Черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) нині є основною методикою лікування гострого коронарного синдрому (ГКС), яка дає змогу швидко відновити прохідність оклюзованих коронарних судин і перфузію ішемізованого міокарда [1–3]. Однак, хоча ЧКВ значно знижує смертність у гострому періоді ГКС, у більш довгостроковій перспективі в пацієнтів, які пройшли цю процедуру, зберігається підвищений ризик серйозних несприятливих серцево-судинних подій (MACE) і порушень серцевої функції, для корекції якого потрібна тривала медикаментозна терапія, що впливає насамперед на рівні атерогенних ліпідів і функцію тромбоцитів. Для корекції дисліпідемії, згідно з чинною настановою від Європейського товариства кардіологів (ESC), усім пацієнтам із ГКС, незалежно від вихідного рівня ліпопротеїнів низької щільності, рекомендована гиполіпідемічна високоінтенсивна статинотерапія (наприклад, аторвастатином або розувастатином)[4]. Водночас, із метою антитромбоцитарної терапії в перші 6–12 міс після ЧКВ більшість хворих отримують лікування ацетилсаліциловою кислотою та інгібітором P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y₁₂), тобто тикагрелором, прасугрелем або клопідогрелем. Ефективність окремих статинів та іP2Y₁₂ у покращенні прогнозу серед пацієнтів після ЧКВ була доведена в клінічних дослідженнях, однак дослідження конкретних комбінацій «статин + іP2Y₁₂» (наприклад, комбінації розувастатин + тикагрелор) порівняно з монотерапією іP2Y₁₂ були недостатньо масштабними й показували суперечливі результати. З огляду на цей факт, а також на відомості про те, що розувастатин підвищує фракцію викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) і зменшує тяжкість ушкодження міокарда й запальні реакції, спричинені ЧКВ [5], а тикагрелор знижує частоту реваскуляризації цільових судин порівняно з прасугрелем протягом 1 року спостереження після ЧКВ [6], група науковців Sun et al. провела метааналіз даних із досліджень, що порівнювали ефективність комбінації розувастатин + тикагрелор із монотерапією тикагрелором у пацієнтів, які пройшли ЧКВ [7]. Нижче подано основну інформацію про цей метааналіз.

Методологія метааналізу Sun et al.

Джерелами досліджень, що ввійшли до представленого метааналізу, стали бази даних China National Knowledge Infrastructure, Wanfang, CQVIP, EMBASE, Cochrane і PubMed станом на січень 2023 р. Дослідження включали до метааналізу, якщо в них: 1) проводили порівняння комбінації розувастатин + тикагрелор із монотерапією тикагрелором у пацієнтів, які перенесли ЧКВ, та 2) оцінювали вплив досліджуваної терапії щонайменше на один із таких клінічних наслідків, як MACE, кінцевий систолічний діаметр ЛШ (КСД ЛШ), кінцевий діастолічний діаметр ЛШ (КДД ЛШ), ФВ ЛШ та/або концентрація N-термінального фрагмента попередника натрійуретичного пептиду В-типу (NT-proBNP). З відібраних досліджень витягували такі дані: автор, рік публікації, тип дослідження, характеристики учасників, тривалість спостереження, об’єм вибірки, вік і стать пацієнтів, досліджуване лікування і результати. Під час статистичного аналізу даних для оцінки бінарних і безперервних змінних розраховували відповідно відносний ризик (ВР) і середню різницю (СР) із відповідними 95% довірчими інтервалами (ДІ). Для оцінки однорідності даних використовували критерій I², при цьому значення I² 50,0% вказувало на низьку, а I² >50,0% – на високу гетерогенність даних, вилучених із різних досліджень. Критерієм статистичної значущості виявлених відмінностей було р<0,05 [7].

Результати метааналізу Sun et al.

Із 141 публікації, виявленої в зазначених базах даних, повністю критеріям відбору відповідали сім досліджень, зокрема три когортних дослідження і чотири рандомізованих клінічних дослідження (РКД) (табл.) [8–14], які й увійшли до метааналізу. Загалом у метааналіз булі включені дані 852 пацієнтів, із яких 426 отримували комбінацію розувастатин + тикагрелор і 424 – монотерапію тикагрелором [7].

Частота МАСЕ як кінцева точка використовувалася в шести дослідженнях – двох когортних і чотирьох РКД. Метааналіз із використанням моделі випадкових ефектів показав, що комбінація розувастатин + тикагрелор значно знижує ризик розвитку подій МАСЕ на 71% порівняно з монотерапією тикагрелором (ВР 0,29, 95% ДІ 0,18–0,47, р<0,001). Аналіз даних у підгрупах, виокремлених на основі тривалості спостереження та дози розувастатину, показав, що перевага комбінації розувастатин + тикагрелор над монотерапією тикагрелором зберігається незалежно від тривалості спостереження (<6 місяців vs ≥6 місяців) і дози розувастатину (10 мг vs 20 мг). Зокрема, зниження ризику МАСЕ при використанні комбінованої терапії порівняно з монотерапією становило 76 і 64% за тривалості спостереження <6 і ≥6 місяців відповідно і 73 і 67% – при використанні доз розувастатину 10 і 20 мг відповідно (I²=0,0% і р<0,05 для всіх порівнянь) (рис.) [7].

Порівняння ефектів комбінованої терапії та монотерапії на серцеву функцію на основі КСД ЛШ і КДД ЛШ проводили в трьох і чотирьох дослідженнях відповідно. Об'єднаний аналіз досліджень, які повідомляли про зміни КСД ЛШ, показав, що застосування комбінації розувастатин + тикагрелор приводило до зменшення КСД ЛШ зі СР -0,71 (95% ДІ від -1,36 до -0,07, р=0,030), а аналогічний аналіз досліджень, які повідомляли про зміни КДД ЛШ, показав, що застосування комбінації розувастатин + тикагрелор приводило також до зменшення КДД ЛШ зі СР -1,17 (95% ДІ від -1,91 до -0,43; р=0,002) порівняно з монотерапією тикагрелором [7]. Оцінка гетерогенності показала значення I²>50,0% для обох цих аналізів. Водночас об'єднаний аналіз трьох досліджень, які порівнювали вплив досліджуваних видів лікування на ФВ ЛШ, показав, що застосування комбінації розувастатин + тикагрелор приводило до збільшення ФВ ЛШ зі СР 0,99 (95% ДІ, 0,74–1,25, р<0,001) порівняно з монотерапією тикагрелором, і не виявив ознак значної гетерогенності даних у включених дослідженнях (I²=25,7%) [7]. Крім того, об’єднаний аналіз трьох досліджень, у яких вимірювали рівень NT-proBNP, показав, що комбінація розувастатин + тикагрелор знижує рівень NT-proBNP порівняно з монотерапією тикагрелором зі СР -2,97 (95% ДІ від -4,55 до -1,38, р<0,001; I²=97,2%) [7].

Оцінка якості включених досліджень за допомогою різних статистичних інструментів засвідчила низький ризик систематичної помилки як у РКД, так і в когортних дослідженнях, включених у представлений метааналіз. Крім того, аналіз чутливості з переоцінкою всіх результатів після почергового виключення із сукупності даних результатів кожного із семи включених досліджень підтвердив стабільність результатів метааналізу [7].

Висновки

Отже, метааналіз семи досліджень (включно з трьома когортними дослідженнями й чотирма РКД) за участю 852 пацієнтів, які отримували комбінацію розувастатин + тикагрелор або монотерапію тикагрелором, показав, що комбінована терапія знижує частоту розвитку подій MACE порівняно з монотерапією тикагрелором у пацієнтів, які перенесли ЧКВ. На думку авторів, отримані результати можна пояснити тим, що розувастатин може впливати на функцію ендотелію судин, стимулювати імунну систему, стабілізувати атеросклеротичні бляшки й запобігати тромбозу, а також тим, що розувастатин може пригнічувати запалення, що активується Т-лімфоцитами, шляхом інгібування мікроРНК (miR)-155 та прозапальних цитокінів, таких як інтерферон γ, фактор некрозу пухлини й інтерлейкін 6, водночас збільшуючи концентрацію фосфатази SHIP-1 (Src homology 2-containing inositol phosphatase-1), що веде до зниження ризику МАСЕ й захищає серцево-судинну систему [7, 15, 16]. Слід зазначити, що аналіз у підгрупах додатково підтвердив, що ефект комбінації розувастатин + тикагрелор у вигляді зниження частоти подій MACE після ЧКВ не залежав від тривалості спостереження та дози розувастатину.

Другий важливий висновок представленого метааналізу полягає в тому, що комбінація розувастатин + тикагрелор сприяла зменшенню розмірів (КСД і КДД) ЛШ і рівня NTproBNP і, водночас, асоціювалася зі збільшенням ФВ ЛШ порівняно з монотерапією тикагрелором у пацієнтів після ЧКВ, що вказує на поліпшення серцевої функції, порушення якої є частим тяжким ускладненням цієї процедури [17]. На думку авторів, цей результат можна пояснити здатністю розувастатину зменшувати тяжкість ушкодження міокарда завдяки пригніченню запального процесу й зниженню рівнів атерогенних ліпідів у крові через вплив на різноманітні сигнальні шляхи, зокрема на шлях miR-155/SHIP-1 [7, 16, 18, 19]. Цей ефект комбінації розувастатин + тикагрелор потребує подальшого ретельного вивчення з огляду на ознаки гетерогенності даних, виявлені в аналізах досліджень, що повідомляли про вплив лікування на КСД та КДД ЛШ і рівень NT-proBNP [7].

Загалом, представлений метааналіз є першим дослідженням такого роду, присвяченим оцінці ефективності комбінації розувастатин + тікагрелор порівняно з монотерапією тикагрелором у пацієнтів, які перенесли ЧКВ, і його результати обґрунтовують призначення вказаної комбінації препаратів для зниження ризику МАСЕ та поліпшення серцевої функції в рамках довгострокової терапії після ЧКВ.

Список літератури знаходиться в редакції

Автор огляду Олена Грибова