У сучасному світі найчастішою причиною смерті є серцево-судинні (СС) захворювання (ССЗ), спричинені атеросклеротичним процесом у стінках артерій [1]. При цьому, за прогнозами, захворюваність і поширеність атеросклеротичних ССЗ надалі збільшуватимуться у зв'язку з подальшим ростом і старінням людської популяції, а також із прогресуючим впливом різноманітних факторів ризику [2]. Але вже зараз, згідно з отриманими даними, у деяких країнах, наприклад у Китаї, у значної частки дорослих віком ≥40 років у сонних артеріях присутні атеросклеротичні бляшки, і з віком ця частка збільшується [3], що робить боротьбу з атеросклерозом значущим компонентом стратегій охорони здоров'я в багатьох країнах світу.

Важливою частиною профілактики атеросклерозу та його СС ускладнень є нормалізація підвищеного рівня холестерину (ХС), насамперед за допомогою статинів. Ефективність статинів у лікуванні та профілактиці атеросклерозу підтверджено в численних дослідженнях, зокрема за результатами оцінювання товщини комплексу інтима-медіа (ТКІМ) сонних артерій, збільшення якої доказово пов'язано з впливом традиційних чинників СС ризику [4], наявністю атеросклеротичних бляшок інших локалізацій [5, 6], а також підвищеним ризиком інфаркту міокарда, першого й повторного інсульту [7–9]. Як показник, що достовірно відображає прогресування і вираженість атеросклерозу, ТКІМ нерідко використовують в інтервенційних дослідженнях як первинну кінцеву точку, альтернативну частоті СС подій. Зокрема, у міжнародному дослідженні METEOR (Measuring Effects on Intima-Media Thickness: An Evaluation of Rosuvastatin) 2-річна терапія розувастатином у дозі 40 мг/добу асоціювалася зі значним зниженням темпу збільшення максимальної ТКІМ сонних артерій у пацієнтів середнього віку з легким або середньотяжким субклінічним атеросклерозом [10]. Нещодавно були опубліковані результати схожого дослідження METEOR-China, яке проводили серед безсимптомних китайських пацієнтів для порівняння ефектів розувастатину в дозі 20 мг/добу й плацебо на ТКІМ у сонній артерії [2]. Основні відомості про дослідження METEOR-China представлені в цій статті.

 

Методологія дослідження METEOR-China

METEOR-China проводилося як багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження ефекту 104-тижневого лікування розувастатином у дозі 20 мг/ добу на прогресування ТКІМ у дорослих китайських пацієнтів (чоловіків віком ≥45 і <70 років і жінок віком ≥55 і <70 років) із субклінічним атеросклерозом. Рандомізація учасників у групи розувастатину й плацебо була стратифікована за ризиком ішемічних СС подій (<5% або від 5 до <10%). Дослідження складалося з 13 візитів: 3 скринінгових візитів, одного візиту вихідного рівня і 9 візитів під час лікування [2].

Первинною кінцевою точкою була середньорічна швидкість зміни середнього значення максимальної (СМ) ТКІМ для кожної з 12 оцінюваних ділянок сонної артерії (ближня і дальня стінки загальної сонної артерії [ЗСА], каротидного синусу й внутрішньої сонної артерії [ВСА] із правого та лівого боку). Вторинними кінцевими точками були: 1) середньорічна швидкість зміни СМ ТКІМ для ближньої і дальньої стінок ЗСА, каротидного синуса або ВСА праворуч і ліворуч; 2) середньорічна швидкість зміни усередненого значення середньої (УС) ТКІМ для ближньої і дальньої стінок правої і лівої ЗСА; і 3) відсоткова зміна рівнів ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), загального ХС, ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ), тригліцеридів (ТГ), ХС не-ЛПВЩ, аполіпопротеїнів В (апоВ) та AI апоAI, а також співвідношень ХС не-ЛПВЩ/ХС ЛПВЩ і апоВ апоAI порівняно з вихідними значеннями. Для оцінки безпечності лікування реєстрували небажані явища (НЯ), серйозні НЯ, НЯ, що призводять до припинення лікування, зміни результатів клініко-лабораторних аналізів (біохімічний і загальний аналізи крові, загальний аналіз сечі), основних показників життєдіяльності, результатів електрокардіографії (ЕКГ) і фізикальних обстежень за період від моменту надання інформованої згоди до закінчення 10 днів після приймання останньої дози досліджуваного препарату [2].

ТКІМ вимірювали за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД) семикратно – по два рази на вихідному рівні й наприкінці дослідження, та по одному разу – на тижнях 26, 52 і 78 дослідження. Зразки крові для біохімічного аналізу й ліпідограми збирали на вихідному рівні, а також на тижнях 6, 13, 39, 65, 91 і 104. Аналізи на рівні аполіпопротеїнів, загальні аналізи крові й загальні аналізи сечі проводили на вихідному рівні та наприкінці досліджуваного лікування [2].

Для аналізу первинної кінцевої точки (різниця між групами лікування розувастатином і плацебо за середньорічною швидкістю зміни СМ ТКІМ на 12 ділянках сонної артерії за 104 тижні лікування) використовували багаторівневу лінійну модель змішаних ефектів. На статистичну значущість міжгрупових відмінностей вказувало значення р<0,05 [2].

 

 

Результати дослідження METEOR-China

Першого учасника зарахували в дослідження 17 вересня 2015 р., останній візит останнього учасника відбувся 29 січня 2019 р. Із 3166 осіб, які пройшли скринінг, 543 були рандомізовані в групи лікування (272 – у групу розувастатину, 271 – у групу плацебо). Групи були зіставними за вихідними характеристиками (табл. 1) [2]. Загальний середній вік становив 59,4 року; серед учасників спостерігалося невелике переважання жінок (n=304, 56%). Показники середньої тривалості досліджуваної терапії були зіставними в групах лікування і становили 611,8 і 613,8 дня для розувастатину й плацебо відповідно.

 

 

Кількість учасників, які пройшли УЗД з оцінкою ТКІМ на тижнях -4, -2, 26, 52, 78 і під час візитів 1 і 2 на тижні 104, розподілилися таким чином: у групі розувастатину – 272, 272, 234, 223, 212, 211 і 209 учасників, у групі плацебо – 271, 271, 231, 219, 207, 205 і 205 учасників відповідно. Швидкості зміни СМ ТКІМ на 12 ділянках сонної артерії становили 0,0038 мм/рік (95% довірчий інтервал [ДІ] від -0,0023 до 0,0100) у групі розувастатину й 0,0142 мм/рік (95% ДІ 0,0080–0,0204) у групі плацебо. За результатами оцінки первинної кінцевої точки, різниця між розувастатином і плацебо за середньорічною швидкістю зміни СМ ТКІМ для 12 ділянок сонної артерії була статистично значущою і становила -0,0103 мм/рік (95% ДІ від -0,0191 до -0,0016; р=0,020; рис. 1, 2, табл. 2) [2].

 

 

 

 

 

 

Аналізи в підгрупах, виокремлених з урахуванням величини відсоткової зміни ХС ЛПНЩ відносно вихідного рівня (зниження на >15,4% і 15,4%) і значень ХС ЛПНЩ на тлі лікування (≥113 нг/мл і <113 нг/мл), показали, що більш виражене зниження рівня ХС ЛПНЩ на тлі терапії розувастатином асоціювалося з більш повільним збільшенням ТКІМ порівняно з пацієнтами, які демонстрували менше зниження ХС ЛПНЩ на тлі приймання розувастатину (табл. 3) [2].

 

 

Аналіз вторинних кінцевих точок, пов'язаних із ТКІМ (рис. 1, табл. 2) [2], також показав, що розувастатин сповільнює збільшення ТКІМ порівняно з плацебо, про що свідчить значна різниця в середньорічній швидкості зміни СМ ТКІМ у ділянках ЗСА (середня різниця -0,0110 мм/рік, 95% ДІ, від -0,0197 до -0,0024, р=0,013) й УС ТКІМ у ділянках ЗСА (середня різниця -0,0086 мм/рік, 95% ДІ, від -0,0139 до -0,0032, р=0,002). Лікування розувастатином також сприятливо вплинуло на середньорічну швидкість зміни СМ ТКІМ у ділянках каротидного синуса й ВСА, хоча різниця з групою плацебо за цими показниками не досягла статистичної значущості (середня різниця: -0,0162 мм/рік, 95% ДІ від -0,0339 до 0,0015, р=0,073 і -0,0043 мм/рік, 95% ДІ від -0,0183 до 0,0097, р=0,547 відповідно) [2].

При аналізі вторинних кінцевих точок, пов'язаних із результатами ліпідограми, з використанням методу оцінки середньозважених за часом параметрів різниця між групами розувастатину й плацебо за відсотковою зміною показника від початкового рівня становила: -39,5% для ХС ЛПНЩ, -25,5% для загального ХС, 3,7% для ХС ЛПВЩ, -18,4% для ТГ, -33,8% для ХС не-ЛПВЩ і -33,9% для співвідношення ХС не-ЛПВЩ/ХС-ЛПВЩ (р<0,001 для всіх порівнянь). В аналізі з використанням методу LOCF (метод заміни пропущених даних останнім значенням) різниця між групами розувастатину й плацебо за відсотковою зміною рівнів ліпідів, ліпопротеїнів та аполіпопротеїнів від вихідного рівня до останнього візиту завжди демонструвала перевагу розувастатину (р<0,001 для всіх порівнянь, окрім апоAI [р=0,047]). Аналіз у підгрупах показав, що терапевтичний ефект розувастатину на ТКІМ був однаковим у всіх підгрупах пацієнтів, виокремлених з урахуванням віку, статі, індексу маси тіла, категорії ризику ішемічних ССЗ і статусу паління, а також у підгрупах, виокремлених з урахуванням початкових рівнів ліпідів, ліпопротеїнів та аполіпопротеїнів (дані не показано), єдиним винятком стали підгрупи, виокремлені з урахуванням анамнезу артеріальної гіпертензії [2].

Аналізи безпеки показали, що щонайменше одне НЯ було зареєстровано у 84,6% учасників у групі розувастатину й у 77,6% – у групі плацебо. Більшість НЯ були легкими явищами (82,4% у групі розувастатину й 74,6% у групі плацебо), не пов'язаними з досліджуваним лікуванням. Розвиток НЯ, що призвели до скасування досліджуваної терапії, зареєстрований у 10,3% учасників у групі розувастатину й у 9,3% – у групі плацебо. Захворюваність на цукровий діабет була вищою в групі розувастатину (3,3%), ніж у групі плацебо (0,4%); випадків рабдоміолізу не зареєстровано. Найчастіше реєстрованими НЯ за переважним терміном були назофарингіт (19,1% у групі розувастатину й 20,9% у групі плацебо) та інфекції верхніх дихальних шляхів (18,0 і 20,5% відповідно). Частота серйозних НЯ становила 14,0% у групі розувастатину й 12,7% у групі плацебо. Один учасник групи плацебо помер через серйозне НЯ «рак товстої кишки», що не було пов'язане з досліджуваним лікуванням. Експертну оцінку СС наслідків у дослідженні METEOR-China не проводили з огляду на очікувану низьку частоту цих подій у цій вибірці з низьким рівнем ризику. Частота потенційних ішемічних СС подій за 104 тижні спостереження становила 5,5% у групі розувастатину й 4,5% – у групі плацебо [2].

Зміни результатів лабораторних аналізів, оцінок основних показників життєдіяльності, результатів ЕКГ і фізикального обстеження, як правило, були невеликими, а кількість клінічно значущих змін була однаковою в групах лікування. Жодного випадку перевищення рівня печінкових трансаміназ і загального білірубіну в ≥3 та ≥2 рази порівняно з верхньою межею норми відповідно не зареєстровано. В одного учасника з групи розувастатину спостерігалося збільшення рівня креатинфосфокінази в крові в >10 разів понад верхню межу норми. Дослідник розцінив це явище як легку зміну, не пов'язану з лікуванням, і на наступному візиті показник повернувся в діапазон нормальних значень [2].

 

Обговорення результатів дослідження METEOR-China

Дослідження METEOR-China показало, що лікування розувастатином у дозі 20 мг/добу в пацієнтів із Китаю з низьким ризиком ССЗ значно уповільнювало збільшення ТКІМ порівняно з плацебо. Позитивний терапевтичний ефект статину на ТКІМ супроводжувався клінічно значущим поліпшенням показників ліпідного профілю, що відповідає відомим ефектам розувастатину [10, 11]. У цьому дослідженні розувастатин добре переносився, що відповідає відомому профілю безпеки препарату [12].

Загалом, попри деякі пов'язані з дизайном відмінності METEOR-China від міжнародного дослідження METEOR (досліджувана вибірка, доза розувастатину), результати цих досліджень були зіставними стосовно значного сповільнення прогресування ТКІМ порівняно з плацебо протягом двох років лікування розувастатином (METEOR: -0,0145 мм/рік [95% ДІ від -0,0196 до -0,0093], METEOR-China: - 0,0103 мм/рік [95% ДІ від -0,0191 до -0,0016]), впливу на параметри ліпідного профілю і частоти НЯ. Також несуперечливими були результати оцінки частоти міалгії, яка хоча й реєструвалася частіше в METEOR, ніж у METEOR-China, але розвивалася із зіставною частотою в групах розувастатину й плацебо як у METEOR, так і в METEOR-China (METEOR: 12,7 vs 12,1%, METEOR-China: 2,9 vs 1,5% у групах розувастатину й плацебо відповідно) [10]. Окрім міжнародного дослідження METEOR, результати METEOR-China узгоджуються з даними метааналізу агрегованих даних з PubMed, інших міжнародних і китайських баз даних за період до січня 2013 року, які порівнювали вплив розувастатину на ТКІМ з ефектами плацебо або інших статинів [13]. Крім того, отримані відомості перегукуються з результатами інших досліджень розувастатину із застосуванням методів візуалізації, наприклад з результатами нерандомізованого дослідження ASTEROID (регресія коронарного атеросклерозу за даними внутрішньосудинного УЗД під час лікування розувастатином у дозі 40 мг/добу в пацієнтів із групи високого ризику) [14, 15] і рандомізованого дослідження SATURN (значна регресія коронарного атеросклерозу на тлі лікування розувастатином у дозі 40 мг/добу) [16]. У сукупності, наявні дані підтверджують схожість ефектів розувастатину на ТКІМ у представників європеоїдної та монголоїдної раси [17, 18].

Що стосується клінічної значущості ефектів розувастатину, зареєстрованих у METEOR-China, слід зазначити, що нещодавній метааналіз даних 119 рандомізованих контрольованих досліджень за участю 100 667 пацієнтів (середній період спостереження 3,7 року), проведений Willeit et al. [19], показав, що терапевтичним втручанням, які уповільнюють збільшення ТКІМ на 10, 20, 30 або 40 мкм/рік, відповідає зниження відносного ризику (ВР) ССЗ на 16% (ВР 0,84, 95% ДІ 0,75–0,93), 24% (ВР 0,76, 95% ДІ 0,67–0,85), 31% (ВР 0,69, 95% ДІ 0,59–0,79) і 37% (ВР 0,63, 95% ДІ 0,52–0,74) відповідно. Отже, виявлене в METEOR-China зниження швидкості збільшення ТКІМ (-10,3 мкм/рік) на тлі приймання розувастатину в дозі 20 мг/добу має клінічне значення.

На користь висновків про клінічну значущість ефекту розувастатину на ТКІМ і про його незалежність від расової приналежності пацієнтів свідчать результати двох більш ранніх досліджень – дослідження первинної профілактики JUPITER і глобального дослідження HOPE-3. Дослідження JUPITER проводили за межами Китаю, і воно продемонструвало значне зниження частоти комбінованої кінцевої точки, що включала інфаркт міокарда, інсульт або смерть від СС причин, за приймання розувастатину в дозі 20 мг/добу порівняно з плацебо в 17 802 практично здорових учасників без підвищених рівнів ХС ЛПНЩ [20]. Дослідження HOPE-3 було міжнародним дослідженням за участю 12 705 пацієнтів, у тому числі 3691 китайця, яке показало перевагу розувастатину в дозі 10 мг/добу над плацебо в зменшенні ризику СС подій без будьяких расових розбіжностей у результатах оцінки ефективності й безпечності терапії [21].

 

Висновки

Відповідно до результатів дослідження METEOR-China, 2-річна терапія розувастатином у дозі 20 мг/добу значно сповільнювала збільшення ТКІМ у дорослих китайських пацієнтів із субклінічним атеросклерозом, покращувала показники ліпідного профілю і демонструвала добру переносимість. Згідно з більш раннім метааналізом, ефект розувастатину на ТКІМ, досягнутий у METEOR-China, потенційно має клінічне значення, пов'язане зі зниженням ризику СС подій. Отже, METEOR-China доповнює базу рандомізованих контрольованих досліджень з оцінкою ТКІМ, чиї результати узгоджуються з висновками досліджень з оцінкою клінічних (СС захворюваність і смертність) кінцевих точок.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова