Подвійна антиагрегантна терапія (ПАТ) комбінацією ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12) на сьогодні використовується як стандартний метод профілактики ішемічних подій у пацієнтів, які перенесли черезшкірні коронарні втручання (ЧКВ) [1, 2]. Однак, крім зниження ішемічного ризику, для ПАТ характерне збільшення ризику кровотеч, доведено пов'язане з підвищеною захворюваністю і смертністю в зазначеній популяції хворих [3, 4]. Як наслідок, було розроблено низку нових антиагрегантних стратегій, що дають змогу знизити геморагічний ризик без шкоди для антиішемічного ефекту антиагрегантної терапії, однією з яких став перехід на монотерапію іP2Y12 після короткої ПАТ, що охоплює нетривалий період після ЧКВ [5–7]. Доцільність практичного застосування цієї стратегії підтвердили результати дослідження TWILIGHT (Ticagrelor With Aspirin or Alone in High-Risk Patients after Coronary Intervention), у якому в пацієнтів, які перенесли ЧКВ і мають ознаки високого ризику рецидиву ішемії чи геморагічних ускладнень, монотерапія тикагрелором, розпочата після 3-місячної ПАТ, асоціювалась зі зниженням ризику кровотеч без збільшення ризику ішемії порівняно з продовженням ПАТ [8]. Дуже важливо, що зазначений ефект монотерапії тикагрелором зберігався в безлічі різних підгруп учасників, зокрема в пацієнтів із високим геморагічним ризиком, хворих із цукровим діабетом (ЦД) та/або хронічною хворобою нирок (ХНН), осіб, які перенесли складне ЧКВ, учасників, які одержували різні типи стентів із лікарським покриттям (СЛП), і пацієнтів з інфарктом міокарда (ІМ) в анамнезі [9–13]. Ще однією дуже значущою підгрупою є особи з хворобою периферичних артерій (ХПА): ці пацієнти становлять близько 10% хворих, які перенесли ЧКВ, і вирізняються підвищеним ризиком смерті, рецидивуючих ішемічних і геморагічних ускладнень [14–16]. Для оцінки ефектів монотерапії тикагрелором порівняно з ефектами комбінації тикагрелор + АСК у цій складній підгрупі пацієнтів, які перенесли ЧКВ, Krucoff et al. провели апостеріорний аналіз даних дослідження TWILIGHT (аналіз у підгрупах), результати якого стисло подано нижче [17].

 

Методологія аналізу Krucoff et al.

Дослідження TWILIGHT проводили як рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження в 187 дослідницьких центрах на території 11 країн. У дослідженні могли взяти участь пацієнти після успішного ЧКВ з імплантацією щонайменше одного СЛП, яким під час виписки лікар призначив комбінацію тикагрелор + АСК. Обов'язковою умовою участі в дослідженні була відповідність щонайменше одному клінічному та одному ангіографічному критерію, пов'язаному з високим ризиком ішемії або кровотечі. Клінічними критеріями високого ризику були: вік ≥65 років, жіноча стать, тропонін-позитивний гострий коронарний синдром, атеросклеротичне захворювання судин (перенесений ІМ, коронарна реваскуляризація або ХПА), ЦД, що вимагає медикаментозного лікування, і ХХН. Ангіографічні критерії високого ризику включали багатосудинну ішемічну хворобу серця (ІХС), загальну довжину стента >30 мм, тромбоз у зоні цільового вогнища, біфуркаційне ураження, яке потребує встановлення двох стентів, обструктивне ураження стовбуру або передньої низхідної гілки лівої коронарної артерії, а також кальциноване цільове вогнище, яке потребує застосування пристроїв для атеректомії. До участі в дослідженні не допускали пацієнтів з ІМ із підйомом сегмента ST, кардіогенним шоком, раніше перенесеним інсультом, показаннями до приймання пероральних антикоагулянтів або протипоказаннями до приймання досліджуваних препаратів [17].

Після індексного ЧКВ усі включені в дослідження пацієнти отримували тикагрелор у відкритому режимі (90 мг 2 рази на день) і АСК у кишковорозчинній оболонці (81–100 мг/добу). Через 3 місяці такої терапії пацієнти з хорошою переносимістю лікування (без кровотеч ≥3b типу за класифікацією Міжнародного консорціуму з вивчення кровотеч [BARC], інсульту, ІМ і коронарної реваскуляризації) і високою комплаєнтністю були рандомізовані в співвідношенні 1:1 для приймання АСК або відповідного плацебо в подвійному сліпому режимі впродовж додаткових 12 місяців (тобто до завершення 15 місяців після ЧКВ) на додачу до терапії тикагрелором, яка продовжувалась. Упродовж цього періоду стан учасників оцінювали тричі: через 1, 6 і 12 місяців після рандомізації [17].

Для цілей свого аналізу Krucoff et al. розподілили учасників TWILIGHT за підгрупами з урахуванням наявності або відсутності документально підтвердженої ХПА на вихідному рівні. Діагноз ХПА підтверджували наявністю як мінімум однієї з таких ознак: кульгавість під час навантаження або в спокої; попередня ампутація кінцівки з приводу артеріальної недостатності; перенесена реконструктивна операція, шунтування або черезшкірне втручання на судинах кінцівок (за винятком формування діалізних фістул і флебектомії); задокументована аневризма аорти з хірургічним втручанням або без нього; позитивний результат неінвазивного тесту (наприклад, кісточково-плечовий індекс <0,9, стеноз, що становить >50% діаметра будь-якої периферичної артерії [ниркової, підключичної, стегнової, клубової] за даними ультразвукового дослідження, магнітно-резонансної або комп’ютерної томографії) [17].

Первинною кінцевою точкою аналізу в підгрупах (аналогічно основному дослідженню) був розвиток кровотечі 2, 3 або 5 типу за BARC упродовж року після рандомізації. Ключовою вторинною кінцевою точкою була комбінація ІМ, інсульту й смерті від усіх причин. Інші вторинні кінцеві точки включали кровотечу 3 або 5 типу за BARC; велику кровотечу за класифікацією TIMI (Тhrombolysis in Myocardial Infarction); помірну, тяжку або небезпечну для життя кровотечу за класифікацією GUSTO (Global Use of Strategies to Open Occluded Arteries); велику кровотечу за визначенням Міжнародного товариства тромбозів і гемостазу (ISTH); окремі компоненти ключової вторинної кінцевої точки; комбінацію СС смерті, нефатального ІМ і нефатального ішемічного інсульту; а також визначений або ймовірний тромбоз стента. Усі клінічні події оцінював незалежний комітет, який не мав доступу до коду досліджуваного лікування [17].

Клінічні й процедурні вихідні характеристики учасників узагальнювали у вигляді середніх значень зі стандартними відхиленнями (СВ) і частоти для категоріальних і безперервних змінних відповідно. Сукупну частоту подій первинної і вторинних кінцевих точок оцінювали з використанням методу Каплана-Мейєра. Для розрахунку відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ) використовували нескориговані моделі пропорційних ризиків Кокса. Аналіз геморагічних кінцевих точок проводили у вибірці пацієнтів, які отримували лікування, а аналіз ішемічних кінцевих точок – у вибірці пацієнтів, які виконали вимоги протоколу дослідження. Ефекти лікування оцінювали залежно від статусу ХПА з обчисленням значень р для взаємодії [17].

 

 

Результати аналізу Krucoff et al.

За період із липня 2015 року до грудня 2017 року в дослідження TWILIGHT були включені 9006 пацієнтів, із яких через 3 місяці 7119 осіб пройшли рандомізацію для приймання АСК або плацебо на додаток до терапії тикагрелором. Серед рандомізованих пацієнтів у 489 (6,9%) був діагноз ХПА. Порівняно з учасниками без ХПА пацієнти з ХПА були старшими, частіше були неєвропеоїдами, мали фактори СС ризику, встановлені СС захворювання або інші супутні захворювання. Крім того, більшість предикторів високого ризику ішемічних або геморагічних ускладнень, що використовувались як критерії включення в дослідження TWILIGHT, були більш поширені серед пацієнтів із ХПА, ніж у підгрупі без ХПА. Також у пацієнтів із ХПА частіше реєструвалися стабільна ІХС як показання до ЧКВ, стегновий доступ, багатосудинна ІХС і важке кальциноване ураження. Групи досліджуваного лікування були добре збалансовані за демографічними, клінічними й процедурними характеристиками в обох досліджуваних підгрупах (табл. 1) [17]. Через рік після рандомізації пацієнти з ХПА демонстрували меншу прихильність до приймання тикагрелору (74,2 vs 83,3%, p<0,001) або досліджуваного препарату (плацебо або АСК) (81,1 vs 87,0%, р<0,001), ніж пацієнти без ХПА [17].

Досліджувані наслідки залежно від статусу ХПА. Упродовж року після рандомізації кровотечі 2, 3 або 5 типу за BARC розвивалися в пацієнтів із ХПА і без ХПА з однаковою частотою (6,7 vs 5,5%, ВР 1,22, 95% ДІ 0,85–1,75, р=0,282), у той час як частота кровотеч 3 або 5 типу за BARC (2,7 vs 1,4%, ВР 1,98, 95% ДІ 1,11–3,55, р=0,021), а також показники частот великих кровотеч за класифікаціями TIMI, GUSTO й ISTH були приблизно в 2 рази вищими в пацієнтів із ХПА, ніж у хворих без ХПА (рис. 1) [17]. Події ключової вторинної кінцевої точки (комбінація ІМ, інсульту і смерті від усіх причин упродовж року після рандомізації) розвивалися майже в 3 рази частіше в пацієнтів із ХПА порівняно з хворими без ХПА (9,7 vs 3,5%, ВР 2,84, 95% ДІ 2,07–3,91; р<0,001); аналіз частоти окремих компонентів цієї кінцевої точки показав аналогічний результат (приблизно 3-кратну різницю в частоті між підгрупами). Ішемічний інсульт і тромбоз стента розвивалися нечасто й лише чисельно переважали серед пацієнтів із ХПА (рис. 1) [17].

 

 

 

 

Ефекти досліджуваної терапії: кровотечі. Серед пацієнтів із ХПА частота первинної кінцевої точки (кровотеча 2, 3 або 5 типу за BARC) через рік після рандомізації становила 4,6% у групі комбінації тикагрелор + плацебо і 8,7% – у групі комбінації тикагрелор + АСК (ВР 0,52; 95% ДІ 0,25–1,07). Серед пацієнтів без ХПА відповідні показники становили 4,0 і 7,0% (ВР 0,56; 95% ДІ 0,45–0,69) (рис. 2, табл. 2) [17]. Загалом, застосування комбінації тикагрелор + плацебо асоціювалося зі стійким зниженням частоти кровотеч 2, 3 або 5 типу за BARC незалежно від наявності ХПА (р для взаємодії 0,830, табл. 2) [17]. В аналогічний спосіб, ризик кровотеч 3 або 5 типу за BARC був нижчим у групі комбінації тикагрелор + плацебо, ніж у групі комбінації тикагрелор + АСК як за наявності ХПА (0,8 vs 4,5%, ВР 0,18; 95% ДІ 0,04–0,81), так і за її відсутності (1,0 vs 1,8%; ВР 0,55; 95% ДІ 0,36–0,85; р для взаємодії 0,160) (табл. 2) [17]. Також статус ХПА не впливав на ефекти досліджуваної терапії на ризик великих кровотеч, що визначалися з використанням інших визначень / класифікацій (табл. 2) [17].

Ефекти досліджуваної терапії: ішемічні події. Частота подій ключової вторинної кінцевої точки, що включала ІМ, інсульт і смерть від будь-яких причин, через 12 місяців після рандомізації в групи комбінації тикагрелор + плацебо або комбінації тикагрелор + АСК становила: у підгрупі пацієнтів із ХПА – 10,5 і 8,8% відповідно (ВР 1,22; 95% ДІ 0,68–2,18); у підгрупі пацієнтів без ХПА – 3,4 і 3,6% відповідно (ВР 0,95; 95% ДІ 0,73–1,23) (рис. 2, табл. 2) [17]. Загалом обидва варіанти досліджуваної терапії послідовно асоціювалися з однаковим ризиком комбінації ІМ, інсульту і смерті від будь-якої причини в пацієнтів із ХПА і без ХПА (р для взаємодії 0,446) (табл. 2) [17]. Частота ішемічних інсультів була кількісно, але незначно вищою в групі комбінації тикагрелор + плацебо порівняно з групою комбінації тикагрелор + АСК; міжгрупові відмінності за частотою таких вторинних кінцевих точок, як смерть від будь-якої причини, ІМ або тромбоз стента, були відсутні (табл. 2) [17]. Частота комбінованої кінцевої точки, що включала ІМ, інсульт і СС смерть, була чисельно вищою в підгрупі пацієнтів із ХПА, які отримували комбінацію тикагрелор + плацебо, ніж за умови використання комбінації тикагрелор + АСК, через більшу кількість СС смертей у першій групі; однак ця різниця не була статистично значущою (табл. 2) [17].

 

 

 

 

Обговорення результатів аналізу Krucoff et al.

У представленому апостеріорному аналізі дослідження TWILIGHT було отримано низку важливих результатів. По-перше, було виявлено, що пацієнти з ХПА мали у 2 рази вищий ризик великої кровотечі й у 3 рази вищий ризик подій із комбінації ІМ, інсульт і смерть від будь-яких причин, а також у 3 рази більший ризик окремих ішемічних ускладнень (наприклад, СС смерті або ІМ) порівняно з пацієнтами без ХПА. Ці висновки узгоджуються з результатами попередніх досліджень, які показали, що підвищений ризик, асоційований із наявністю ХПА, більше пов'язаний з ішемічними подіями, аніж із великими кровотечами, принаймні в короткостроковій і середньостроковій перспективі [14–16, 18]. По-друге, було показано, що перехід на монотерапію тикагрелором порівняно з продовженням ПАТ (після успішної 3-місячної початкової ПАТ) був пов'язаний майже з 50% зниженням ризику кровотеч 2, 3 або 5 типу за BARC без шкоди для протиішемічного захисту як за наявності, так і за відсутності ХПА. Цей результат показує, що монотерапія тикагрелором може бути ефективною і безпечною схемою лікування пацієнтів із ХПА після ЧКВ, оскільки вона знижує частоту клінічно значущих кровотеч, зберігаючи рівень захисту від ішемічних подій, порівняно з традиційною ПАТ. Монотерапія тикагрелором може бути особливо цікавим варіантом для пацієнтів із ХПА, у яких підвищений не тільки ризик ішемії, а й ризик кровотеч. Однак, з огляду на апостеріорний характер представленого аналізу, ці висновки потребують перевірки у великих рандомізованих дослідженнях [17].

 

Висновок

Аналіз у підгрупах, проведений Krucoff et al., показав, що ефекти монотерапії тикагрелором, пов’язані зі зменшенням ризику клінічно значущих кровотеч без значного збільшення частоти ішемічних ускладнень порівняно з комбінацією тикагрелор + АСК, які спостерігалися в основному дослідженні TWILIGHT серед пацієнтів, що успішно перенесли 3-місячну початкову ПАТ після ЧКВ, зберігалися незалежно від статусу ХПА попри вищий ризик ішемії та кровотеч, зумовлений наявністю ХПА.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо