Згідно з актуальними клініко-епідеміологічними даними, кардіоренальний метаболічний синдром (КРМС) є основним фактором ризику передчасної захворюваності й смертності сучасної людини, у зв’язку із чим розробка комплексних стратегій із підтримки оптимального стану серцево-судинної (СС) системи, нирок та обміну речовин впродовж усього життя є ключовим пріоритетом для клініцистів і систем громадської охорони здоров’я. Результатом наукових досліджень останніх десятиліть стали глибше розуміння процесів, що лежать в основі складної взаємодії між метаболічними факторами ризику, хронічною хворобою нирок (ХХН) і захворюваннями СС системи, а також розробка методів профілактики або корекції метаболічних порушень, сповільнення прогресування ХХН і зниження СС ризику. Крім того, триває вивчення нових методів лікування, які потенційно мають корисні метаболічні ефекти та/або ефекти на нирки, а також покращують СС наслідки, що додатково розширює перспективи майбутнього лікування КРМС. Водночас у науковому розумінні механістичних засад КРМС, підходах до скринінгу, профілактики й ведення пацієнтів із цим синдромом залишається низка серйозних прогалин, котрі перешкоджають створенню практично корисних клінічних рекомендацій, що спонукало експертів Американської асоціації серця (АНА) провести огляд доступної літератури та викласти найсучасніші уявлення про механізми розвитку, діагностику й лікування КРМС у форматі наукової заяви, опублікованої у 2023 році [1]. Основні положення цієї наукової заяви експертів АНА стисло представлені в цьому огляді.

 

Сучасне наукове уявлення про патофізіологію КРМС

Згідно із сучасними уявленнями [2], КРМС є системним захворюванням, яке характеризується різноспрямованими патофізіологічними взаємодіями між метаболічними порушеннями, нирками/ХНН та СС системою/СС захворюваннями (ССЗ), що призводять до поліорганної дисфункції та зростання частоти несприятливих СС наслідків (рис.) [2]. До хворих із КРМС відносять як осіб із підвищеним СС ризиком через наявність метаболічних порушень та/або ХХН, так і осіб із наявними ССЗ, котрі потенційно пов’язані з метаболічними факторами ризику або ХНН, або ускладнюють їхній перебіг. Є підстави вважати, що ризик розвитку КРМС і його небажаних наслідків додатково підвищують несприятливі особливості способу життя, зумовлені дією політичних, економічних та екологічних чинників.

В основі розвитку КРМС найчастіше лежать надлишок та/або дисфункція жирової тканини. Дисфункціональна жирова тканина, особливо її вісцеральний компартмент, секретує прозапальні й прооксидантні речовини, що ушкоджують стінки артерій, структури серця та ниркові тканини, а пов’язані з їхньою активністю запальні процеси знижують чутливість тканин до дії інсуліну, тобто призводять до порушення толерантності до глюкози й розвитку інсулінорезистентності (ІР) [3–7]. Інтенсивність системного запалення та тяжкість ІР додатково посилюються за наявності жирового гепатозу (який у поєднанні з метаболічною дисфункцією стає однією з основних причин печінкової недостатності й потреби в трансплантації печінки) [8, 9]. У системному кровотоці прооксидантні й прозапальні медіатори, що синтезуються вісцеральною жировою тканиною, поглиблюють процеси, пов’язані з атеросклерозом, ушкодженням міокарда, гломерулосклерозом, запаленням ниркових канальців і фіброзом нирок, а також із прогресуванням порушень обміну речовин. На додаток до перерахованих системних ефектів ектопічні жирові відкладення можуть ставати місцевим джерелом зазначених медіаторів, а також можуть спричиняти компресійне ушкодження поруч розташованих органів. Особливо небезпечним у цьому сенсі є формування ектопічних жирових відкладень в епікарді й перикарді (фактор ризику аритмій, міокардіальної дисфункції та коронарного атеросклерозу), а також усередині й навколо нирок (фактор ризику артеріальної гіпертензії [АГ] та аномальної варіабельності артеріального тиску [АТ]) [4, 6, 7, 10].

 

 

Ще одним компонентом КРМС є метаболічний синдром (МС), що включає абдомінальне ожиріння, гіперглікемію, атерогенну дисліпідемію та АГ і має численні негативні наслідки, серед яких ендотеліальна дисфункція, атерогенез, тромбоз, пошкодження міокарда, фіброз і ремоделювання серця, що ведуть до розвитку різноманітних підтипів ССЗ, включно з ішемічною хворобою серця, цереброваскулярними захворюваннями, хворобою периферичних артерій, серцевими аритміями й серцевою недостатністю (СН). Прогресування МС із розвитком цукрового діабету (ЦД) 2 типу (ЦД2) є частим наслідком дисфункції панкреатичних бета-клітин на тлі хронічної ІР, що додатково збільшує важкість ураження серця, судин і нирок через гемодинамічні, метаболічні, запальні й стимулюючі фіброз механізми [11–15]. Зокрема, гіперглікемія індукує клубочкову гіперфільтрацію та гіпертензію, які, як відомо, запускають розвиток і прогресування ХХН. Порушення клубочкової гемодинаміки й ушкодження артерій у поєднанні з ожирінням і системною АГ сприяють посиленню травми ендотелію судинної стінки під дією гемодинамічного удару, стимулюючи розвиток атеросклерозу й гломерулосклерозу [12, 16]. АГ та ожиріння також є основними етіологічними факторами для гіпертрофії лівого шлуночка й СН [17]. Крім того, гіперглікемія ініціює низку внутрішньоклітинних процесів, що сприяють ушкодженню судин і нирок через реакції запалення та фіброзу [12, 16, 18]. Так, зміна внутрішньоклітинного метаболізму глюкози веде до синтезу кінцевих продуктів глікування (КПГ) та активних форм кисню, а також до активації протеїнкінази C і сигнального шляху JAK-STAT (янус-кіназа – перетворювач сигналу й активатор транскрипції) [12, 16], що призводить до постійного вивільнення прозапальних медіаторів, профібротичних чинників і рекрутування імунних клітин [16, 19, 20]. Слід зазначити, що інтенсивний контроль глікемії лише незначною мірою знижує ризик прогресування ЦД2 і розвитку мікросудинних ускладнень в осіб із тривалим анамнезом ЦД [21], оскільки перенесена гіперглікемія пов’язана з довготривалим синтезом КПГ та епігенетичними змінами, що ведуть до подальшої тривалої активації прозапальних і профібротичних генів [16, 22], тобто сигнальні шляхи, що беруть участь у патогенезі КРМС, спочатку активуються метаболічними порушеннями, а потім створюють самопідтримуюче порочне коло [10, 16, 22].

Добре відомо, що присутність ХХН пов’язана зі значним підвищенням СС ризику, зокрема, що такі ознаки ХХН, як альбумінурія та/або низька швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ), пов’язані з прогресуючим збільшенням ризику серйозних атеросклеротичних СС подій, декомпенсації СН і смерті від СС причин [23, 24]. Як наслідок, найпоширенішими причинами смерті людей із ЦД і ХХН є СН та атеросклеротичні ССЗ (АССЗ), і лише ≈10% пацієнтів із ХХН доживають до розвитку ниркової недостатності (НН) [25–28]. Водночас, МС і ЦД є станами, що сприяють розвитку ХХН, і дуже велика частка випадків НН (до 3/4 випадків НН у США) стає наслідком АГ і ЦД [29, 30], при цьому, на відміну від інших ускладнень ЦД, поширеність НН, що ускладнила ЦД, зростає [29, 31–33], як і смертність унаслідок ХХН на тлі ЦД [33]. Вивчення механізмів, що ведуть до взаємного посилення ризиків ушкодження серця та нирок, триває, проте вже зрозуміло, що ці дві групи захворювань мають безліч спільних факторів ризику. Зокрема, ХХН, особливо в комбінації з ЦД, підвищує СС ризик за рахунок індукції та підтримання системного запалення, розвитку анемії, порушень мінерального обміну (які ведуть, зокрема, до кальцифікації судин), а ССЗ, особливо СН, стимулюють розвиток і прогресування ХХН, у тому числі, за рахунок зменшення серцевого викиду, підвищення венозного тиску й активації ренін-ангіотензин-альдостеронової та симпатичної нервової системи. Зі свого боку, низька ШКФ посилює затримку рідини, що збільшує тяжкість застійних явищ, замикаючи порочне коло серцево-ниркової органної недостатності. Нарешті, виражений атеросклероз судин нирок може спричинити критичну ішемію ниркової тканини, що веде як до формування резистентної АГ, так і до розвитку НН [1].

Отже, КРМС характеризується широкою мережею різноспрямованих, але взаємопідтримуючих патофізіологічних процесів, що зумовлює значне зростання захворюваності та смертності, яке виходить за рамки простого підсумовування ефектів її компонентів [1].

 

Скринінгове обстеження на КРМС

Можливість виявляти пацієнтів, які перебувають на ранній стадії захворювання, що має значні негативні наслідки, залишається важливим заходом профілактики, особливо за наявності ефективних методів лікування. Запропонований АНА підхід зі стадійною класифікацією КРМС дає змогу ідентифікувати людей із ранніми стадіями синдрому для подальшої корекції виявлених порушень із метою запобігання ускладнень, включно із ССЗ (табл. 1) [1]. Наріжним каменем пропонованої профілактики ССЗ є корекція факторів ризику, що модифікуються, інтенсивність якої залежить від індивідуального абсолютного ризику й очікуваної чистої користі від втручання. Міжнародні медичні співтовариства підтримують проведення скринінгу на АГ, ЦД і дисліпідемію (ключові фактори ризику КРМС) і раннє лікування цих порушень/захворювань як спосіб потенційного покращення клінічних результатів. Ризик, пов’язаний із надмірною вагою, залежить від тяжкості й тривалості ожиріння, що підтримує думку щодо важливості вирішення проблеми надмірної ваги на ранніх етапах життя людини. Зазвичай компоненти КРМС оцінюють окремо, проте є підстави вважати, що спільна оцінка цих тісно взаємопов’язаних чинників полегшить формування цілісних підходів до профілактики КРМС і його ускладнень [1].

ССЗ і захворювання нирок наразі розглядаються як окремі хвороби, проте зростаюче розуміння їхнього тісного взаємозв’язку через спільні біологічні й соціальні фактори ризику вимагає оновленого підходу до профілактики, виявлення та лікування ССЗ і ХХН в контексті КРМС. Історично скринінг населення на захворювання нирок користувався підтримкою далеко не всіх членів медичного співтовариства, і найсильнішим аргументом проти його проведення стала заява Американської робочої групи з профілактичних заходів (US Preventive Services Task Force) про те, що докази на користь рутинного скринінгу на ХХН серед дорослого населення загалом є недостатніми [34]. Однак у зв’язку з появою кількох класів препаратів (таких як інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту [іАПФ], блокатори рецепторів ангіотензину II [БРА], інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу [іНЗКТГ2] і нестероїдні антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів [АМР]), що дають змогу сповільнити прогресування ХХН і через це запобігти розвитку СС ускладнень та знизити ризик СС смерті, ця заява потребує перегляду [1]. Наразі більшість медичних спільнот усвідомлюють важливість раннього виявлення ХХН, особливо серед дорослих із груп високого ризику, включно з пацієнтами із ЦД [35, 36]. Загалом же очікується, що включення показників функції нирок (розрахункова ШКФ [рШКФ] та альбумінурія) до комплексного скринінгу КРМС збільшить можливості прогнозування і запобігання клінічно значущим несприятливим наслідкам [1].

 

 

 

 

Профілактика й лікування КРМС

У таблиці 2 представлені твердження, що характеризують сучасний науково-обґрунтований підхід до ведення кожної стадії КРМС (пояснення наводяться в тексті нижче) [1].

Заходи та підходи, передбачені для стадії 0 КРМС, орієнтовані на первинну профілактику ССЗ в осіб з оптимальним здоров’ям СС системи. Метою терапевтичних втручань на стадії 1 КРМС стає профілактика розвитку метаболічних порушень в осіб надлишком/дисфункцією жирової тканини. На цій стадії КРМС рекомендовано перехід на здорове харчування і підвищення рівня фізичної активності з метою зниження маси тіла й покращення кардіометаболічного статусу, а також досягнення низки інших корисних клінічних ефектів, не пов’язаних із корекцією ваги. За наявності надлишкової маси тіла її навмисне зниження пов’язане з пропорційним зменшенням ризику появи метаболічних порушень, при цьому клінічно значущим вважається зниження ваги на ≥5%, а зменшення показника на ≥10% асоціюється зі зниженням ризику ССЗ [37]. Слід зазначити, що найкращі результати зниження маси тіла через модифікацію способу життя досягаються в разі дотримання комплексних змін поведінки впродовж періоду тривалістю 6 і більше місяців. Під час оцінки метаболічного ризику й потреби в зміні способу життя на стадії 1 КРМС важливо звертати увагу як на антропометричні показники, так і на параметри глікемії, оскільки це дає змогу виявити людей із дисфункцією жирової тканини, присутньою незважаючи на нормальні значення маси тіла, індексу маси тіла (ІМТ) та окружності талії [1, 38, 39].

 

 

Заходи, рекомендовані для стадії 2 КРМС, орієнтовані на профілактику ССЗ в осіб, які мають принаймні один встановлений метаболічний фактор ризику або ХХН помірного/високого ризику. За наявності АГ зроблено акцент на важливості зниження АТ до цільового рівня <130/80 мм рт. ст. за допомогою зміни способу життя і, у відповідних випадках, додавання фармакотерапії. Серед антигіпертензивних препаратів особлива увага приділяється іАПФ/БРА з огляду на їхню здатність гальмувати погіршення функції нирок [40–42]. Для пацієнтів із гіпертригліцеридемією представлено рекомендації щодо призначення статинів та ікозапент етилу. Для пацієнтів із ЦД2 і надлишковою масою тіла/ожирінням рекомендують зниження маси тіла завдяки інтенсивній зміні способу життя, профілактику АССЗ за допомогою середньо- і високоефективної статинотерапії, а також додавання до схеми лікування езетимібу за наявності високого прогнозованого ризику АССЗ. Оскільки за даними рандомізованих клінічних досліджень (РКД) використання кардіопротекторної протидіабетичної терапії із застосуванням іНЗКТГ2 або агоністів рецепторів (АР) глюкагоноподібного пептиду 1 типу (АР-ГПП1) знижує частоту СС подій і рівень смертності, призначення цих препаратів показане пацієнтам із ЦД і значущою коморбідністю, які відповідають критеріям включення в зазначені РКД. Під час вибору між іНЗКТГ2 і АРГПП1 слід враховувати механізми дії конкретних препаратів і супутні захворювання, наявні в конкретного пацієнта. Зокрема, іНЗКТГ2 сповільнюють прогресування ниркової дисфункції і, імовірно, потенційно більш корисні для пацієнтів із ХХН [43–45]. Водночас АР-ГПП1 сильніше знижують рівень глюкози в крові, ніж іНЗКТГ2, тому вони можуть бути кориснішими для пацієнтів із вираженою гіперглікемією (HbA1c ≥9%) або для тих, хто отримує високі дози інсуліну [46]. Також АР-ГПП1, можливо, більше підходять для пацієнтів із тяжким ожирінням (ІМТ ≥35 кг/м²) з огляду на їхню здатність суттєво знижувати масу тіла. Також у виборі оптимальної кардіопротекторної продіабетичної терапії може допомогти оцінка рівня індивідуального СС ризику: представники класу іНЗКТГ2 демонструють найбільшу користь в осіб із високим ризиком СН (з огляду на притаманний їм сприятливий вплив на ризик госпіталізацій з приводу СН), а АР-ГПП1 можуть краще підійти для потреб осіб із високим ризиком АССЗ. І, нарешті, у деяких пацієнтів зі стадією 2 КРМС і ЦД можна застосовувати метформін, який поліпшує глікемічний контроль і коштує значно менше, ніж новітні кардіопротекторні протидіабетичні препарати. В осіб з неконтрольованою гіперглікемією (наприклад, з HbA1c ≥7,5%) комбіноване застосування метформіну з кардіопротекторними протидіабетичними препаратами (особливо з іНЗКТГ2) може допомогти досягти цільових показників глікемії з меншим фінансовим навантаженням на пацієнта. У рекомендаціях для пацієнтів, які відповідають критеріям стадії 2 КРМС через наявність ХХН, основна увага приділяється використанню іАПФ/БРА, іНЗКТГ2 і фінеренону внаслідок їхнього доведеного сприятливого впливу на ризик ниркових та СС подій [1, 47–49].

Рекомендації для пацієнтів зі стадією 3 КРМС спрямовані на інтенсивну зміну способу життя і застосування терапії, що попереджає прогресування субклінічних захворювань (СН та АССЗ) у клінічно значущі. Серед пацієнтів із безсимптомною систолічною дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ) застосування іАПФ підтримується даними про зниження ризику розвитку симптомної СН або ризику СС смерті [50]. Рекомендація щодо призначення бета-адреноблокаторів (БАБ) ґрунтується на результатах post hoc аналізу клінічних досліджень, який показав, що додавання БАБ до іАПФ у пацієнтів із безсимптомною дисфункцією ЛШ пов’язане з нижчою частотою комбінації смерті або госпіталізації з приводу СН [51]. Для ситуацій, коли субклінічна СН поєднується із ЦД, доведено, що іНЗКТГ2 знижують імовірність госпіталізації з приводу СН або СС смерті, при цьому корисний ефект при такій коморбідності перевищує користь від застосування іНЗКТГ2 у пацієнтів із ЦД, але без СН [52]. У рекомендаціях із ведення хворих із субклінічними АССЗ велику увагу приділяють визначенню бала кальцифікації коронарних артерій як значущого індикатора абсолютного ризику АССЗ, який дає змогу виявити серед осіб із граничним або помірним ризиком АССЗ тих, хто здатний отримати найбільшу чисту користь від фармакотерапії із застосуванням статинів, ацетилсаліцилової кислоти (АСК), інгібіторів пропротеїнової конвертази субітилізин-кексинового типу, АР-ГПП1, ікозапент етилу та/або антигіпертензивних препаратів (залежно від показань). Що стосується пацієнтів з еквівалентами субклінічного ССЗ (із ХХН дуже високого ризику або з високим прогнозованим 10-річним ризиком ССЗ), то для них, на думку експертів АНА, перелічені вище варіанти профілактичної терапії можуть бути навіть кориснішими за умови призначення з урахуванням показань, протипоказань і конкуруючих ризиків. Як одну з профілактичних стратегій згадують можливість використання комбінації іНЗКТГ2 і АР-ГПП1 в осіб із вищим абсолютним ризиком АССЗ, що, за даними обсерваційних досліджень, може забезпечити більш виражене зниження ризику серйозних небажаних СС подій (МАСЕ) і подій, пов’язаних із СН, порівняно з монотерапією кожним із цих препаратів [1, 53].

Найбільший обсяг науково-обґрунтованих рекомендацій охоплює категорію осіб із поєднанням встановленого ССЗ (СН і/або АССЗ) з іншими ознаками КРМС (стадія 4 КРМС). Окрім загального акценту на здоровому способі життя, поради АНА значною мірою збігаються з рекомендаціями з організації науково-обґрунтованої медикаментозної терапії (НОМТ) СН і АССЗ та описують застосування БАБ, комбінації «інгібітор неприлізину + БРА» (ARNI), АМР та іНЗКТГ2, а також АСК, інгібіторів P2Y12-рецепторів тромбоцитів і статинів за наявності СН та АССЗ відповідно. Для пацієнтів із комбінацією ССЗ та ожиріння також представлено інформацію щодо ефектів високих доз аналогів інкретину (включно з АР-ГПП1 і АР глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду), які при використанні в якості допоміжної терапії ожиріння спричиняли значне зниження маси тіла (на 12–18% порівняно з плацебо), модифікували кардіометаболічні фактори ризику й покращували функціональний статус та якість життя в осіб із ожирінням і ССЗ [54]. Крім того, показано, що для осіб з ожирінням, АССЗ в анамнезі й СН можуть бути корисними методи баріатричної хірургії, які знижують ризик МАСЕ й смерті на >50% [55]. У разі комбінації ССЗ і гіпертригліцеридемії другим етапом (після статинотерапії) пропонується розглянути можливість застосування ікозапент етилу, що сприяє зниженню ризику ускладнень ССЗ і смертності в цієї категорії пацієнтів [56]. У розділі, присвяченому комбінації ССЗ і АГ, наголошується на необхідності зниження рівнів АТ до <130/80 мм рт. ст. у всіх пацієнтів, при цьому у хворих із діагнозами ХХН та/або ЦД пріоритетними антигіпертензивними препаратами вважаються іАПФ/БРА завдяки їхнім СС і нирковим ефектам [57]. У рекомендаціях, призначених для осіб зі СН, велика увага приділяється використанню іНЗКТГ2, які на сьогодні вважаються фундаментальним компонентом НОМТ СН, оскільки в кількох РКД вони знижували ризик госпіталізації з приводу СН, СС смерті й смерті від усіх причин, а також покращували якість життя в пацієнтів із СН [58–60]. Утім, незважаючи на те що початково іНЗКТГ2 належали до препаратів для протидіабетичної терапії, зазначені сприятливі ефекти спостерігалися як за наявності, так і за відсутності ЦД. Крім того, було показано, що переваги іНЗКТГ2 при СН не залежать від величини фракції викиду (ФВ) ЛШ [60, 61]. На відміну від іНЗКТГ2, дані щодо застосування АР-ГПП1 в умовах СН наразі відносно обмежені, а відомості про потенційне покращення серцевої функції та якості життя в пацієнтів із СН і збереженою ФВ під дією АР-ГПП1 потребують остаточного підтвердження. Використання кардіопротекторних протидіабетичних препаратів також рекомендується в осіб з АССЗ і ЦД2, оскільки за даними численних клінічних досліджень у цій популяції АР-ГПП1 та іНЗКТГ2 значно знижують ризик МАСЕ [62, 63]. Інформація про те, що іНЗКТГ2 до того ж знижують ризик госпіталізації з приводу СН і ризик погіршення функції нирок, а АР-ГПП1 ефективніше зменшують масу тіла й рівень HbA1c [64], дає підстави вважати, що при використанні в популяції хворих із поєднанням АССЗ + ЦД2 АР-ГПП1 більше підходять для осіб із тяжким ожирінням чи вираженою гіперглікемією, а іНЗКТГ2 – для пацієнтів із ХХН чи супутньою СН. У разі поєднання СН + АССЗ або ССЗ + множинні або погано контрольовані фактори ризику КРМС можна розглянути можливість призначення комбінації іНЗКТГ2 і АР-ГПП1, що забезпечує, за даними обсерваційних досліджень, ще більш виражене зниження СС ризику [65]. До терапії, рекомендованої для пацієнтів із поєднанням СН і ХХН, належить застосування іНЗКТГ2 (уповільнюють прогресування ХХН, знижують ризик госпіталізації з приводу СН і СС смерті), іАПФ/БРА (запобігають погіршенню ниркової функції, знижують захворюваність і смертність при СН зі зниженою ФВ ЛШ) і ARNI (значно знижує ризик СС смерті і госпіталізації з приводу СН, особливо при СН зі зниженою ФВ ЛШ, а також зменшує ризик погіршення функції нирок і серйозної гіперкаліємії; згідно з додатковими даними, ниркові ефекти ARNI поширюються і на пацієнтів із СН зі збереженою ФВ) [47, 66–75]. Також повідомляють, що комбіноване використання калій-зв’язуючого препарату, іНЗКТГ2 й ARNI може стати оптимізованим варіантом НОМТ при ХХН, хоча даних щодо впливу такого підходу на клінічні результати недостатньо [73, 76]. У разі наявності комбінації АССЗ і ХХН підкреслюється важливість безперервного використання високих доз статинів для контролю СС ризику, а також оптимального інгібування ренін-ангіотензин-альдостеронової системи і використання кардіопротекторних протидіабетичних препаратів (іНЗКТГ2) [1].

Слід зазначити, що значну частину представленої наукової заяви АНА становлять розділи, присвячені прогалинам у знаннях про оптимальні методи виявлення, лікування та профілактики КРМС, а також пропозиціям щодо їх заповнення.

З повним текстом документа англійською мовою можна ознайомитися на офіційному сайті АНА за адресою www.anajournals.org.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо