Поєднання серцевої недостатності (СН) і хронічної хвороби нирок (ХНН) в одного пацієнта – часте явище в клінічній практиці, пов'язане з несприятливим прогнозом [1], у тому числі через складнощі з підбором схеми лікування СН в умовах погіршення функції нирок. Зокрема, при прогресуючій нирковій дисфункції часто доводиться переривати або скасовувати приймання деяких препаратів, схвалених для лікування СН, у тому числі через нестачу даних про їхню безпечність і ефективність при вираженому зниженні функції нирок.

Серед стандартних сучасних препаратів для лікування СН важливе місце посідають інгібітори натрій-глюкозного котранспортера 2 типу (іНЗКТГ2), які продемонстрували ефективність у лікуванні СН із будь-якими значеннями фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [2, 3]. Вивчення ефектів цих препаратів у контексті ниркової функції показало, що невелике зниження розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ), яке часто спостерігається на початковому етапі застосування іНЗКТГ2, не пов'язане з погіршенням прогнозу [4]. Крім того, аналізи даних з основних досліджень іНЗКТГ2 продемонстрували збереження ефективності та безпечності цих препаратів навіть за значного зниження ниркової функції, наприклад, для іНЗКТГ2 дапагліфлозину – при зниженні рШКФ до 30 і 25 мл/хв/1,73 м² згідно з аналізами даних із досліджень DAPA-HF і DELIVER відповідно [5, 6]. Більше того, деякі ранні дослідження повідомляли про клінічні переваги іНЗКТГ2 у підгрупі пацієнтів із рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² (ХХН ІV стадії) на початковому рівні, але ці дослідження проводили не за участю пацієнтів із СН [7, 8]. Як наслідок, у чинній інструкції із застосування дапагліфлозину не рекомендується розпочинати лікування препаратом у пацієнтів із рШКФ >25 мл/ хв/1,73 м² [9]. Однак на практиці нерідко трапляються ситуації, коли зниження рШКФ нижче від зазначених порогових значень відбувається вже після початку приймання іНЗКТГ2, що викликає питання щодо подальших дій за умов нестачі доказових даних. Для пошуку відповіді на це запитання Chatur et al. провели об’єднаний апостеріорний аналіз даних досліджень DAPA-HF і DELIVER, у якому оцінили частоту епізодів погіршення функції нирок зі зниженням рШКФ до рівня >25 мл/хв/1,73 м², прогностичні наслідки такого зниження, а також зв’язок між таким зниженням функції нирок, ефектами дапагліфлозину й клінічними наслідками [10].

 

 

Методологія аналізу Chatur et al.

Chatur et al. проаналізували об’єднаний набір даних учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER відповідно до вказівок у заздалегідь складеному плані статистичного аналізу. DAPA-HF і DELIVER були подвійними сліпими плацебо-контрольованими рандомізованими дослідженнями дапагліфлозину. У DAPA-HF брали участь пацієнти віком ≥18 років із симптомами СН, ФВ ЛШ ≤40% і підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів В-типу (BNP). У DELIVER брали участь пацієнти віком ≥40 років із симптоматичною СН, ФВ ЛШ >40%, підвищеними рівнями BNP, ознаками структурного захворювання серця і щонайменше періодичним приймання діуретиків. В обох дослідженнях первинною кінцевою точкою була комбінація першого епізоду погіршення перебігу СН (госпіталізація з приводу СН або терміновий візит до лікаря з приводу СН із проведенням внутрішньовенної терапії СН) і смерті від серцево-судинних (СС) причин. В об'єднаному аналізі також оцінювали окремі компоненти первинної кінцевої точки, загальну смертність і випадки скасування досліджуваного препарату. Безпечність лікування оцінювали за частотою серйозних небажаних явищ (НЯ), НЯ, що призвели до призупинення приймання або скасування досліджуваного препарату, НЯ з боку нирок і НЯ, пов'язаних із гіповолемією [10].

Протоколи обох досліджень не вимагали скасування досліджуваного препарату, якщо в учасників виявляли зменшення рШКФ нижче за поріг включення до дослідження (<30 мл/хв/1,73 м² у DAPA-HF і <25 мл/хв/1,73 м² у DELIVER) після вихідного рівня, але пропонували дослідникам провести пошук потенційно оборотних причин ушкодження нирок. Для цілей аналізу були ідентифіковані всі учасники, у яких за час спостереження хоча б раз реєструвалося зниження рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м². Для аналізу використовували результати оцінок функції нирок, терміни проведення яких збігалися в DELIVER і DAPA-HF (на вихідному рівні, а також через 1, 4, 12 і 24 місяці лікування). рШКФ розраховували з використанням формули Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration 2009. Порівняння вихідних характеристик і результатів спостережень проводили між групами пацієнтів зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² на тлі досліджуваної терапії і без такого зниження, а також з урахуванням призначеного досліджуваного лікування. Дані подано як середнє значення ± стандартне відхилення (СВ), медіана (міжквартильний розмах [МКР]) або n (%). Спочатку проводили оцінку зв'язку між погіршенням функції нирок зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² і розвитком подальших СС наслідків. Потім оцінювали можливу зміну ефекту лікування на клінічні наслідки під впливом зниження рШКФ, після чого для оцінки узгодженості отриманих результатів повторювали аналіз в окремих когортах учасників DAPA-HF і DELIVER (з використанням усіх доступних результатів оцінки рШКФ у кожному дослідженні). Додатково були проведені два аналізи чутливості: один – з оцінкою ефекту стійкого погіршення функції нирок серед пацієнтів, у яких зниження рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² зберігалося при двох послідовних вимірах, другий – для оцінки ефективності й безпечності лікування серед пацієнтів зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м², які продовжували приймати досліджуваний препарат. Значення р <0,05 вказувало на статистичну значущість виявлених відмінностей [10].

 

Результати аналізу Chatur et al.

З 11 007 пацієнтів, які пройшли рандомізацію в обох дослідженнях, у 347 (78 у DAPA-HF і 269 у DELIVER; 3,2% загалом) за час спостереження було зареєстровано щонайменше однократне погіршення функції нирок із рШКФ <25 мл/хв/1,73 м² (рис. 1). При цьому 20% епізодів погіршення функції нирок відбулись упродовж першого місяця після рандомізації, а 80% – після першого місяця спостереження. Медіана часу до досягнення рШКФ рівня <25 мл/хв/1,73 м² становила 121 день (МКР 35–361 день) в об'єднаній вибірці, її значення були зіставними в групах дапагліфлозину (120 днів, МКР 30–358 днів) і плацебо (121 день, МКР 35–361 день). За даними етапного аналізу виживаності за період, який починався через 30 днів лікування для врахування характерного для іНЗКТГ2 раннього зниження рШКФ, ризик зниження рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² у досліджуваних групах був однаковим (відношення ризиків [ВР] 1,12, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,85–1,47, р=0,39). Більшість пацієнтів зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² у кожній групі лікування (74,4% у групі дапагліфлозину і 73,5% у групі плацебо) продовжували приймати призначений досліджуваний препарат протягом усього дослідження (рис. 1) [10].

 

 

Аналіз вихідних характеристик показав, що пацієнти щонайменше з одноразовим зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² під час дослідження були старшими, частіше були жінками, мали гіршу вихідну функцію нирок, вищі рівні BNP, вищу вихідну ФВ ЛШ, більшу кількість супутніх захворювань і рідше отримували стандартну терапію СН (табл. 1) [10]. При порівнянні вихідних характеристик пацієнтів зі зниженням рШКФ упродовж першого місяця і пацієнтів зі зниженням рШКФ після першого місяця спостереження клінічно значущих відмінностей не виявлено. Крім того, при стратифікації з урахуванням досліджуваного лікування вихідні характеристики пацієнтів зі зниженням і без зниження рШКФ у різних групах лікування були зіставними [10].

 

 

За час спостереження первинна комбінована кінцева точка була зареєстрована у 2010 пацієнтів, при цьому її частота була майже вдвічі вищою в пацієнтів зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² (18,6 на 100 пацієнто-років [ПР], 95% ДІ 14,9–23,5), аніж у пацієнтів без такого погіршення функції нирок (10,2 на 100 ПР, 95% ДІ 9,7–10,6; ВР 1,87, 95% ДІ 1,48–2,35, р<0,001) (рис. 2) [10]. Аналогічну закономірність спостерігали при оцінці решти кінцевих точок, включно із СС смертю, госпіталізацією з приводу СН і смертю від будь-якої причини (табл. 2) [10].

 

 

 

 

Під час аналізу зв'язку між зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73м² і клоінічною ефективністю дапагліфлозину було виявлено, що частота первинної комбінованої кінцевої точки була нижчою в групі дапагліфлозину порівняно з плацебо як серед пацієнтів зі зниженням рШКФ (ВР 0,53, 95% ДІ 0,33–0,83), так і серед учасників без зниження рШКФ (ВР 0,78, 95% ДІ 0,72–0,86) (р для взаємодії 0,17) (рис. 3) [10]. З огляду на вищий ризик подальших несприятливих подій у паціентів зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м², пов’язане з дапагліфлозином зниження абсолютного ризику було більшим серед пацієнтів із таким погіршенням функції нирок (плацебо: 25,2 на 100 ПР; дапагліфлозин: 14,5 на 100 ПР; розрахункове зниження абсолютного ризику: 10,7 на 100 ПР) порівняно з пацієнтами без такого погіршення (плацебо: 11,4 на 100 ПР; дапагліфлозин: 9,0 на 100 ПР; розрахункове зниження абсолютного ризику: 2,4 на 100 ПР). Аналізи, проведені в окремих когортах учасників DAPA-HF і DELIVER, показали якісно зіставні результати при різних значеннях ФВ ЛШ. Аналіз чутливості на даних пацієнтів зі стійким зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² за даними двох послідовних вимірів (n=80) показав результати, якісно схожі на отримані в загальній вибірці, однак також виявив більш виражений ефект дапагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку в пацієнтів зі стійким зниженням рШКФ (р для взаємодії 0,043). Додатковий аналіз чутливості на даних пацієнтів зі зниженням рШКФ, які продовжували досліджуване лікування, дав якісно схожі результати [10].

Аналіз зв'язку між зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² і безпекою лікування показав, що частота серйозних НЯ та інших НЯ, що становлять інтерес, була вищою серед пацієнтів зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² порівняно з учасниками без такого погіршення ниркової функції. Водночас наявність або відсутність зниження рШКФ не впливала на результати порівняння безпеки лікування в групах плацебо і дапагліфлозину за всіма параметрами безпеки, включно з частотою відміни досліджуваного препарату (рис. 4). Аналіз чутливості, проведений серед пацієнтів із погіршенням ниркової функції, які продовжили досліджуване лікування, показав якісно схожі результати [10].

 

 

Обговорення результатів аналізу Chatur et al.

Отже, об'єднаний аналіз даних учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER показав низку важливих результатів. По-перше, було виявлено, що щонайменше одноразове погіршення функції нирок зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² було зареєстровано у 3% учасників і було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку подальших СС наслідків. По-друге, лікування дапагліфлозином було пов'язане з меншою частотою подій первинної комбінованої кінцевої точки порівняно з плацебо, незалежно від зниження рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м², хоча в пацієнтів із погіршенням функції нирок відзначалося більш виражене зниження абсолютного ризику на тлі терапії дапагліфлозином. По-третє, результати порівняння безпечності терапії в групах дапагліфлозину й плацебо не залежали від факту погіршення функції нирок під час лікування, у тому числі серед пацієнтів, які продовжували приймати досліджуваний препарат після зниження рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м². Загалом ці дані демонструють співвідношення користі й ризику, яке підтримує продовження лікування дапагліфлозином у пацієнтів із СН і погіршенням функції нирок зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² на тлі терапії [10]. Ще одним важливим спостереженням, описаним Chatur et al., стало більш часте зниження рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² не в перші тижні лікування (що, принаймні в групі дапагліфлозину, відповідало б відомому феномену зниження рШКФ на ранньому етапі приймання іНЗКТГ2), а в більш пізньому періоді (медіана часу від рандомізації до зниження рШКФ <25 мл/хв/1,73 м² становила близько 4 місяців в обох групах лікування). Ці дані вказують на можливість значних змін функції нирок під час тривалого лікування пацієнтів із СН, у зв’язку з чим клініцисти мають бути готовими до ухвалення рішення про доцільність продовження призначеної терапії [10].

 

Висновки

Згідно з результатами об’єднаного аналізу даних серед пацієнтів із СН:

- погіршення функції нирок у вигляді зниження рШКФ до рівня <25 мл/хв/1,73 м² (порогове значення, що допускало включення пацієнтів у дослідження) спостерігалося нечасто, але було пов'язане з підвищеним ризиком розвитку подальших СС наслідків;

- у пацієнтів із зазначеним порушенням функції нирок дапагліфлозин послідовно знижував ризик СС наслідків, як і в пацієнтів без такого порушення;

- зниження рШКФ не впливало на безпечність лікування дапагліфлозином.

У сукупності ці дані свідчать на користь продовження приймання дапагліфлозину пацієнтами зі зниженням рШКФ до <25 мл/хв/1,73 м² під час терапії і наголошують на необхідності рандомізованих досліджень іНЗКТГ2 у хворих із тяжкою ХХН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін