За останні роки інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) стали важливим компонентом схем лікування пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН) та будь-якими значеннями фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) [1–3] завдяки значному й стійкому зниженню смертності від серцево-судинних (СС) причин і ризику погіршення перебігу СН, продемонстрованому в клінічних дослідженнях іНЗКТГ2 [4, 5]. Утім, при використанні іНЗКТГ2 у людини було виявлено, що ці препарати не тільки позитивно впливають на прогноз, а й уже на ранніх етапах застосування стимулюють натрійурез і діурез, що може сприяти зменшенню тяжкості симптомів СН [6]. З огляду на цей ефект іНЗКТГ2, а також на широке використання традиційних діуретиків під час лікування СН [7] і, як наслідок, значний потенціал їхнього сумісного застосування з іНЗКТГ2, розуміння характеру й наслідків взаємодії між іНЗКТГ2 і традиційними діуретиками має велике значення.

Крім того, хоча петльові діуретики є важливим компонентом лікування застійних явищ при СН, їх тривале застосування, особливо у високих дозах, може призвести до нейрогормональної активації, електролітних порушень і дисфункції нирок [8]. При цьому використання петльових діуретиків пов'язане з дозозалежним погіршенням клінічних наслідків при СН [9–11], однак досі незрозуміло, чи є застосування петльових діуретиків причиною зростання ризику або просто маркером пізнішої стадії СН. Інгібітори НЗКТГ2 проявляють діуретичну активність, маючи при цьому значно сприятливіший профіль безпеки та вплив на активність нейрогормональних систем і рівні електролітів порівняно з традиційними діуретиками, тому важливо визначити, чи може застосування іНЗКТГ2 відтермінувати призначення та вплинути на дозу діуретиків у разі СН із помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ. Відповіді на ці запитання шукала група вчених Chatur et al. у заздалегідь запланованому аналізі результатів дослідження DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure), у якому оцінювали ефективність і безпечність іНЗКТГ2 дапагліфлозину в контексті фонового використання та дозування діуретиків, а також вивчали вплив дапагліфлозину на післярандомізаційні зміни в схемах сечогінної терапії [12]. Основна інформація із цього аналізу стисло представлена нижче.

 

 

Дизайн аналізу

Chatur et al. Дослідження DELIVER, що стало джерелом даних для аналізу Chatur et al., являло собою подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження з оцінки ефектів дапагліфлозину в дозі 10 мг 1 раз на добу в амбулаторних і стаціонарних пацієнтів віком ≥40 років із симптомами СН II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації, ФВ ЛШ >40%, ознаками структурного захворювання серця, підвищеним рівнем натрійуретичних пептидів і щонайменше періодичною потребою в діуретиках. До участі в дослідженні не допускали осіб, які приймали іНЗКТГ2 протягом 4 тижнів до рандомізації, пацієнтів із непереносимістю іНЗКТГ2, цукровим діабетом 1 типу, розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <25 мл/хв/1,73 м² або систолічним артеріальним тиском <95 мм рт. ст. [12].

Первинною кінцевою точкою дослідження DELIVER і аналізу Chatur et al. була комбінація смерті від СС причин і погіршення перебігу СН, до якого відносилися випадки госпіталізації до стаціонару або невідкладні візити до лікаря з проведенням внутрішньовенної терапії СН. Вторинні кінцеві точки включали комбінацію загальної кількості подій, пов'язаних із СН (перших і повторних), і смерті від СС причин, зміну загального показника симптомів за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ) через 8 місяців лікування, а також СС смертність і загальну смертність. Крім того, оцінювали такі показники безпечності терапії: будь-які серйозні небажані явища (НЯ), будь-які НЯ, що призвели до скасування або переривання досліджуваного лікування, а також деякі цільові НЯ, включно з ампутацією нижніх кінцівок, гіповолемією та нирковими НЯ [12].

До аналізу Chatur et al. було включено дані всіх пацієнтів, для яких була наявна інформація про лікування пероральними діуретиками зі стандартною частотою дозування (дані учасників, які приймали діуретики «за потребою», в аналіз не включали). Для всіх пацієнтів, які отримували петльові діуретики, відмінні від фуросеміду, розраховували еквівалентну сукупну добову дозу фуросеміду: буметанід 1 мг, торасемід 20 мг, азосемід 60 мг і етакринова кислота 100 мг вважалися еквівалентними 80 мг перорального фуросеміду. Упродовж усього дослідження збирали інформацію про час початку й припинення приймання кожного типу й кожної дози діуретика. В аналіз середньої дози петльових діуретиків за певний період включали тільки пацієнтів, які отримували ненульову дозу петльових діуретиків. Якщо пацієнт отримував комбіновану сечогінну терапію, то для аналізу його включали до підгрупи найсильнішого діуретика із застосовуваної комбінації (наприклад, при лікуванні комбінацією петльовий діуретик + тіазидний діуретик пацієнта аналізували в складі підгрупи петльових діуретиків). Антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМР) не розглядались як діуретики; пацієнтів, чия сечогінна терапія складалася тільки з приймання АМР, відносили до підгрупи «без діуретиків». Тіазидні та тіазидоподібні діуретики об'єднали в підгрупу «непетльові діуретики». Водночас підгрупу петльових діуретиків підрозділяли на три категорії з урахуванням дози петльових діуретиків (на основі еквівалентної дози фуросеміду): >40, 40 і <40 мг. Зазначені підгрупи й категорії використовували як для аналізу вихідних даних, так і для аналізу первинної та вторинних кінцевих точок ефективності. При інтерпретації отриманих результатів значення р<0,05 вважали ознакою статистично значущих відмінностей [12].

 

Результати аналізу Chatur et al.

Аналіз даних про застосування діуретиків у дослідженні DELIVER показав, що з 6263 пацієнтів на момент рандомізації 10,9% (n=683) не приймали діуретиків, 12,3% (n=769) приймали непетльові діуретики і 76,8% (n=4811) приймали петльові діуретики (табл. 1). Серед осіб, які застосовували петльові діуретики на вихідному рівні, 37,7% (n=1811) отримували дозу, еквівалентну <40 мг фуросеміду, 39,5% (n=1902) – дозу, еквівалентну 40 мг фуросеміду, та 22,8% (n=1098) – дозу, еквівалентну >40 мг фуросеміду [12].

 

 

Пацієнти, які приймали найвищі дози петльових діуретиків (>40 мг фуросеміду) на вихідному рівні, частіше були чоловіками, мали більше супутніх захворювань, вищий індекс маси тіла, тяжчі симптоми СН, нижчу вихідну рШКФ, частіше мали госпіталізацію з приводу СН в анамнезі, з більшою вірогідністю отримували АМР, але з меншою вірогідністю приймали комбінацію сакубітрил/валсартан [12].

 

Ефективність і безпечність використання дапагліфлозину при різних схемах застосування діуретичної терапії. Аналіз ефектів дапагліфлозину залежно від застосування діуретиків на вихідному рівні показав, що сукупна частота подій первинної комбінованої кінцевої точки та її компонентів, а також рівень загальної смертності були найменшими серед пацієнтів, які приймали непетльові діуретики або взагалі не приймали сечогінні препарати, і найбільшими – серед пацієнтів, які приймали петльові діуретики в дозах, еквівалентних >40 мг фуросеміду (для всіх порівнянь р<0,001). Ці результати підтвердилися в аналізі, який використовував загальну добову дозу петльових діуретиків як безперервну змінну, що показав збільшення ризику зі збільшенням дози діуретика для всіх оцінюваних наслідків [12].

Перевага дапагліфлозину над плацебо за впливом на первинну кінцеву точку суттєво не залежала від статусу початкового застосування/типу діуретика (р для взаємодії 0,64) або дози петльових діуретиків (р для взаємодії 0,57) (табл. 2). Такі самі результати були отримані під час аналізу взаємодії між прийманням діуретиків на вихідному рівні й вторинними кінцевими точками (табл. 2). Більше того, в аналізі, що використовував вихідну дозу петльових діуретиків як безперервну змінну, терапевтичний ефект дапагліфлозину порівняно з плацебо залишався послідовним у широкому діапазоні доз діуретиків для всіх оцінюваних клінічних наслідків (рис. 1). Слід зазначити, що цей результат узгоджується з даними дослідження DAPA-HF, у якому дапагліфлозин привів до зіставного покращення клінічних результатів у підгрупах, виділених з урахуванням статусу використання и дози діуретиків [13], тобто ефекти дапагліфлозину на клінічні наслідки при СН не залежать від потреби пацієнтів у діуретиках і схеми сечогінної терапії як за зниженої, так за збереженої/помірно зниженої ФВ ЛШ. Аналогічним чином застосування діуретиків не впливало на безпеку дапагліфлозину: ризики скасування або припинення досліджуваної терапії через НЯ, а також ризики розвитку серйозних НЯ або припинення досліджуваної терапії через НЯ, пов'язане з гіповолемією, або ниркові НЯ були однаковими в групах лікування незалежно від застосування/типу або дози діуретиків [12].

 

 

 

 

Вплив дапагліфлозину на застосування та дозування діуретиків у динаміці спостереження. Аналіз впливу терапії дапагліфлозином на динаміку використання діуретиків показав, що з 1450 учасників, які не приймали петльові діуретики на вихідному рівні, випадки призначення петльових діуретиків зареєстровано в 346 пацієнтів, при цьому дапагліфлозин знижував кількість нових випадків призначення петльових діуретиків на 32% (відношення ризиків [ВР] 0,68, 95% довірчий інтервал [ДІ] 0,55–0,84, р<0,001) порівняно з плацебо. Серед 4811 учасників, які приймали петльові діуретики на вихідному рівні, не було істотних відмінностей за частотою скасування або припинення терапії петльовими діуретиками (ВР 0,98, 95% ДІ 0,86–1,13, р=0,83) між групами дапагліфлозину й плацебо [12].

Середні вихідні дози петльових діуретиків, розраховані для всіх пацієнтів, які приймали петльові діуретики, були зіставними в групах лікування та становили 51 ± 59 мг у групі дапагліфлозину і 50 ± 61 мг у групі плацебо. Аналіз даних щодо випадків стійкої зміни дози діуретика впродовж досліджуваної терапії показав, що пацієнти, рандомізовані в групу дапагліфлозину, рідше розпочинали приймання петльових діуретиків або збільшували дозу (14,8 vs 19,6%, p<0,001) і частіше припиняли приймання петльових діуретиків або зменшували дозу (16,5 vs 14,7%, p<0,001) порівняно з групою плацебо (рис. 2).

У подальшому середня доза петльових діуретиків збільшувалася зі швидкістю 4,5 мг/рік (95% ДІ 3,4–5,3, р<0,001) у групі плацебо і 2,0 мг/рік (95% ДІ 1,2–2,3, р<0,001) у групі дапагліфлозину. Отже, лікування дапагліфлозином значно уповільнювало швидкість збільшення середньої дози петльових діуретиків порівняно з плацебо на 2,5 мг/рік (95% ДІ 1,5–3,7, р<0,001) (рис. 3). Різниця в дозах петльових діуретиків між групами дапагліфлозину й плацебо сягала статистичної значущості після 60-го дня лікування і збільшувалася з плином часу (р_{для взаємодії}<0,001) [12].

 

 

 

 

Аналіз впливу дапагліфлозину на застосування діуретиків залежно від вихідної функції нирок показав значне чисте зниження дози петльових діуретиків при всіх можливих варіантах вихідної функції нирок (зниження дози на 4,2– 9,6% при вихідних значеннях рШКФ від >60 мл/хв/1,73 м² до <25 мл/хв/1,73 м², р_{для взаємодії} 0,13), а також стабільне зменшення кількості нових призначень петльових діуретиків у зазначеному діапазоні значень рШКФ на тлі приймання дапагліфлозину [12].

 

Висновки

Отже, заздалегідь запланований аналіз даних дослідження DELIVER показав, що в пацієнтів із СН і помірно зниженою або збереженою ФВ ЛШ дапагліфлозин безпечно покращує клінічні наслідки порівняно з плацебо в різних підгрупах, виділених із урахуванням статусу сечогінної терапії, типу й дози діуретиків на вихідному рівні. Лікування дапагліфлозином асоціювалося зі значно меншою кількістю випадків призначення петльових діуретиків de novo й епізодів збільшення доз діуретиків, а також із менш вираженим збільшенням середньої дози петльових діуретиків у динаміці спостереження порівняно з плацебо, що, загалом, вказувало на значне зниження потреби в діуретиках на тлі приймання дапагліфлозину, яке не залежало від вихідної функції нирок. Слід зазначити, що отримані дані не підтримують рутинного зниження дози петльових діуретиків одночасно з призначенням іНЗКТГ2 у зв'язку з невеликими відмінностями за частотою скасування або зниження дози петльових діуретиків між групами плацебо й дапагліфлозину в представленому аналізі.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш