Терапія пацієнтів із затримкою рідини й застійними явищами, спричиненими гострою декомпенсованою серцевою недостатністю (ГДСН), є однією з актуальних проблем сучасної кардіології, у тому числі у зв'язку з обмеженим арсеналом фармакологічних методів лікування, до яких здебільшого належать різноманітні комбінації діуретиків (включно з петльовими), а також із частим супутнім розвитком дисфункції нирок і резистентності до діуретиків, що заважає успішній ліквідації гіперволемії / застійних явищ і пов'язано з гіршим прогнозом і вищою частотою повторних госпіталізацій [1, 2]. Кілька рандомізованих контрольованих досліджень нових методів лікування ГДСН, зокрема із застосуванням синтетичних натрійуретичних пептидів, антагоністів вазопресину й ультрафільтрації, не змогли продемонструвати покращення результатів після виписки зі стаціонару, що підкреслює критичну нереалізовану потребу в ефективних підходах до терапії цього синдрому [3–6]. Тому будь-які нові лікарські препарати з потенціалом збільшення діурезу й усунення застійних явищ за ГДСН викликають у лікарської спільноти суттєвий інтерес. До таких препаратів, зокрема, належить новий клас протидіабетичних лікарських засобів – інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози (НЗКТГ2), які, за даними з великих добре організованих досліджень, ефективно знижують ризик смертності від серцево-судинних (СС) причин і госпіталізації з приводу серцевої недостатності (СН) в пацієнтів зі стабільною хронічною СН і різними значеннями фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [7–10]. Крім того, інгібітори НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) мають діуретичний ефект [11], проте дані про клінічні результати раннього додавання іНЗКТГ2 до стандартної протизастійної терапії на основі петльових діуретиків у пацієнтів із ГДСН тривалий час були відсутні. Утім нещодавно було проведено й опубліковано дослідження EMPAG-HF (Empagliflozin in Acute Decompensated Heart Failure), яке перевіряло гіпотезу про те, що раннє інгібування НЗКТГ2 за допомогою емпагліфлозину, доданого до стандартної медикаментозної терапії ГДСН, збільшує діурез без додаткового ушкодження нирок [12]. Основна інформація з цього дослідження стисло представлена в цьому огляді.

 

Методологія дослідження EMPAG-HF

EMPAG-HF проводили як рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження, у якому пацієнти з ГДСН випадково розподілялися для приймання іНЗКТГ2 емпагліфлозину (25 мг/добу) або плацебо на додаток до стандартної терапії гострої застійної СН. Досліджуване лікування розпочинали протягом 12 годин після госпіталізації, воно тривало впродовж 5 днів, після чого слідував 25-денний період подальшого спостереження (до 30-го дня після рандомізації). У дослідження зараховували пацієнтів із ГДСН віком 18–85 років із рівнем мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) >100 пг/мл або N-термінального фрагмента попередника BNP (NT-proBNP) >300 пг/мл. Серед учасників були як пацієнти із цукровим діабетом (ЦД) 2 типу або порушенням толерантності до глюкози, так і хворі без порушень вуглеводного обміну. Основними критеріями виключення були ЦД 1 типу, хронічна хвороба нирок із розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв на 1,73 м² або термінальною нирковою недостатністю та потребою в хронічному діалізі, гостре пошкодження нирок, поточне лікування іНЗКТГ2, відома непереносимість або гіперчутливість до емпагліфлозину, наявність протипоказань до застосування або непереносимість фуросеміду, гостра СН без ознак застійних явищ.

 

 

Первинною кінцевою точкою ЕМРАG-HF був сукупний діурез за 5 днів досліджуваного лікування. Вторинні кінцеві точки включали зміну маркерів ниркової функції під час лікування (підвищення рівня креатиніну в сироватці >0,3 мг/дл, подвоєння рівня креатиніну в сироватці, поява показань до замісної ниркової терапії), зміну рШКФ і рівня цистатину-С та інших показників функції нирок порівняно з вихідним рівнем. До додаткових кінцевих точок належали випадки прогресуючої або персистуючої СН (на основі оцінки функціонального класу СН за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), результати, про які повідомляли пацієнти (оцінювали за допомогою візуальної аналогової шкали [ВАШ] для оцінки стану здоров'я та опитувальника для оцінки якості життя [індекс EQ-5D]), зміни рівня NT-proBNP, а також кількість пацієнтів, що дожили до виписки з лікарні, і пацієнтів без повторних госпіталізацій упродовж 30 днів після виписки. Для оцінки безпеки використовували такі кінцеві точки, як серйозні небажані явища, небажані явища, що призвели до скасування досліджуваного препарату, і небажані явища, пов'язані з погіршенням функції нирок [12].

 

Результати дослідження EMPAG-HF

Дослідження проводили в університетській клініці Єни (Німеччина), де за період із червня 2019 р. по травень 2021 р. унаслідок скринінгового обстеження 87 пацієнтів 30 осіб були рандомізовані для приймання емпагліфлозину і 30 – плацебо. Через виключення одного учасника, що сталося після рандомізації, але до введення першої дози досліджуваного препарату внаслідок виявлення гострих змін на ЕКГ і появи показань до термінової катетеризації серця, у групу плацебо в підсумку ввійшли 29 осіб. Середній вік учасників становив 74,7 ± 9,9 року, частка жінок становила 38%, у 53,3% пацієнтів СН було виявлено вперше, у 68,3% хворих була ішемічна кардіоміопатія. Медіана вихідної концентрації NT-proBNP становила 3386 (міжквартильний розмах 2122–5344) пг/мл, середній систолічний артеріальний тиск – 135 ± 23 мм рт. ст., середня вихідна рШКФ – 60,2 ± 18,7 мл/хв/1,73 м², у 21,1% учасників ФВ ЛШ була <30%. Загалом 63% пацієнтів у групі емпагліфлозину і 59% пацієнтів у групі плацебо раніше отримували лікування петльовими діуретиками (табл.) [12]. Аналіз вихідних характеристик показав хорошу збалансованість груп лікування.

За даними аналізу первинної кінцевої точки медіана сукупного діурезу за 5 днів лікування була вищою в групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо (10 775 vs 8650 мл; міжгрупова різниця 2125 мл [95% ДІ 840–3550]) (рис. 1) [12]. У результаті, у пацієнтів із групи емпагліфлозину спостерігалося 25% збільшення сукупного 5-денного діурезу порівняно з пацієнтами в групі плацебо (р=0,003) [12].

 

 

 

 

Аналізи вторинних кінцевих точок показали такі результати. Аналіз зміни маси тіла не виявив суттєвих міжгрупових відмінностей за цим показником через 5 днів лікування (середнє зниження: -4,2 vs -3,0 кг у групах емпагліфлозину й плацебо відповідно; різниця -1,2 кг [95% ДІ від -2,99 до 0,63]; р=0,198) і на момент виписки зі стаціонару, але виявив тенденцію до вираженішого зниження маси тіла в групі емпагліфлозину на 30-й день після рандомізації (міжгрупова різниця у швидкості зниження: -0,07 кг/добу [95% ДІ від -0,131 до 0,001], р=0,054) [12]. Ці зміни супроводжувалися більш значним зниженням середнього значення NT-proBNP від вихідного рівня в групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо (-1861 vs -727,2 пг/мл через 5 днів лікування; співвідношення швидкостей зниження 0,89 [95% ДІ 0,83–0,95], р<0,001) (рис. 2) [12], при цьому ефект лікування на NT-proBNP не змінювався після коригування з урахуванням випадків уперше виявленої СН і попереднього застосування петльових діуретиків (р=0,0006) [12].

Лікування емпагліфлозином збільшувало не тільки сукупний, а й добовий діурез протягом 5 днів лікування порівняно з групою плацебо. Добова доза петльового діуретика, виражена у вигляді еквівалентної дози фуросеміду, і сукупна доза петльових діуретиків були нижчими, а ефективність діуретиків, виражена в мілілітрах сечі на міліграм еквівалентної дози фуросеміду, була вищою в групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо (міжгрупова різниця, обчислена за методом найменших квадратів, – 14,1 мл сечі на мг еквівалентної дози фуросеміду [95% ДІ 0,6–27,7], р<0,041; міжгрупова різниця за методом Ходжеса-Лемана – 43,7 мл сечі на мг еквівалентної дози фуросеміду [95% ДІ 0,1–93]) [12]. Як і у випадку з NT-proBNP, вплив терапії на величину діурезу й ефективність діуретиків не змінювався після коригування з урахуванням випадків уперше виявленої СН і попереднього застосування петльових діуретиків.

Упродовж 5-денного періоду лікування не було міжгрупових відмінностей щодо зміни рШКФ (51 ± 19 vs 54 ± 17 мл/хв на 1,73 м², р=598), однак на контрольному візиті через 30 днів після рандомізації в пацієнтів із групи плацебо рШКФ була нижчою, ніж у пацієнтів із групи емпагліфлозину (рис. 3) [12]. Аналіз додаткових сироваткових маркерів ниркової функції та ушкодження нирок, а також маркерів ушкодження нирок у сечі не виявив суттєвих міжгрупових відмінностей. Цікаво, що пацієнти в групі емпагліфлозину демонстрували нижчі сироваткові рівні сечової кислоти протягом 5-денного періоду дослідження. Крім того, у пацієнтів із групи емпагліфлозину спостерігалася більша абсолютна зміна функціонального класу СН за NYHA від вихідного рівня до 5-го дня і до виписки з лікарні, а також чисельно (статистично незначуще) більше абсолютне поліпшення індексу EQ-5D і оцінки стану здоров'я за ВАШ порівняно з групою плацебо [12].

Аналізи кінцевих точок, що відображають безпеку лікування, не виявили статистично значущих міжгрупових відмінностей ні протягом періоду дослідження, ні протягом 30 днів після рандомізації. Жоден пацієнт не завершив досліджуване лікування достроково. За час дослідження померли загалом три пацієнти: двоє в групі плацебо і один – у групі емпагліфлозину [12].

 

 

 

 

Обговорення результатів дослідження EMPAG-HF

Отже, результати дослідження EMPAG-HF показали, що в пацієнтів із ГДСН ранній (упродовж 12 годин після госпіталізації) початок приймання іНЗКТГ2 емпагліфлозину в дозі 25 мг/добу на додачу до стандартної протизастійної терапії був безпечним і приводив до збільшення сукупного діурезу (на 25% за 5 днів лікування), не спричиняючи порушення функції або ушкодження нирок. Крім того, емпагліфлозин підвищував ефективність діуретиків, забезпечував більш виражене зниження рівня NT-proBNP і тенденцію до більш вираженого зменшення маси тіла порівняно з плацебо. Ефекти емпагліфлозину, що спостерігалися в дослідженні EMPAG-HF у пацієнтів з ГДСН, узгоджуються з результатами більш ранніх досліджень іНЗКТГ2 у пацієнтів із дисфункцією нирок і СН зі збереженою і зниженою ФВ ЛШ, які послідовно демонстрували клінічні переваги інгібування НЗКТГ2 незалежно від статусу ЦД [7–10, 13]. З іншого боку, EMPAG-HF має низку суттєвих відмінностей від попередніх клінічних досліджень результатів інгібування НЗКТГ2 при СН за кількома аспектами, такими як ранній початок досліджуваного лікування (<12 годин) після госпіталізації без вимоги щодо стабілізації гемодинаміки, прицільний моніторинг ранніх ефектів інгібування НЗКТГ2 під час гострої фази протизастійної терапії ГДСН, спостереження за пацієнтами впродовж найбільш вразливої фази лікування ГДСН (період від надходження до стаціонару до клінічної стабілізації, загалом 5 днів), а також доза емпагліфлозину (25 мг/добу), яку підбирали з метою домогтися максимального діуретичного ефекту препарату при ГДСН [12].

Важливо, що результати EMPAG-HF не підтримують занепокоєння з приводу дуже раннього використання іНЗКТГ2 у пацієнтів із ГДСН (особливо в осіб із супутньою нирковою недостатністю), пов'язаного зі зниженням рШКФ на початковому етапі лікування іНЗКТГ2, яке спостерігали в осіб із гострою СН в інших клінічних дослідженнях. У дослідженні EMPAG-HF початкове зниження рШКФ спостерігалося в обох групах лікування, було більш вираженим у групі плацебо й змінювалося більш значним зростанням показника за даними через 30 днів спостереження в групі емпагліфлозину. Крім того, в EMPAG-HF не було виявлено міжгрупових відмінностей за частотою наслідків, що відображають безпечність терапії для нирок і СС системи, і не було зареєстровано жодного випадку кетоацидозу. Ба більше, у пацієнтів із групи емпагліфлозину відмічали менший рівень сечової кислоти, що може бути причиною зниження частоти гострих нападів подагри (частого ускладнення інтенсивної сечогінної терапії ГДСН) на тлі інгібування НЗКТГ2. Отже, EMPAG-HF – це перше рандомізоване дослідження, яке довело безпечність і хорошу переносимість раннього початку застосування іНЗКТГ2 у пацієнтів із ГДСН [12].

 

Висновки

Результати дослідження EMPAG-HF засвідчили, що в пацієнтів із ГДСН раннє посилення стандартної схеми лікування іНЗКТГ2 емпагліфлозином є безпечним підходом, який збільшує діурез без негативного впливу на функцію нирок. Загалом, додавання іНЗКТГ2 до стандартної терапії діуретиками є перспективною стратегією усунення застійних явищ на ранніх етапах лікування ГДСН.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Микола Горін