Серцева недостатність (СН) і хронічна хвороба нирок (ХХН) – це два хронічні синдроми, що збільшують ризик розвитку й прогресування один одного із закономірним погіршенням прогнозу за одночасної присутності обох захворювань [1–4]. Прогностично несприятлива взаємодія між СН і ХХН реалізується на різних рівнях, зокрема внаслідок зниження ниркової перфузії та збільшення застою в нирках в умовах СН (що сприяє прогресуванню ХХН), а також зниження ефективності діуретиків і деяких інших значущих для лікування СН препаратів – в умовах ХНН (що сприяє прогресуванню СН) [5, 6]. За останні роки відбулося істотне збільшення арсеналу препаратів для лікування СН, зокрема за рахунок впровадження в рутинну практику інгібіторів натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2), чия ефективність у пацієнтів із СН і ХХН становить особливий інтерес. Butler et al. вивчили це питання на прикладі іНЗКТГ2 емпагліфлозину, взявши за основу дані з дослідницької програми EMPEROR, присвяченої клінічній оцінці цього препарату [7]. Програма EMPEROR складалася з двох досліджень: EMPEROR-Reduced, що включало учасників зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), і EMPERORPreserved, орієнтованого на учасників зі збереженою ФВ ЛШ [8, 9]. Серед критеріїв виключення, пов’язаних із ХХН, у цих дослідженнях застосовували тільки розрахункову швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) <20 мл/хв/1,73 м² (ні рівень альбумінурії, ні значення співвідношення альбумін/креатинін сечі [САКС] не впливали на рішення щодо відбору кандидатів), що дало можливість використовувати об’єднані дані цих досліджень для оцінки серцево-судинних (СС) і ниркових ефектів емпагліфлозину у хворих на СН із різними значеннями ФВ ЛШ і різним ризиком ниркових наслідків [7].

 

 

Методологія аналізу Butler et al.

Програма EMPEROR складалася з двох міжнародних багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, основна відмінність яких полягала в тому, що до EMPEROR-Reduced зараховували пацієнтів із ФВ ЛШ ≤40%, а до EMPEROR-Preserved – із ФВ ЛШ >40%. Для участі в дослідженнях підходили чоловіки й жінки віком 18 років і понад із хронічною СН і симптомами II–IV функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), що зберігалися протягом щонайменше 3 місяців, а також із підвищеним рівнем N-термінального попередника натрійуретичного пептиду В-типу (NT-proBNP: >300 пг/мл при ФВ ЛШ >40%, ≥2500 пг/мл при ФВ ЛШ 36–40%, ≥1000 пг/мл при ФВ ЛШ 31–35% і ≥600 пг/мл при ФВ ЛШ ≤30% або у разі госпіталізації з приводу СН упродовж 12 останніх місяців). За наявності фібриляції передсердь (ФП) зазначені порогові значення NT-proBNP подвоювалися в EMPEROR-Reduced і потроювалися в EMPEROR-Preserved. В обох дослідженнях пацієнтів рандомізували для приймання плацебо або емпагліфлозину (10 мг/добу) на додаток до рекомендованої терапії. Рандомізація була стратифікована за географічним регіоном, статусом цукрового діабету (ЦД) і значенням рШКФ (<60 або ≥60 мл/хв/1,73 м²) в EMPEROR-Reduced і за тими самими змінними плюс ФВ ЛШ (<50% або ≥50%) – в EMPEROR-Preserved [7].

Для цілей свого аналізу Butler et al., використовуючи вихідні значення рШКФ і САКС (відповідно до класифікації KDIGO), розділили пацієнтів за такими чотирма категоріями ризику: низький ризик (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м² і САКС <30 мг/г), помірний ризик (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м² і САКС 30–300 мг/г або рШКФ від 45 до <60 мл/хв/1,73 м² і САКС <30 мг/г), високий ризик (рШКФ ≥60 мл/хв/1,73 м² і САКС >300 мг/г, або рШКФ від 45 до <60 мл/хв/1,73 м² і САКС 30–300 мг/г, або рШКФ від 30 до <45 мл/хв/1,73 м² і САКС <30 мг/г) і дуже високий ризик (рШКФ <60 мл/хв/1,73 м² і САКС >300 мг/г, або рШКФ <45 мл/хв/1,73 м² і САКС 30–300 мг/г, або рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² незалежно від САКС) [7].

Основними кінцевими точками, пов’язаними із СН, у цьому аналізі були комбінація СС смерті й госпіталізації з приводу СН, загальна кількість госпіталізацій із приводу СН, кількість перших госпіталізацій із приводу СН, СС смерть і стан здоров'я за клінічним сумарним показником (CSS) з Канзаського опитувальника для хворих на кардіоміопатію (KCCQ). Основні ефекти емпагліфлозину на нирки оцінювали за швидкістю зниження рШКФ і комбінацією основних несприятливих ниркових наслідків (стійке зниження рШКФ на ≥50%, або термінальна стадія ХХН [хронічний діаліз/трансплантація нирки, або стійка рШКФ <15 мл/хв/1,73 м² для пацієнтів із вихідною рШКФ ≥30 мл/хв/1,73 м², або стійка рШКФ <10 мл/ хв/1,73 м² для пацієнтів із вихідною рШКФ <30 мл/хв/1,73 м²], або смерть від ниркових ускладнень). Щоб оцінити ефект лікування на рШКФ без урахування змін внутрішньониркової гемодинаміки, характерних для початкового етапу терапії іНЗКТГ2, автори оцінювали динаміку рШКФ за середньорічною швидкістю зниження рШКФ за період від вихідного рівня до 30-го дня після припинення рандомізованого лікування наприкінці дослідження, тобто обидва виміри рШКФ проводили за відсутності терапії плацебо або емпагліфлозину (так званий «неспотворений» кут нахилу графіка рШКФ [unconfounded eGFR slope]). Негативне значення кута нахилу графіка рШКФ означало зниження темпу зміни рШКФ у період лікування. Для оцінки безпечності лікування реєстрували всі небажані явища (НЯ), серйозні НЯ, будь-які НЯ, що призводили до скасування досліджуваного препарату, а також випадки гострої ниркової недостатності, гіповолемії, інфекції сечовивідних шляхів, переломів кісток, підтвердженої гіпоглікемії та генітальних інфекцій [7].

Вихідні характеристики й відмінності між пацієнтами з різних категорій ризику за вихідними характеристиками аналізували з використанням методів описової статистики. Категоріальні змінні узагальнювали у вигляді показників абсолютної і відносної (відсотки) кількості, безперервні змінні – у вигляді середнього значення і стандартного відхилення (СВ). Для аналізу кінцевих точок, пов’язаних із СН, і основних ниркових наслідків використовували моделі пропорційних ризиків Кокса з поправкою на вік, ФВ ЛШ, регіон, стать і статус ЦД. Загальну кількість (перших і повторних) госпіталізацій із приводу СН оцінювали з використанням моделі індивідуальної вразливості з поправкою на ті самі коваріати, що й у моделі Кокса. Зміни оцінки CSS-KCCQ і рШКФ оцінювали з використанням змішаної моделі для повторних вимірювань. Для оцінки терапевтичного ефекту емпагліфлозину порівняно з плацебо в кожній категорії ризику за KDIGO були розраховані відношення ризиків (ВР), 95% довірчі інтервали (ДІ) і різниці середніх значень. Результати з величиною р<0,05 вважали статистично значущими [7].

 

Результати аналізу Butler et al.

У дослідженнях EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved взяли участь 3730 і 5988 пацієнтів, із яких у 3728 (99,9%) і 5986 (99,9%) відповідно були відомі початкові значення рШКФ, а у 3710 (99,5%) і 5963 (99,6%) відповідно – початкові значення САКС. Пацієнти з відсутнім значенням САКС були віднесені до категорії САКС <30 мг/г. Частки учасників із низьким, помірним, високим і дуже високим ризиком за KDIGO у загальній вибірці становили 32,0%, 29,1%, 21,9% і 17,0% відповідно. У когортах EMPERORReduced і EMPEROR-Preserved розподіл учасників за категоріями ризику був аналогічним. Порівняно з пацієнтами з категорій нижчого ризику, пацієнти з категорій вищого ризику за KDIGO були старшими, частіше були жінками із ЦД, артеріальною гіпертензією і ФП, у них частіше був нижчий CSS-KCCQ, гірший ФК за NYHA і вищі рівні натрійуретичних пептидів (табл. 1) [7]. У групах вищого ризику частіше застосовували діуретики, але рідше – інгібітори ренін-ангіотензинової системи або антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів. При роздільному аналізі досліджень EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved спостеригались аналогічні закономірності [7].

 

 

Аналіз результатів у групі плацебо залежно від категорії ризику за KDIGO

1. Кінцеві точки, пов’язані із СН. Пацієнти з категорій вищого ризику за KDIGO вирізнялися вищим ризиком комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН (6,78, 11,30, 15,15 і 20,70 на 100 пацієнто-років [ПР] для категорій низького, помірного, високого й дуже високого ризику відповідно, р для тенденції <0,001). Аналогічна картина спостерігалася для загальної кількості госпіталізацій із приводу СН (6,69, 10,56, 16,60 і 22,16 на 100 ПР відповідно, р для тенденції <0,001), перших госпіталізацій із приводу СН (4,46, 7,68, 11,14 і 15,98 на 100 ПР відповідно, р для тенденції <0,001) і СС смерті (2,98, 5,31, 5,69 і 7,60 на 100 ПР відповідно, р для тенденції <0,001). Показник, що відображає поліпшення оцінки CSSKCCQ у динаміці спостереження, був найменшим у пацієнтів із категорій найвищого ризику за KDIGO (4,06, 3,22, 2,98 і 1,14 відповідно на тижні 53, р для тенденції 0,001). Окремі аналізи досліджень EMPEROR-Reduced і EMPERORPreserved показали аналогічні результати [7].

2. Ниркові наслідки. Порівняно з категоріями нижчого ризику, у категоріях вищого ризику за KDIGO рШКФ знижувалася менш швидко. Судячи з результатів розрахунку «неспотвореного» кута нахилу, швидкість зниження рШКФ становила в середньому 0,5–1,5 мл/хв/1,73 м² на рік у пацієнтів із категорій найвищого ризику й 2,5–4,0 мл/хв/1,73 м² на рік у категоріях найнижчого ризику (р для тенденції <0,0001). Схожі результати були отримані при роздільному аналізі когорт EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved. Однак, на відміну від швидкості зниження рШКФ, у пацієнтів із категорії вищого ризику за KDIGO відмічали вищий ризик подій комбінованої ниркової кінцевої точки (0,42, 1,16, 1,41 і 3,63 на 100 ПР для категорій низького, помірного, високого й дуже високого ризику відповідно, р для тенденції <0,0001); такі самі результати були отримані в окремих аналізах когорт EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved [7].

Ефекти емпагліфлозину залежно від категорії ризику за KDIGO

1. Кінцеві точки, пов’язані із СН. Емпагліфлозин знижував ризик комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН однаково в усіх категоріях ризику за KDIGO (ВР / 95% ДІ: 0,81 / 0,66–1,01, 0,63 / 0,52–0,76, 0,82 / 0,68–0,98 і 0,84 / 0,71– 1,01 для категорій низького, помірного, високого й дуже високого ризику відповідно, р для тенденції 0,30) (табл. 2) [7]. Так само категорії ризику за KDIGO не впливали на пов’язане з емпагліфлозином зниження загальної кількості госпіталізацій із приводу СН (р для тенденції 0,82) або кількості перших госпіталізації з приводу СН (р для тенденції 0,19). Емпагліфлозин не знижував ризик СС смерті (р для тенденції 0,683) або смерті від будь-яких причин (р для тенденції 0,876) незалежно від категорії ризику за KDIGO. Емпагліфлозин поліпшував оцінку CSS-KCCQ через 52 тижні лікування однаково в усіх категоріях ризику за KDIGO. Закономірності впливу емпагліфлозину на всі кінцеві точки, пов'язані з СН, були аналогічними в когортах досліджень EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved [7].

 

 

2. Ниркові наслідки. Ефекти емпагліфлозину на результати обчислення «неспотвореного» кута нахилу рШКФ подано в таблиці 3 [7]. Загалом при аналізі «неспотвореного» кута нахилу графіка рШКФ був виявлений значний вплив емпагліфлозину у вигляді зменшення темпу зниження рШКФ як в EMPEROR-Reduced, так і в EMPEROR-Preserved, з однаковим ефектом для всіх категорій ризику за KDIGO (р для тенденції 0,35 для EMPEROR-Reduced і р для тенденції 0,57 для EMPEROR-Preserved). Згідно з аналізом об’єднаних даних обох досліджень, ефект емпагліфлозину на комбіновану ниркову кінцеву точку був найменшим у пацієнтів із категорії найнижчого ризику (ВР 0,95; 95% ДІ 0,39–2,34), однак кількість подій у кожній категорії ризику була невеликою, а р для тенденції було незначущим (р=0,76). Дані окремих досліджень були занадто обмеженими, щоб можна було надійно оцінити вплив категорії ризику за KDIGO на ефект емпагліфлозину щодо комбінованої ниркової кінцевої точки.

Аналізи показників безпеки продемонстрували відсутність впливу категорій ризику за KDIGO на ризик розвитку НЯ, пов'язаних з емпагліфлозином.

 

 

Обговорення результатів аналізу Butler et al.

Результати об'єднаного аналізу даних із програми EMPEROR дали змогу зробити кілька важливих висновків [7]:

1. При лікуванні плацебо вищий ризик за KDIGO асоціювався з підвищеним ризиком розвитку несприятливих наслідків, пов’язаних із СН, і ниркових наслідків, а також із погіршенням стану здоров’я в динаміці спостереження порівняно з пацієнтами з категорій нижчого ризику;

2. Емпагліфлозин знижував ризик комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН і сповільнював темпи зниження рШКФ в усіх категоріях ризику за KDIGO як в аналізі об’єднаних даних, так і в окремих аналізах досліджень EMPERORReduced і EMPEROR-Preserved;

3. Застосування емпагліфлозину асоціювалося з поліпшенням якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, у всіх категоріях ризику за KDIGO.

 

Висновок

Отже, аналіз даних із дослідницької програми EMPEROR продемонстрував пов'язане з емпагліфлозином зниження ризику комбінації СС смерті й госпіталізації з приводу СН в усіх категоріях ризику за KDIGO як в об'єднаному, так і в окремих аналізах досліджень EMPEROR-Reduced і EMPEROR-Preserved. Крім того, емпагліфлозин сповільнював темпи зниження рШКФ і поліпшував пов’язану зі здоров’ям якість життя пацієнтів незалежно від категорії ризику за KDIGO.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш