Як відомо з результатів великих рандомізованих клінічних досліджень, проведених серед пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), а також у хворих без СН, але із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу або хронічною хворобою нирок (ХХН), інгібітори натрійзалежного котранспортеру глюкози 2 типу (НЗКТГ2) мають низку серцево-судинних (СС) ефектів. Зокрема, доведено, що інгібітор НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) дапагліфлозин знижує ризик розвитку СН de novo у хворих на ЦД, а також покращує прогноз у пацієнтів із вже діагностованою СН із будь-яким значенням фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) через запобігання епізодів декомпенсації СН і зниження ризику смерті від СС причин [1]. Ці ефекти дапагліфлозину не залежать від статусу ЦД і контролю глікемії, тому постає питання про те, які саме механізми, крім інгібування НЗКТГ2, лежать у їхній основі. Припускають, що іНЗКТГ2 певним чином впливають на ремоделювання серця, однак відповідні дослідження на цю тему із застосуванням методів візуалізації та оцінкою біомаркерів нечисленні та вузькоспрямовані (основний акцент – на хворих із ЦД і зниженою ФВ ЛШ), а їхні результати доволі суперечливі [2–8]. Зокрема, для дапагліфлозину дотепер не були представлені дані, які б підтверджували прямий ефект препарату на геометрію, функцію і серцеві біомаркери при СН із різними значеннями ФВ ЛШ.

Ще одним важливим аспектом клінічного перебігу СН, незаслужено залишеним поза увагою, є ремоделювання лівого передсердя (ЛП). Відомо, що ремоделювання ЛП відбувається при СН незалежно від систолічної функції ЛШ і може спостерігатися як за зниженої, так і за збереженої ФВ ЛШ [9–12], більше того, зміна геометричних характеристик ЛП є предиктором розвитку СН у групах високого ризику. Проте даних про вплив сучасної терапії на процеси зворотного ремоделювання ЛП досі недостатньо і, зокрема, цей ефект зовсім не вивчався при використанні іНЗКТГ2.

Щоб краще зрозуміти роль зворотного ремоделювання ЛП як терапевтичної мети при СН із різними значеннями ФВ ЛШ, а також вивчити ефекти дапагліфлозину на параметри, що відображають ремоделювання серця, зокрема ремоделювання ЛП, у пацієнтів із СН, було проведено дослідження DAPA-MODA, основну інформацію про яке стисло подано в цьому огляді [13].

 

 

Методологія дослідження DAPA-MODA

Дослідження DAPA-MODA проводили як багатоцентрове одногрупове відкрите проспективне інтервенційне дослідження, спеціально розроблене для оцінки впливу 6-місячної терапії дапагліфлозином на параметри ремоделювання серця в стабільних пацієнтів із хронічною СН із різними значеннями ФВ ЛШ і різним статусом ЦД. У дослідженні брали участь стабільні амбулаторні пацієнти з встановленим діагнозом хронічної СН, які одержували оптимізовану терапію СН упродовж щонайменше місяця, але не приймали іНЗКТГ2, у тому числі дапагліфлозин. Основними критеріями включення були: вік >18 років, встановлений діагноз СН і принаймні одна перенесена раніше госпіталізація з приводу СН, наявність симптомів СН I–IV класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), результати оцінки ФВ ЛШ, отримані під час ехокардіографії (ЕхоКГ) або магнітно-резонансної томографії серця протягом 12 місяців до включення в дослідження, отримання оптимізованої терапії СН і стабільних доз пероральних петльових діуретиків упродовж щонайменше 4 тижнів, рівень N-термінального фрагмента попередника натрійуретичного пептиду B-типу (NTproBNP) >600 пг/мл під час скринінгу (≥400 пг/мл – якщо впродовж останніх 12 місяців була госпіталізація з приводу СН та ≥900 пг/мл за наявності супутньої фібриляції передсердь [ФП] під час скринінгу, незалежно від термінів останньої госпіталізації з приводу СН). Серед критеріїв виключення були: призначення дапагліфлозину або іншого іНЗКТГ2 у будь-який час протягом попередніх 6 місяців, наявність ЦД 1 типу, епізод декомпенсації СН із госпіталізацією або без неї вподовж 4 тижнів до включення в дослідження, а також розрахункова швидкість клубочкової фільтрації <30 мл/хв/1,73 м², або симптоматична гіпотензія, або систолічний артеріальний тиск <95 мм рт. ст. під час скринінгу [13].

Учасники дослідження отримували дапагліфлозин по 10 мг один раз на добу щодня протягом усього дослідження – від вихідного рівня (день 1) до останнього візиту (день 180). Загалом було передбачено чотири візити: вихідного рівня, через 30, 90 і 180 днів лікування. Первинною кінцевою точкою дослідження була зміна максимального об'єму ЛП, скоригованого за площею поверхні тіла (індекс об'єму ЛП, LAVI), за період від вихідного рівня до 180-го дня лікування. Як вторинні кінцеві точки оцінювали зміну інших показників геометрії та функції ЛП і ЛШ, а також зміну рівнів відповідних циркулюючих біомаркерів (NT-proBNP і високочутливого тропоніну Т [вч-ТнТ]). Кінцеві точки безпеки включали: летальні випадки (смерть від будь-якої причини, смерть унаслідок СН і смерть від СС причин), госпіталізації (з будь-якої причини, з приводу СН і з СС причин) і погіршення перебігу СН (визначалося як потреба в амбулаторному внутрішньовенному [в/в] введенні діуретиків унаслідок погіршення перебігу СН). Крім того, проводили оцінку зміни якості життя за допомогою інструменту EuroQol (оцінка за візуальною аналоговою шкалою, EQ-ВАШ), що дає змогу пацієнту оцінити загальний стан свого здоров'я за шкалою від 0 до 100. Для вимірювання структурних і функціональних параметрів серця використовували ЕхоКГ, яку проводили на вихідному рівні, а також через 30 і 180 днів лікування. Усі ЕхоКГ-обстеження в кожного конкретного учасника проводив один і той самий акредитований фахівець на одному і тому самому апараті для ЕхоКГ [13].

Основна мета дослідження DAPA-MODA полягала в підтвердженні гіпотези, згідно з якою 6-місячна терапія дапагліфлозином дає змогу зменшити максимальний LAVI як мінімум на 10%. Аналіз первинних і вторинних кінцевих точок ефективності проводили на даних усієї досліджуваної вибірки пацієнтів. Аналіз безпеки проводили на вибірці, що складалася з усіх учасників, які отримали хоча б одну дозу досліджуваного препарату. Категоріальні дані були представлені у вигляді показників абсолютної та відносної (%) частоти, безперервні – у вигляді середнього значення (стандартне відхилення [СВ]) або медіани (міжквартильний розмах [МКР]) залежно від типу розподілу. У всіх аналізах розраховували двосторонні 95% довірчі інтервали (ДІ) і значення p із використанням рівня значущості 0,05 [13].

 

Результати дослідження DAPA-MODA

Вихідні характеристики (табл. 1) [13]. Загалом у дослідження увійшли 162 пацієнти (64,2% чоловіків), середній вік становив 70,5 ± 10,6 року (40% учасників були старшими за 75 років). На момент скринінгу в 48% учасників була СН зі зниженою ФВ ЛШ (СНзнФВ, ФВ ЛШ ≤40%) і у 52% – ФВ ЛШ >40%. Крім того, 43% мали постійну форму ФП, 36% – ішемічну хворобу серця (ІХС), у 22% був ЦД 2 типу, і більшість пацієнтів (80%) початково мали симптоми СН II класу за NYHA. В анамнезі в усіх учасників була раніше перенесена госпіталізація з приводу СН (критерій включення в дослідження), медіана часу з моменту останньої госпіталізації становила 1,2 року. В очевидний спосіб, клінічні характеристики учасників у групі з СНзнФВ і групі з ФВ ЛШ >40% істотно різнилися. Так, у групі учасників із СНзнФВ було більше чоловіків і пацієнтів з ІХС, тоді як група учасників із ФВ ЛШ >40% була загалом старшою і вирізнялася більшою частотою артеріальної гіпертензії, ФП і захворювань серцевих клапанів. Усі учасники дослідження отримували оптимізовану терапію СН із високим рівнем прихильності, зокрема 94% пацієнтів приймали бета-блокатори й інгібітори ренін-ангіотензинової системи (або комбінацію інгібітора рецепторів ангіотензину й неприлізину), а 87% отримували антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів [13].

Значення досліджуваних ЕхоКГ-параметрів і рівнів біомаркерів, отримані на вихідному рівні, представлені в таблиці 2 [13]. На вихідному рівні спостерігалося значне збільшення максимального LAVI порівняно з нормою: середнє значення становило 48,1 ± 22,6 мл/м², медіана – 44,8 мл/м² (МКР 33,8–56,5), при цьому в 42% пацієнтів було зареєстровано дуже виражене збільшення ЛП (максимальний LAVI >48 мл/м²) і всі інші ЕхоКГ-параметри ЛП виходили за межі нормальних значень. Середня ФВ ЛШ становила 48,5 ± 12,4%. Хоча групи, виділені з урахуванням ФВ ЛШ, значно різнилися за всіма параметрами, пов’язаними з функцією і ремоделюванням ЛШ, суттєвих відмінностей між цими групами за параметрами, що відображають ремоделювання або функцію ЛП, не виявлено, що вказує на однаковий внесок ремоделювання ЛП у розвиток СН за різних значень ФВ ЛШ. Медіанні значення NT-proBNP і вч-ТнТ становили 1411 пг/мл (МКР 950–1955) і 19,40 (МКР 14,30–31,85) відповідно без істотних відмінностей між групами, виділеними з урахуванням ФВ ЛШ (табл. 2) [13].

 

 

 

 

Ефекти дапагліфлозину на ремоделювання ЛП. У таблиці 3 [13] представлено зміни ЕхоКГ-параметрів через 30 і 180 днів досліджуваного лікування. З таблиці видно, що вже через 30 днів терапії відмічалася тенденція до покращення всіх ЕхоКГ-параметрів, хоча й без статистичної значущості. Зокрема, через 30 днів терапії дапагліфлозином первинна кінцева точка дослідження, максимальний LAVI, продемонструвала невелике зниження на -1,7% (95% ДІ від -5,7 до 2,5, p=0,429), яке стало статистично значущим (-6,6%, 95% ДІ від -11,1 до -1,8, p=0,008) через 180 днів лікування (табл. 3, рис. 1 и 2) [13].

Результати аналізів у підгрупах не виявили взаємодії між ефектом лікування на максимальний LAVI й такими параметрами, як ФВ ЛШ, наявність постійної форми ФП, вік і стать пацієнта (p незначуще). Через 180 днів лікування у 41,2% пацієнтів спостерігалося зменшення максимального LAVI більш ніж на 10% порівняно з вихідним рівнем. Зниження максимального LAVI було пов'язане зі зменшенням резервуарного об'єму ЛП (резервуарний LAVI: -13,8%, 95% ДІ від -22,5 до -4,0; p=0,007), при цьому мінімальний LAVI залишився незмінним, що призвело до одночасного зменшення індексу розширення ЛП і фракції спорожнення ЛП. Також спостерігалося покращення інших параметрів, пов'язаних із максимальними розмірами ЛП, зокрема діаметрів. У пацієнтів із синусовим ритмом також спостерігалося достовірне зменшення об’єму ЛП безпосередньо перед скороченням передсердь (так званий pre-A volume) (-12,5%, 95% ДІ від -18,7 до -5,8%, p<0,001). Суттєві зміни компонентів деформації ЛП не виявлені (табл. 3) [13].

 

 

 

 

 

 

Ефекти дапагліфлозину на ремоделювання ЛШ і біомаркери. Терапія дапагліфлозином супроводжувалася покращенням усіх параметрів, пов'язаних із геометрією ЛШ (табл. 3) [13], причому найраніша позитивна динаміка виявилася в зміні об'ємів уже через 30 днів лікування. Через 180 днів відзначалися значне зниження індексу маси ЛШ (-13,9%, 95% ДІ від -18,7 до -8,7%, p<0,001, рис. 3), кінцеводіастолічного (-8,0%, 95% ДІ від -11,6 до -4,2%, p<0,001) і кінцевосистолічного (-11,9%, 95% ДІ від -16,7 до -6,8%, p<0,001) об'ємів ЛШ, що було пов'язано зі збільшенням ФВ ЛШ (+5,0%, 95% ДІ 0,2–9,9, p=0,040) і глобальної поздовжньої деформації ЛШ (+8,9%, 95% ДІ 0,6–17,9, p=0,036). Попри відсутність змін тиску наповнення за даними доплерографії, через 30 днів лікування концентрація NT-proBNP демонструвала тенденцію до зниження (-8,3%, 95% ДІ від -16,6 до 0,7, p=0,070), а через 180 днів ця зміна була статистично значущою (-18,2%, 95% ДІ від -27,1 до -8,2, р<0,001; рис. 4). Концентрації вч-ТнТ були стабільними впродовж усього дослідження (p=0,667) [13].

 

 

 

 

Клінічні результати й небажані явища. Через 180 днів лікування в загальній досліджуваній вибірці спостерігали зменшення індексу маси тіла і САТ без змін частоти серцевих скорочень, а також паралельне покращення оцінки якості життя. За період спостереження 4 (2,5%) пацієнти померли, 7 (4,3%) були госпіталізовані з приводу СН, 11 (6,8%) потребували амбулаторної терапії в/в діуретиками і 18 (11,1%) були госпіталізовані з причин, не пов’язаних із СН. Загалом у 22 (13,6%) учасників стався розвиток серйозних небажаних явищ і п'ятьом пацієнтам (3,1%) довелося повністю припинити приймання дапагліфлозину. Частки пацієнтів, які приймали решту препаратів у рамках оптимізованої терапії СН, залишалися стабільними протягом усієї участі в дослідженні, за винятком фуросеміду, застосування якого значно знизилося через 180 днів лікування порівняно з вихідним рівнем (66 vs 82% відповідно, p=0,005) [13].

 

Обговорення результатів дослідження DAPA-MODA

Дослідження DAPA-MODA показало, що лікування дапагліфлозином приводило до зворотного ремоделювання ЛП і ЛШ, а також до зниження рівнів відповідних серцевих біомаркерів у пацієнтів зі стабільною хронічною СН (рис. 1) [13]. При цьому дапагліфлозин чинив однаковий позитивний вплив на геометрію і функцію ЛП у всіх пацієнтів із хронічною СН, незалежно від величини ФВ ЛШ, і цей результат залишався незмінним навіть після коригування з урахуванням більш високої частоти постійної форми ФП у пацієнтів із ФВ ЛШ >40% [13].

Звертає на себе увагу той факт, що досліджувана вибірка складалася з пацієнтів із тривалим анамнезом хронічної СН, які ще до початку дослідження отримували оптимізовану терапію СН (крім іНЗКТГ2), і тим не менше в значної частини пацієнтів (42%) на вихідному рівні спостерігалися виражена дилатація ЛП і значні відхилення від норми для всіх досліджуваних ЕхоКГ-параметрів. І хоча роль дилатації ЛП у прогресуванні СН (активний учасник, що сприяє прогресуванню СН незалежно від ФВ ЛШ, або наслідок підвищеного тиску в порожнині ЛШ) дотепер незрозуміла, важливо, що доданий до оптимізованої терапії дапагліфлозин справив значний сприятливий вплив на структуру і функцію ЛП. Ознаки зворотного ремоделювання ЛП, зокрема зниження LAVI, викликані дапагліфлозином, потенційно мають клінічне значення, оскільки доведено наявність зв'язку між підвищеним LAVI і несприятливими клінічними наслідками [10–12, 14–16]. Більше того, в ЕхоКГ-піддослідженні дослідження ТОРСАР зниженню LAVI через 18 місяців лікування на 1 мілілітр відповідало 3% зниження ризику первинної комбінованої кінцевої точки, що включала смерть через СС причини, госпіталізацію з приводу СН і раптову серцеву смерть з успішною реанімацією [17].

Виявлене в DAPA-MODA зменшення максимального LAVI на тлі терапії було, мабуть, наслідком зменшення резервуарного об'єму ЛП під час систоли шлуночків (діастоли передсердь), що здебільшого корелює з діастолічним наповненням і переднавантаженням ЛП і може пояснюватися протинабряковими й гемодинамічними ефектами дапагліфлозину [13]. Водночас терапія не спричиняла зміни параметрів, що описують спорожнення ЛП, і не впливала на показники деформації ЛП. Загалом нейтральний ефект терапії на показники деформації може пояснюватися високою частотою ФП у досліджуваній вибірці та/або вираженим вихідним ремоделюванням ЛП, що може обмежувати вплив дапагліфлозину на параметри деформації та функції передсердь, посилюючи значущість гемодинамічних ефектів препарату [13]. Однак, попри відсутність впливу на параметри спорожнення та деформації, зменшення LAVI й індексу розширення ЛП підтверджують значний перехід до зворотного ремоделювання ЛП і зменшення навантаження на нього під час фази наповнення. Більше того, у 41,2% пацієнтів зниження максимального LAVI перевищило 10%, що відображає клінічно значуще зворотне ремоделювання ЛП [11, 18–20].

І, нарешті, дослідження DAPA-MODA показало, що терапія дапагліфлозином покращила геометрію серця за рахунок зменшення розмірів і маси ЛШ (-14%), що призвело до невеликого покращення систолічної функції ЛШ та супроводжувалося зниженням NT-proBNP у середньому на 18% через 6 місяців лікування. Це також клінічно значущий результат, оскільки в дослідженні EMPEROR-Reduced зменшення NTproBNP на 5–13% на фоні лікування емпагліфлозином порівняно з плацебо корелювало з покращенням досліджуваних клінічних кінцевих точок [21].

 

Висновок

Отже, дослідження DAPA-MODA показало, що вже через 6 місяців після початку застосування терапія дапагліфлозином забезпечила зниження об’ємів ЛП, маси ЛШ і концентрації натрійуретичних пептидів у пацієнтів зі стабільною хронічною СН. Ці результати підтверджують участь ЛП у глобальному несприятливому ремоделюванні серця при СН із різними значеннями ФВ ЛШ і дозволяють припустити, що саме зворотне ремоделювання міокарда може бути одним із механізмів, що лежать в основі корисних ефектів дапагліфлозину в пацієнтів із СН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш