Фібриляція передсердь (ФП) є найпоширенішою серцевою аритмією, ризик розвитку якої збільшується в міру старіння, а поширеність неухильно зростає через збільшення тривалості життя, кращого виявлення і поліпшення виживаності пацієнтів із ФП і/або іншими захворюваннями, що підвищують ризик розвитку ФП [1]. Одним із таких захворювань є цукровий діабет (ЦД) 2 типу (ЦД2), який безпосередньо підвищує ризик ФП через структурне ремоделювання передсердь, проаритмічне електричне ремоделювання всього міокарда, нерегульовану симпатичну активність унаслідок автономної кардіальної нейропатії, окисний стрес, запалення і коливання рівнів глікемії [2–7]. З огляду на безперервно зростаючу поширеність ЦД2, дедалі більш необхідними стають способи лікування, які можуть зменшити вираженість або сповільнити розвиток цих порушень.

Інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) є відносно новим класом пероральних протидіабетичних препаратів, у яких виявлено корисні серцево-судинні (СС) ефекти, підтверджені в численних рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях [8–14]. Вважають, що виявлені СС переваги іНЗКТГ2 зумовлені зниженням симпатикотонії, вираженості окисного стресу й коливань рівнів глікемії [15–18], тобто впливом на механізми, які зв’язують ЦД2 і ФП. Відповідно до цієї гіпотези нещодавні метааналізи об'єднаних даних рандомізованих контрольованих досліджень (РКД) іНЗКТГ2 показали, що препарати цього класу можуть приносити додаткову користь, пов'язану зі зниженням ризику розвитку ФП [19–22]. Однак внесок різних іНЗКТГ2 в отримані позитивні результати виявився нерівнозначним, оскільки зниження ризику розвитку ФП здебільшого було зумовлене дослідженнями дапагліфлозину. Також важливо, що в охоплених метааналізами РКД брали участь пацієнти з високим СС ризиком. Отже, з’явилася необхідність з’ясувати, чи є захисний ефект проти розвитку ФП унікальним для дапагліфлозину, чи це класовий ефект іНЗКТГ2, а також чи цей ефект проявлятиметься і в пацієнтів із низьким СС ризиком. Для пошуку відповідей на ці запитання Lim et al. провели порівняння ризиків розвитку неклапанної ФП у разі застосування двох найчастіше призначуваних іНЗКТГ2 – дапагліфлозину й емпагліфлозину, використовуючи реальні дані загальнонаціональної популяційної когорти корейських пацієнтів [23].

 

 

Методологія аналізу Lim et al.

Досліджувана когорта пацієнтів була відібрана з бази даних Національної корейської служби охорони здоров'я (NHIS), яка охоплює майже все населення Південної Кореї та містить соціально-демографічну інформацію, дані про використання медичних послуг, включно з амбулаторними візитами й випадками госпіталізації корейського населення, а також дані Програми національного медичного скринінгу, зокрема результати щорічних або дворічних медичних оглядів, які проводяться безоплатно для всіх застрахованих корейців. У рамках цих медичних оглядів пацієнти проходять фізикальне обстеження, вимірювання артеріального тиску, розрахунок індексу маси тіла (ІМТ), аналізи крові й відповідають на запитання анкет щодо способу життя, включно з курінням, вживанням алкоголю і фізичною активністю [23].

Для свого аналізу Lim et al. ідентифікували пацієнтів із ЦД2 і відібрали тих, хто розпочав приймання іНЗКТГ2 у період із травня 2016 по грудень 2018 р. Слід зазначити, що призначення дапагліфлозину й емпагліфлозину стало покриватися страховкою в Кореї в січні 2016 р. і травні 2016 р. відповідно, тому до аналізу було включено тих пацієнтів, які розпочали приймання іНЗКТГ2 після того, як схваленими стали обидва препарати. Дата першого призначення будь-якого іНЗКТГ2 вважалася індексною датою, і в дослідження включали пацієнтів, які пройшли національний медичний скринінг протягом 2 років після індексної дати. Якщо протягом 2 років після індексної дати пацієнт проходив кілька скринінгових медичних оглядів, використовували дані, найближчі до індексної дати. Анамнестичні дані досліджуваної вибірки витягували з бази даних NHIS і використовували для оцінки супутніх захворювань, супутніх лікарських засобів і тривалості ЦД. Критеріями виключення були вік <20 років, вживання обох досліджуваних іНЗКТГ2 протягом періоду дослідження, діагноз ФП або термінальної стадії хвороби нирок, поставлений до індексної дати, використання іНЗКТГ2, відмінних від дапагліфлозину й емпагліфлозину, а також розвиток ФП упродовж 30 днів після початку приймання іНЗКТГ2, оскільки цей період вважали надто коротким для того, щоб досліджуваний препарат міг помітно вплинути на розвиток ФП [23].

Для пацієнтів у кожній досліджуваній групі було розраховано коефіцієнт схильності (propensity score, PS), для чого використовували модель логістичної регресії на основі 49 коваріат, зокрема змінних, пов’язаних із контролем ЦД, таких як рівень глюкози в крові натщесерце, тривалість ЦД, пероральні протидіабетичні препарати, які пацієнти приймали до і після індексної дати, а також демографічні й антропометричні змінні, результати лабораторних аналізів, дані про спосіб життя та супутні захворювання. Крім того, досліджувану вибірку стратифікували за рівнем СС ризику: у групу високого СС ризику ввійшли чоловіки віком ≥55 років і жінки віком ≥60 років з ≥1 традиційним фактором ризику, зокрема артеріальною гіпертензією, дисліпідемією або курінням, а також пацієнти з анамнезом ішемічної хвороби серця, ішемічного інсульту або хвороби периферичних артерій. Пацієнти, які не увійшли до групи високого ризику, належали до групи низького ризику. Для цілей аналізу кожного пацієнта, який отримував дапагліфлозин, зіставляли з одним пацієнтом, який отримував емпагліфлозин [23].

Первинною кінцевою точкою дослідження був розвиток неклапанної ФП, на який вказувала наявність ≥1 госпіталізації або ≥2 амбулаторних візитів з основним діагнозом ФП. Як пошукову кінцеву точку оцінювали частоту госпіталізацій із приводу серцевої недостатності (СН) з огляду на потенційну роль СН у прискоренні розвитку ФП [8–14, 23]. Кінцевою точкою безпеки була частота гіпоглікемії, яка також потенційно може провокувати розвиток ФП (хоча іНЗКТГ2 самі по собі вирізняються низьким ризиком розвитку гіпоглікемії, у реальній клінічній практиці під час застосування іНЗКТГ2 у комбінації з іншими протидіабетичними препаратами ризик гіпоглікемії може зростати) [24].

Спостереження за пацієнтами тривало з моменту початку приймання іНЗКТГ2 і до розвитку подій кінцевих точок, смерті або закінчення дослідження, залежно від того, яка подія наставала раніше. Початкові характеристики було подано у вигляді абсолютної та відносної (відсотки) кількості для категоріальних змінних і середнього значення ± стандартне відхилення (СВ) або медіана (міжквартильний розмах [МКР]) – для безперервних змінних. Для порівняння двох груп (дапагліфлозин vs емпагліфлозин) до і після підбору пар з урахуванням PS розраховували абсолютну стандартизовану різницю (АСР). Вважалося, що значення АСР <0,10 вказує на незначну різницю між групами. Частоту подій розраховували як кількість подій, поділену на загальну тривалість спостереження на 1000 пацієнто-років (ПР). Під час аналізу кінцевих точок використовували метод побудови кривих Каплана-Мейєра й метод пропорційної регресії ризиків Кокса з розрахунком відношень ризиків (ВР) і 95% довірчих інтервалів (ДІ). Результати вважали значущими, якщо 95% ДІ не перетинав 1,0. Для оцінки взаємодії терапевтичного ефекту з різними змінними проводили аналіз у підгрупах, виокремлених з урахуванням віку (<65 і ≥65 років), статі, ІМТ (<25 кг/м2 і ≥25 кг/м2), тривалості ЦД (<5 і ≥5 років), групи СС ризику, анамнезу хронічної хвороби нирок (ХХН) або СН. Додатково проводили аналіз чутливості, для чого цензурували дані пацієнтів, які припинили приймання досліджуваного препарату, на що вказував проміжок ≥30 днів між послідовними призначеннями іНЗКТГ2. Крім того, для кожної групи розраховували індекс використання препарату, що дорівнював загальній кількості днів, на яку було розраховано запас препарату, поділеній на період спостереження [23]. Результати порівнянь із величиною р<0,05 вважали статистично значущими.

 

Результати дослідження Lim et al.

Спочатку автори ідентифікували 366 031 пацієнта, які розпочали терапію іНЗКТГ2 у період із травня 2016 по грудень 2018 р. Серед них 208 954 пройшли щонайменше один скрининговий медичний огляд протягом 2 років після індексної дати. Після застосування критеріїв виключення було сформовано когорту, до якої входили 112 697 нових користувачів дапагліфлозину і 69 172 нових користувачів емпагліфлозину. Після формування пар на основі PS у співвідношенні 1:1 в остаточний аналіз увійшли 68 964 пацієнти, які приймали дапагліфлозин, і 68 964, які приймали емпагліфлозин. Отримані групи були зіставними за вихідними характеристиками (АСР <0,05) (табл. 1) [23]. Середній вік дорівнював 55 ± 11 років, ≈58% досліджуваної вибірки становили чоловіки. Медіана тривалості ЦД становила 6,9 (МКР 5,5) і 7,0 (5,5) років для груп дапагліфлозину й емпагліфлозину відповідно. Частки пацієнтів із низьким СС ризиком становили 38,9 і 37,3% відповідно [23].

 

 

Упродовж середнього періоду спостереження, що дорівнював 2,2 року, неклапанну ФП було вперше виявлено в 1183 пацієнтів: 553 і 630 у групах дапагліфлозину й емпагліфлозину відповідно. Кумулятивна частота розвитку ФП була значно нижчою в групі дапагліфлозину порівняно з пацієнтами, які приймали емпагліфлозин (рис.) [23]. Згідно з результатами регресійного аналізу Кокса, терапія дапагліфлозином асоціювалася зі значно нижчим ризиком розвитку ФП (ВР 0,885, 95% ДІ 0,789–0,992; табл. 2) порівняно з емпагліфлозином, водночас статистично значущі міжгрупові відмінності щодо величини індексу використання препарату виявлено не було (середній індекс 0,62 ± 0,40 і 0,60 ± 0,40 для емпагліфлозину й дапагліфлозину відповідно). Аналіз чутливості з цензуруванням даних пацієнтів, які припинили лікування на термін ≥30 днів, також показав перевагу дапагліфлозину щодо впливу на частоту розвитку неклапанної ФП (ВР 0,835, 95% ДІ 0,719–0,970; табл. 2) [23]. Аналіз у підгрупах продемонстрував стабільно нижчий ризик розвитку ФП на тлі терапії дапагліфлозином, незалежно від віку (р=0,7626), статі (р=0,1828), ІМТ (р=0,1485), тривалості ЦД (р=2469), анамнезу ХХН (р=0,9831) і СН (р=0,612), а також рівня СС ризику (р=0,396) [23].

Аналіз пошукової кінцевої точки (частота госпіталізацій із приводу СН) і кінцевої точки безпеки (частота гіпоглікемії) не виявив істотних відмінностей між групами дапагліфлозину й емпагліфлозину (ВР для госпіталізації з приводу СН 0,923, 95% ДІ 0,752–1,134; ВР для гіпоглікемії 1,065, 95% ДІ 0,937–1,211) [23].

 

 

 

 

Обговорення результатів дослідження Lim et al.

Результати аналізу даних великої популяційної когорти, що включила близько 140 тис. корейських пацієнтів із ЦД2, дають змогу припустити, що застосування дапагліфлозину пов'язане з меншим ризиком de novo розвитку ФП порівняно з емпагліфлозином. Цей висновок підтверджується узгодженістю результатів основного аналізу й аналізу чутливості, які показали 11,5 і 16,5% зниження ризику розвитку ФП на тлі дапагліфлозину відповідно. Не менш важливою є стійкість отриманого ефекту на ФП у різних підгрупах, виділених з урахуванням віку, статі, ІМТ, тривалості ЦД, анамнезу СН і ХХН, а також у пацієнтів із різними (високий vs низький) рівнями СС ризику (пацієнти з групи низького ризику раніше не вивчалися в такому контексті ні в РКД, ні в метааналізах). Достовірність отриманих результатів додатково підтримують такі особливості дослідження Lim et al., як велика вибірка пацієнтів і дуже добре збалансований склад досліджуваних груп. Ще однією важливою особливістю представленого дослідження є значна частка (майже 40%) учасників із низьким СС ризиком, що в сукупності з висновками про зіставне зниження ризику ФП під дією дапагліфлозину в підгрупах пацієнтів із високим і низьким СС ризиком дає змогу розповсюдити результати попередніх досліджень впливу іНЗКТГ2 на ризик ФП із групи високого СС ризику на ширше коло пацієнтів із ЦД2 [23].

Для пояснення захисного ефекту іНЗКТГ2 проти розвитку ФП у пацієнтів із ЦД2 було запропоновано низку потенційних механізмів, таких як зменшення вираженості електричного й структурного ремоделювання передсердь, окисного стресу, а також об'єму епікардіального жиру, якому властивий аритмогенний ефект [15–18]. Водночас точний механізм, що пояснює явну перевагу дапагліфлозину над емпагліфлозином, дотепер не встановлений, хоча теоретично може бути пов’язаний із вищою спорідненістю дапагліфлозину з НЗКТГ 1 і 2 типів порівняно з емпагліфлозином [25]. Крім того, в одному японському проспективному когортному дослідженні за участю пацієнтів із ЦД2 і застійною СН було виявлено, що застосування емпагліфлозину супроводжується виразним підвищенням рівнів альдостерону й норадреналіну в плазмі, тоді як при використанні дапагліфлозину ознаки нейрогормональної активації були відсутні, що може частково пояснити більший захисний ефект проти розвитку ФП, специфічний для дапагліфлозину [26].

Результати, отримані Lim et al., узгоджуються з даними більш ранніх когортних досліджень і метааналізів, що включили недавні великомасштабні РКД [19–22, 27–30]. Наприклад, в аналізі в підгрупах, проведеному Chan et al. у рамках дослідження ризику розвитку ФП у пацієнтів із ЦД2, які отримували іНЗКТГ2, агоністи рецепторів глюкагоноподібного пептиду-1 або інгібітори дипептидилпептидази-4 (іДПП-4), лише дапагліфлозин був пов'язаний із нижчим ризиком розвитку ФП порівняно з іДПП4 [30]. Більше того, кілька метааналізів показали, що повідомлення про зниження ризику ФП на тлі приймання іНЗКТГ2 порівняно з плацебо в комплексних об'єднаних аналізах були в основному зумовлені дослідженнями дапагліфлозину [19, 20, 22, 31, 32]. Одним із таких досліджень дапагліфлозину було DECLARE-TIMI 58, яке робило найбільший внесок у результати зазначених метааналізів. Апостеріорний аналіз цього дослідження показав, що в учасників, які приймали дапагліфлозин, ризик розвитку ФП був на 19% нижчим, ніж у пацієнтів у групі плацебо [31]. Натомість у дослідженнях емпагліфлозину спостерігався нейтральний вплив на ризик ФП або тріпотіння передсердь попри значне зниження ризику СН [19, 20, 22].

Під час інтерпретації результатів дослідження Lim et al. слід враховувати низку обмежень, що накладаються, зокрема, обсерваційним дизайном, етнічною одноманітністю учасників, відносно короткою тривалістю спостереження, відсутністю відомостей щодо типу або тяжкості ФП, а також невеликою часткою учасників із СН, яка є одним з основних показань до призначення іНЗКТГ2 нарівні з ЦД2 [23].

 

Висновки

Отже, результати популяційного дослідження, проведеного в умовах реальної клінічної практики, показують, що серед пацієнтів із ЦД2 застосування дапагліфлозину супроводжується меншим ризиком розвитку ФП порівняно із застосуванням емпагліфлозину. Ця різниця між досліджуваними іНЗКТГ2 була стійкою і не залежала від рівня СС ризику, що доповнює та розширює попередні дані про перевагу дапагліфлозину перед іншими іНЗКТГ2 у зниженні ризику ФП при ЦД2.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін