Бета-адреноблокатори (БАБ) є великим фармакологічним класом лікарських препаратів, до якого входить ціла низка сполук із різноманітними фармакокінетичними й фармакодинамічними характеристиками. Однією з основних клінічно значущих фармакодинамічних характеристик БАБ є кардіоселективність. Кардіоселективні БАБ (метопролол, бісопролол і небіволол) характеризуються більшою спорідненістю до β1-адренорецепторів (АР) серця, ніж до β2-АР, що підвищує безпеку лікування у зв’язку з меншим ризиком розвитку опосередкованих β2-адреноблокадою побічних ефектів, таких як вазоконстрикція і бронхоспазм. Серед фармакокінетичних характеристик БАБ велику роль відіграє період напіввиведення, який визначає кратність приймання таблеток протягом доби й значною мірою залежить від хімічної структури препарату. Зокрема, широко застосовуваний у кардіологічній практиці кардіоселективний БАБ метопролол існує у двох формах – метопрололу тартрату й метопрололу сукцинату, які різняться і за фармакокінетичними властивостями, і за клінічними аспектами застосування. Період напіввиведення метопрололу тартрату (таблетки з негайним вивільненням, НВ) становить 3–4 год, і тому його необхідно приймати 3 рази на день. Водночас метопрололу сукцинат (таблетки з контрольованим вивільненням, КВ) ефективний при призначенні в дозі 50–200 мг один раз на добу [1], а його β-блокувальні ефекти (за умови застосування відповідної схеми дозування) не поступаються, а інколи й перевершують ефекти метопрололу тартрату, що підтверджується даними клінічних досліджень. Це твердження добре ілюструють результати дослідження Andersson et al., основні аспекти якого стисло викладені в цьому огляді [2].

 

 

Методологія дослідження Andersson et al.

Метою дослідження Andersson et al. було порівняння фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей метопрололу НВ (метопрололу тартрат, 50 мг 3 рази на день) і метопрололу КВ (метопрололу сукцинат, 100 мг або 200 мг один раз на день) у пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН), для чого вимірювали концентрації метопрололу в плазмі крові через різні інтервали після приймання доз препарату, оцінювали спричинені блокадою β-АР ефекти досліджуваних форм метопрололу на частоту серцевих скорочень (ЧСС) у стані спокою, ЧСС при навантаженні й середні значення ЧСС за даними добового холтерівського моніторування, а також відстежували небажані явища [2]. У дослідження зараховували пацієнтів, які отримували тривале (>6 місяців) лікування метопрололом із приводу застійної СН II–III функціонального класу (ФК) за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA) із фракцією викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) <40% до початку терапії СН із застосуванням метопрололу або інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) [2]. Щоб забезпечити приблизно однакові рівні блокади β-АР, усі пацієнти перед рандомізацією пройшли попередній 2-тижневий вступний період із прийманням метопрололу КВ 200 мг один раз на день протягом одного тижня та метопрололу КВ 100 мг один раз на день – протягом другого тижня. Після вступного періоду пацієнти були рандомізовані для участі у відкритому перехресному дослідженні, яке складалося з трьох періодів лікування: семиденного лікування метопрололом НВ 50 мг 3 рази на день (схема НВ 50), семиденного лікування метопрололом КВ 100 мг один раз на день (КВ 100) і семиденного лікування метопрололом КВ 200 мг один раз на день (КВ 200). Кожен пацієнт пройшов усі три семиденні періоди лікування, послідовність яких визначали у випадковий спосіб. В останній (7-й) день кожного семиденного періоду лікування пацієнти проходили обстеження, що включало вимірювання концентрацій метопрололу в плазмі крові перед прийманням ранкової дози (мінімальна концентрація), а також через 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4,5, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9 і 24 год після приймання ранкової дози, оцінку систолічного (САТ) і діастолічного артеріального тиску (АТ), реєстрацію електрокардіограми в стані спокою. Водночас розпочинали процедуру холтерівського моніторування з метою 24-годинної реєстрації серцевого ритму й ЧСС. І, нарешті, через 1,5, 4,5, 8 і 24 год після приймання ранкової дози кожної лікарської форми метопрололу (НВ 50, КВ 100 і КВ 200) проводили стандартизований тест на велотренажері: три етапи з фізичним навантаженням потужністю 50 Вт упродовж 4 хв, 60 Вт упродовж 2 хв і 70 Вт упродовж 2 хв із реєстрацією АТ і ЧСС наприкінці кожного етапу [2].

Концентрації метопрололу в плазмі вимірювали методом газової хроматографії з мас-спектрометрією. За результатами холтерівського моніторування визначали мінімальну, максимальну та середньогодинну ЧСС за 24 год реєстрації. Метопролол КВ 100 мг містив 95 мг метопрололу сукцинату (активність метопрололу в цій лікарській формі була еквівалентна активності 100 мг метопрололу тартрату). Метопролол КВ 200 мг містив 190 мг метопрололу сукцинату (активність метопрололу в цій лікарській формі була еквівалентна активності 200 мг метопрололу тартрату). Метопролол НВ 50 мг був контрольним препаратом і містив 50 мг метопрололу тартрату [2].

 

Результати дослідження Andersson et al.

Загалом у дослідження увійшли 15 пацієнтів (13 чоловіків; середній вік 64,0 ± 9,9 року), із них у трьох була ішемічна хвороба серця, а у 12 – ідіопатична дилатаційна кардіоміопатія; у 12 пацієнтів був II ФК за NYHA, у трьох – III ФК за NYHA. Середнє значення ФВ ЛШ становило 24 ± 6% до початку терапії СН і 41 ± 13% – на момент включення в дослідження. Загалом 9 пацієнтів отримували лікування іАПФ або блокаторами рецепторів ангіотензину, 11 приймали діуретики і 4 – дигоксин. При включенні в дослідження загальна добова доза метопрололу становила в середньому 150 ± 42 мг (діапазон 100–200 мг), маса тіла – 80 ± 13 кг [2].

На рисунку 1 представлено графіки зміни концентрацій метопрололу в плазмі протягом доби спостереження за використання двох досліджуваних доз метопрололу КВ один раз на день і метопрололу НВ 50 мг 3 рази на день. Медіанна пікова концентрація метопрололу в плазмі при використанні метопрололу КВ 200 (263 нмоль/л) була близькою до такої при використанні метопрололу НВ 50 (285 нмоль/л). Співвідношення максимальних концентрацій метопрололу в плазмі при використанні різних лікарських форм, розраховані за методом найменших квадратів, становили 0,40 (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,32–0,50, р<0,001) для КВ 100 і НВ 50 (КВ 100 / НВ 50) і 1,02 (95% ДІ 0,82–1,27, р незначуще [НЗ]) для КВ 200 і НВ 50 (КВ 200 / НВ 50). Відповідні співвідношення для мінімальних концентрацій метопрололу в плазмі становили 0,88 (95% ДІ 0,69–1,14, р НЗ) і 2,16 (95% ДІ 1,68–2,77, р<0,001) [2].

На рисунку 2 представлені середньогодинні значення ЧСС (уд/хв), зареєстровані за допомогою холтерівського моніторування [2]. Порівняно з НВ 50 (68,10 уд/ хв), середня ЧСС була зіставною при використанні КВ 100 (69,9 уд/хв) і нижчою – при використанні КВ 200 (63,6 уд/хв). Результати оцінки різниці середніх значень для мінімальної, максимальної та середньогодинної ЧСС протягом 24-годинного моніторингу на тлі приймання різних лікарських форм метопрололу подано на рисунку 3 [2]. Середньогодинна ЧСС за період між 4 і 5 годинами ранку становила 55 ± 13, 51 ± 8 і 49 ± 6 уд/хв для НВ 50, КВ 100 і КВ 200 відповідно.

 

 

 

 

 

 

Графіки зміни ЧСС під час тестів із фізичним навантаженням і періодів відпочинку показано на рисунку 4 [2]. У всі моменти часу ЧСС була найнижчою в пацієнтів, які отримували КВ 200. На рисунку 5 представлено результати оцінки різниці середніх значень максимальної ЧСС під час використання НВ 50, КВ 100 і КВ 200 впродовж першого й останнього тесту з фізичним навантаженням [2].

 

 

 

 

У таблиці представлені пікові значення САТ під час фізичного навантаження потужністю 70 Вт для 4 тестів, виконаних через 1,5, 4,5, 8 і 24 год після приймання ранкової дози метопрололу [2].

Усі пацієнти завершили участь у дослідженні без розвитку серйозних небажаних явищ. Під час рандомізованої фази небажані явища були зареєстровані у 8, 4 і 6 пацієнтів, які отримували НВ 50, КВ 100 й КВ 200 відповідно.

 

 

Обговорення результатів дослідження Andersson et al.

На підставі отриманих фармакодинамічних, фармакокінетичних і клінічних даних автори дослідження дійшли таких висновків [2].

1. Пікові концентрації метопрололу при використанні НВ 50 3 рази на день і КВ 200 один раз на день були зіставними, тоді як β-блокувальний ефект НВ 50 був виражений сильніше, ніж у КВ 100, але слабкіше, ніж у КВ 200. Найнижча ЧСС за 24 год спостереження досягалася на тлі приймання КВ 200 один раз на день. Цей результат був особливо очевидний для максимальної ЧСС, визначеної в процесі холтерівського моніторування [2].

2. Нижче співвідношення максимальної та мінімальної концентрацій метопрололу в плазмі при використанні КВ 200 порівняно з НВ 50 передбачає менші коливання рівня метопрололу в плазмі протягом інтервалу дозування при використанні КВ 200. Значна (більш ніж дворазова) різниця між КВ 200 і НВ 50 за мінімальною концентрацією метопрололу в плазмі, обчисленою за методом найменших квадратів, дає змогу припустити існування ризику субоптимальної блокади β-АР у випадку, якщо доза НВ 50 пропускається або якщо препарат приймається тільки 2 рази на день [2].

3. КВ 100 один раз на добу і НВ 50 3 рази на добу чинили однаковий вплив на ЧСС під час повсякденної діяльності, тоді як приймання КВ 200 один раз на добу було пов'язане з нижчою ЧСС. Ступінь зниження ЧСС під дією КВ 200 залежала від величини ЧСС і була вищою, ніж у НВ 50, за вищої, і нижчою, ніж у НВ 50, – за нижчої ЧСС [2].

4. У цьому короткостроковому дослідженні за участю пацієнтів із застійною СН усі три схеми лікування метопрололом переносилися однаково добре. Відмінності між трьома лікарськими формами метопрололу стосувалися, в основному, концентрацій діючої речовини в плазмі й меншою мірою – впливу на ЧСС. Використання найвищої дози метопрололу (КВ 200 один раз на добу) не спричиняло труднощів при виконанні необхідних тестів із фізичним навантаженням. Проте, незважаючи на відсутність відмінностей між трьома досліджуваними формами метопрололу за частотою небажаних явищ, відкритий дизайн дослідження і невелика кількість учасників не дають змоги екстраполювати отримані результати на більшу вибірку пацієнтів.

Загалом, результати дослідження Andersson et al. підтримують застосування метопрололу сукцинату в дозі 100 або 200 мг один раз на день у пацієнтів із застійною СН. Відсутність суттєвих коливань концентрацій метопрололу в плазмі крові забезпечує стабільну блокаду β-АР упродовж доби, у тому числі пізно вночі та рано вранці, коли підвищений тонус симпатичної нервової системи може збільшувати ризик несприятливих серцевих подій. У ситуації, коли в пацієнта, який завершив початкове титрування, виникає необхідність збільшення дози БАБ, отримані результати свідчать про те, що збільшення дози метопрололу КВ зі 100 мг до 200 мг на день забезпечить значно нижчу ЧСС під час повсякденної активності. У представленому дослідженні пацієнти добре переносили таке підвищення дози препарату [2].

 

Висновок

У представленому дослідженні метопрололу сукцинат КВ у дозі 200 мг один раз на добу асоціювався, загалом, з нижчою, а метопрололу сукцинат КВ у дозі 100 мг один раз на добу – із зіставною ЧСС під час фізичних навантажень і впродовж 24-годинного холтерівського моніторування порівняно з метопрололу тартратом НВ у дозі 50 мг 3 рази на добу. Цей клінічний ефект досягався на тлі більш рівномірного профілю концентрацій метопрололу в плазмі при використанні обох доз метопрололу сукцинату порівняно з метопрололу тартратом і аналогічною переносимістю всіх трьох лікарських форм препарату.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова