Серед серцево-судинних (СС) чинників ризику цукровий діабет (ЦД) посідає особливе місце, оскільки через діабетичне ураження артерій різного калібру він сприяє більш ранньому розвитку та більш злоякісному перебігу СС захворювань та їхніх атеротромботичних ускладнень порівняно з пацієнтами без ЦД [1]. Значний внесок у підвищення ризику атеротромбозу у хворих із ЦД та ішемічною хворобою серця (ІХС) робить висока реактивність тромбоцитів, пов'язана в тому числі зі зниженням чутливості до антитромбоцитарних препаратів, головним чином до клопідогрелю [2, 3]. З огляду на ці фактори, підвищений ризик ішемії в пацієнтів із комбінацією ЦД та ІХС вимагає оптимізації антитромбоцитарної терапії, наприклад, за допомогою призначення потужніших і менш варіабельних у своїх ефектах інгібіторів P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12), із метою покращення клінічних наслідків [4]. Застосування цього підходу з призначенням прасугрелю або тикагрелору в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) продемонструвало зниження частоти ішемічних подій порівняно з клопідогрелем [5, 6], однак цей результат не вдалося відтворити в пацієнтів зі стабільною ІХС або у хворих після планового черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) [7, 8]. У зв'язку із цим клопідогрель досі широко використовують у реальній клінічній практиці як компонент подвійної антиагрегантної терапії (ПАТ), наприклад, у пацієнтів, які перенесли планове ЧКВ, або в рамках стратегії деескалації ПАТ у хворих зі стабілізованими симптомами після ГКС. Водночас добре відомо, що клопідогрель вирізняється великою міжіндивідуальною варіабельністю ефекту, зумовленою, зокрема, генетичним поліморфізмом ізоформ цитохрому P450 (CYP) (переважно CYP2C19) [9, 10], що підтверджується результатами фармакодинамічних (ФД) досліджень клопідогрелю. При цьому очевидно, що поширеність ізоформ ферментів CYP може сильно залежати від расової та етнічної приналежності, що необхідно враховувати при проведенні ФД досліджень антиагрегантів. У цій статті стисло представлено одне таке дослідження, проведене групою італійських учених і спрямоване на порівняння ФД ефектів клопідогрелю і тикагрелору в пацієнтів із ЦД 2 типу й хронічним коронарним синдромом (Comparison of Ticagrelor and clopidogrel in patients with Coronary artery disease and type 2 Diabetes Mellitus, TICS-DM), у якому за допомогою комплексної панелі аналізів функції тромбоцитів оцінювали антитромбоцитарні ефекти двох зазначених іP2Y12 у представників середземноморської популяції [11].

Дизайн дослідження TICS-DM

Дослідження TICS-DM проводили як проспективне відкрите рандомізоване перехресне дослідження з використанням двох періодів і двох послідовностей. У ньому брали участь європеоїди іспанського походження віком 18–75 років, які мешкали в середземноморському регіоні, мали ЦД 2 типу й стабільну ІХС (за даними ангіографії) та отримували довготривалу терапію ацетилсаліциловою кислотою (АСК). Серед критеріїв виключення вказані алергія на клопідогрель або тикагрелор, порушення згортання крові, геморагічний діатез, будь-яка нещодавня (<1 року тому) гостра коронарна подія, нестабільність гемодинаміки, нещодавнє (за <14 днів до включення в дослідження) лікування будь-яким іншим антиагрегантним препаратом, окрім АСК, лікування похідним кумарину, будь-яка активна кровотеча або злоякісне новоутворення, інсульт в анамнезі (за <6 місяців до включення в дослідження) або будь-яка внутрішньочерепна кровотеча, кількість тромбоцитів <100*106/мл, тяжка хронічна хвороба нирок і вагітність. Учасників рандомізували в співвідношенні 1:1 для приймання тикагрелору (навантажувальна доза [НД] 180 мг, потім підтримувальна доза [ПД] 90 мг 2 рази на добу) або клопідогрелю (НД 600 мг, ПД 75 мг 1 раз на добу) протягом 1 тижня (1-й період дослідження), потім слідував 2–4-тижневий період вимивання, після чого – тижневий період лікування альтернативним антиагрегантом (клопідогрелем для пацієнтів, первісно рандомізованих на тикагрелор, і тикагрелором для пацієнтів, первісно рандомізованих на клопідогрель) (2-й період дослідження). Усі пацієнти протягом усього дослідження також отримували АСК у дозі 100 мг 1 раз на добу. Забір крові з ліктьової вени для аналізу функції тромбоцитів (АФТ) проводили і в 1-му, і в 2-му періодах дослідження в такі контрольні моменти: 1) на вихідному рівні, 2) через 2 години після приймання НД, 3) через 24 години після приймання НД і 4) через 7 днів лікування (вранці наступного дня після приймання останньої ПД досліджуваного препарату). Для оцінки функції тромбоцитів використовували такі АФТ: оптична агрегометрія (LTA), оцінка ступеня фосфорилювання стимульованого вазодилататором фосфопротеїну за допомогою проточної цитометрії (VASP-тест), мультиелектродна агрегометрія (MEA) і аналіз VerifyNow P2Y12 (VN-P2Y12). Метою цих аналізів було виявлення зразків із високою реактивністю тромбоцитів (ВРТ) на тлі досліджуваної терапії (табл. 1) [11].

Первинною кінцевою точкою дослідження TICS-DM було значення максимальної агрегації тромбоцитів (МАТ) за даними LTA при використанні аденозиндифосфату (АДФ) у концентрації 20 мкмоль/л як агоніста через тиждень терапії тикагрелором або клопідогрелем за описаними вище схемами. Вторинні кінцеві точки включали: порівняння показників реактивності тромбоцитів під час використання клопідогрелю і тикагрелору, отриманих за допомогою різних АФТ через тиждень лікування, порівняння ефектів двох схем лікування через 2 і 24 години після приймання НД за результатами всіх АФТ і визначення частки пацієнтів із ВРТ у різні моменти часу (за даними всіх АФТ) [11].

Результати дослідження TICS-DM

Рандомізацію в дослідження пройшли загалом 25 пацієнтів, із них 13 були рандомізовані для лікування тикагрелором, а 12 – для лікування клопідогрелем у 1-му періоді дослідження. Після рандомізації п'ятеро пацієнтів вибули з дослідження (четверо відкликали згоду, один пацієнт припинив лікування тикагрелором через задишку), унаслідок чого обидва періоди дослідження успішно завершили 20 пацієнтів, чиї дані були включені до статистичного аналізу. Початкові демографічні дані та клінічні змінні наведені в таблиці 2; групи тикагрелору й клопідогрелю були зіставними за всіма оцінюваними параметрами. Упродовж дослідження в жодного пацієнта не було зареєстровано ішемічних або геморагічних явищ [11].

Оцінка первинної кінцевої точки показала, що через тиждень лікування значення МАТ за даними LTA при використанні АДФ 20 мкмоль/л було значно нижчим (рис.) при лікуванні тикагрелором порівняно з клопідогрелем (30,7 ± 3,0 vs 54,3 ± 3,0%; р<0,001) [11]. При оцінці ефективності НД (за МАТ) тикагрелор також демонстрував більш виражене інгібування тромбоцитів, аніж клопідогрель, як через 2 години (34,9 ± 3,9% vs 63,6 ± 3,9; р<0,001), так і через 24 години (39,4 ± 3,5% vs 52,3 ± 3,8%; p=0,014) після приймання НД антиагреганту. Цей результат не залежав від того, у якій послідовності приймали антиагреганти, і був однаковою мірою виражений в обох періодах досліджуваної терапії. У тесті LTA із застосуванням АДФ у концентрації 5 мкмоль/м і в інших АФТ було отримано зіставні результати, що демонструють більш виражений антиагрегантний ефект тикагрелору через 2 години, 24 години й 1 тиждень лікування порівняно з клопідогрелем. При цьому антиагрегантні ефекти досліджуваних препаратів не залежали від застосування (так vs ні) інсулінотерапії [11].

Результати оцінки часток пацієнтів із ВРТ через 2, 24 години й тиждень лікування варіювалися в таких діапазонах (залежно від застосовуваного АФТ): тикагрелор – 17,6–35,3%, 0–28,6% і 0–12,5%, клопідогрель – 29,4–93,8, 23,1–81,8 і 15,0–75,0% відповідно; всі показники були вищими в групі клопідогрелю, і в більшості порівнянь ця різниця досягала рівня статистичної значущості [11].

Висновки

Отже, основний висновок дослідження TICS-DM полягає в тому, що в середземноморських пацієнтів із високим ризиком повторних ішемічних подій (із ЦД і хронічним коронарним синдромом, включно зі стабільними пацієнтами із ГКС або коронарною реваскуляризацією в анамнезі) тикагрелор зберігає свою фармакодинамічну перевагу перед клопідогрелем. НД тикагрелору забезпечувала більш швидке й сильне інгібування функції тромбоцитів порівняно з НД клопідогрелю, при цьому різниця була значущою вже через 2 години після приймання НД й зберігалася впродовж тижневого періоду підтримувальної терапії. Як наслідок, частки пацієнтів із ВРТ були значно меншими в групі тикагрелору в будь-який контрольний момент часу й за результатами всіх застосованих АФТ. Ці результати становлять практичний інтерес, оскільки TICS-DM було першим проспективним рандомізованим дослідженням з оцінки ФД основних антиагрегантів у вибірці хворих із ЦД і високим ризиком повторних атеротромботичних подій з урахуванням етнічної приналежності пацієнтів [11].

Наразі клопідогрель вважається кращим іP2Y12 у пацієнтів зі стабільною ІХС, які перенесли ЧКВ, але його також часто призначають пацієнтам із ГКС, яких вважають непридатними для отримання потужної ПАТ через підвищений ризик кровотечі, а також у рамках стратегії деескалації ПАТ через перехід із потужніших іP2Y12 (тобто прасугрелю або тикагрелору) на клопідогрель, яка може бути корисна для запобігання кровотечам у пацієнтів із групи високого геморагічного ризику без втрати протиішемічного ефекту терапії. Однак продемонстрований у дослідженні TICS-DM переважаючий антитромбоцитарний ефект тикагрелору порівняно з клопідогрелем дає підстави припустити, що особи з ІХС і високим ішемічним ризиком, зокрема пацієнти із ЦД, можуть отримати більшу користь від застосування потужніших антиагрегантних схем (можливо, у межах персоналізованої антиагрегантної терапії з використанням генетичної оцінки функції тромбоцитів) за умови обов'язкової попередньої оцінки балансу ризиків кровотечі та ішемії в конкретного пацієнта.

Список літератури знаходиться в редакції

Автор огляду Віктор Мицьо