-яка госпіталізація» за період із дня 1 по день 365 дослідження. Оцінювати частоту смертей або госпіталізацій, пов'язаних із конкретними причинами, не давали змоги технічні обмеження використовуваної бази даних. Вторинними кінцевими точками були загальна смертність, загальна частота госпіталізацій і останній виміряний рівень гемоглобіну A1c. Досліджуваними небажаними ефектами терапії були інфекція сечовивідних шляхів і діабетичний кетоацидоз [6].

У наборі даних кожного пацієнта, що охоплював річний період перед початком приймання іНЗКТГ2, визначали змінні, які потенційно могли спотворити зв'язок між вибором іНЗКТГ2 і досліджуваними наслідками, щоб включити їх як коваріати в аналіз з урахуванням коефіцієнта схильності. До цих змінних належали демографічні дані, кардіологічні діагнози і діагноз ЦД, а також використовувані лікарські препарати, швидкість клубочкової фільтрації, рівні гемоглобіну A1c і натрійуретичних пептидів, ФВ ЛШ і кількість госпіталізацій. Ці коваріати узагальнювали з використанням середнього значення (стандартне відхилення [СВ]) і показників абсолютної (n) і відносної (%) кількості для категоріальних і безперервних змінних відповідно. За допомогою цих змінних було розраховано коефіцієнти схильності до початку лікування емпагліфлозином порівняно з дапагліфлозином, після чого всі коваріати були включені в статистичну модель. Після розрахунку коефіцієнтів схильності було запущено процес псевдорандомізації, тобто формування пар пацієнтів, один із яких приймав емпагліфлозин, а другий – дапагліфлозин, із максимально близькими значеннями коефіцієнтів схильності (цей метод дає змогу створити рівні та збалансовані досліджувані групи пацієнтів). Для формальної оцінки збалансованості отриманих груп розраховували абсолютні стандартизовані різниці середніх значень (СРС; СРС <0,1 вказувала на схожість досліджуваних груп). Потім за допомогою методу Каплана-Мейєра й логрангового критерію порівнювали результати, отримані в групах лікування, з розрахунком відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ). Після аналізу загальної когорти проводили аналізи окремо для підгруп пацієнтів із СН зі зниженою (СНзнФВ) і збереженою (СНзбФВ) ФВ ЛШ. На статистичну значущість виявлених відмінностей вказувало значення р<0,05 [6].

 

Результати дослідження Modzelewski et al.

Серед 744 914 виявлених пацієнтів із СН, які раніше не отримували іНЗКТГ2, за досліджуваний період 15 976 (56,9%) розпочали приймання емпагліфлозину і 12 099 (43,1%) – дапагліфлозину. До процесу псевдорандомізації середній (СВ) вік становив 66,4 (13,4) року для учасників у групі емпагліфлозину і 63,8 (14,2) року – у групі дапагліфлозину [6]. У групі емпагліфлозину 9247 (57,9%) учасників були чоловіками, 3130 (19,6%) – представниками негроїдної раси і 9576 (59,9%) – європеоїдами. У групі дапагліфлозину ці показники становили 7439 (61,5%), 2445 (20,2%) і 7131 (58,9%) відповідно (табл.) [6]. Первісно сформовані групи не різнилися за використанням β-адреноблокаторів (СРС 0,043) та інгібіторів ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ, СРС 0,065), проте показники використання блокаторів рецепторів ангіотензину II (7731 [63,9%] vs 8852 [55,4%]; СРС 0,174) і сакубітрилу (5471 [45,2%] vs 5258 [32,9%]; СРС 0,254) були вищими серед тих, хто приймав дапагліфлозин, порівняно з групою емпагліфлозину (табл.) [6]. Групи, сформовані за результатами процесу псевдорандомізації (по 11 007 пацієнтів у кожній групі), були здебільшого зіставними за вихідними характеристиками (табл.) [6]. Невелика різниця полягала тільки у використанні іАПФ (група емпагліфлозину: 2917 [26,5%], група дапагліфлозину: 2982 [27,1%]; СРС 0,013) [6].

Через рік після початку приймання іНЗКТГ2 одна з подій первинної кінцевої точки (смерть із будь-якої причини або будь-яка госпіталізація) була зареєстрована у 3545 пацієнтів (32,2%) у групі емпагліфлозину й у 2828 пацієнтів (34,8%) у групі дапагліфлозину (ВР 0,90, 95% ДІ 0,86–0,94; р<0,001) (рис.) [6]. Крім того, серед пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, було менше госпіталізацій (3270 [29,7%] vs 3537 [32,1%] подій відповідно, ВР 0,90, 95% ДІ 0,86–0,94), у той час як міжгрупові відмінності за показником загальної смертності не виявлено (691 [6,3%] vs 764 [6,9%] смертей відповідно, ВР 0,91, 95% ДІ 0,82–1,00) [6].

 

 

 

 

Загалом у 4188 (38,0%) пацієнтів, які отримували емпагліфлозин, і у 4422 (40,2%), які отримували дапагліфлозин, було виконано принаймні одноразове вимірювання рівня гемоглобіну А1с протягом року після початку лікування іНЗКТГ2. Серед цих пацієнтів середнє значення (СВ) останніх виміряних рівнів гемоглобіну A1c становило 6,8% (1,6%) в обох групах (р=0,64). При оцінці частоти небажаних явищ (НЯ) було отримано такі показники. У групі емпагліфлозину: щонайменше одне НЯ – 5,9%, діабетичний кетоацидоз – 6,1%, інфекція сечовивідних шляхів – 95,1%; у групі дапагліфлозину: 6,5, 6,2 і 95,4% відповідно (р=0,08) [6].

Аналіз у підгрупах, виділених у початковій когорті учасників з урахуванням фенотипу СН (СНзнФВ vs СНзбФВ), показав, що в обох підгрупах (СНзнФВ, n=16 892 і СНзбФВ, n=10 911) упродовж року після початку приймання іНЗКТГ2 терапія емпагліфлозином асоціювалася з меншою кількістю подій первинної кінцевої точки порівняно з прийманням дапагліфлозину (СНзнФВ: 2430 [33,2%] vs 2598 [35,5%] подій, ВР 0,92, 95%ДІ 0,87–0,97; СНзбФВ: 1332 [34,3%] vs 1424 [36,7%] подій, ВР 0,91, 95%ДІ 0,84–0,98) [6].

 

Обговорення і висновки

Згідно з результатами представленого багатоцентрового ретроспективного когортного дослідження, призначення емпагліфлозину було пов'язане з меншим ризиком смерті від будь-яких причин або будь-якої госпіталізації порівняно з призначенням дапагліфлозину протягом року після початку терапії цими іНЗКТГ2. Виявлена різниця була зумовлена значними міжгруповими відмінностями за загальною частотою госпіталізацій. Різниця між терапевтичними ефектами досліджуваних іНЗКТГ2 на первинну кінцеву точку зберігалася незалежно від фенотипу СН (СНзнФВ vs СНзбФВ). З огляду на спостережний характер і обмеження дослідження Modzelewski et al., отримані результати слід використати для формування гіпотези і перевірити в добре організованих рандомізованих порівняльних дослідженнях. Крім того, майбутні дослідження необхідні для з’ясування потенційних механізмів, які могли б пояснити виявлені відмінності терапевтичних ефектів, а також дозволили б зрозуміти, чому результати, отримані в реальній клінічній практиці, можуть відрізнятися від результатів метааналізу досліджень ефективності іНЗКТГ2, який показав зіставне покращення результатів у разі застосування емпагліфлозину або дапагліфлозину порівняно з плацебо [1].

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова