Розвиток і прогресування серцевої недостатності (СН) супроводжується появою і наростанням симптомів, функціональних обмежень, а також зниженням якості життя пацієнтів [1], тому багато сучасних досліджень препаратів для лікування СН оцінюють користь нових видів терапії зокрема за їхнім впливом на ці параметри. Так, у дослідженні Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of PatientsWith Preserved Ejection Fraction Heart Failure (DELIVER) на додачу до зниження ризику погіршення перебігу СН і смерті від серцево-судинних (СС) причин [2] інгібітор натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) дапагліфлозин покращував загальний стан здоров'я в пацієнтів зі СН і помірно зниженою (СНпзнФВ) або збереженою (СНзбФВ) фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) за результатами оцінювання сумарних показників Канзаського опитувальника для хворих на кардіоміопатію (KCCQ) із середнім покращенням загального сумарного показника (overall summary score, OSS) на 2,1 бала [3].

KCCQ – інструмент оцінки, який заповнюється пацієнтом і складається з 23 компонентів (пунктів), що дозволяє кількісно оцінити специфічні для СН симптоми (частоту, тяжкість і нещодавні зміни), фізичну активність, якість життя і соціальну активність у попередні 2 тижні. Втім, хоча сумарні показники KCCQ (загальний показник симптомів [total symptom score – TSS] кількісно визначає їхню частоту й тяжкість, клінічний сумарний показник [clinical summary score – CSS] включає домени фізичної активності та симптомів, загальний сумарний показник [OSS] виводиться із загального показника симптомів і доменів фізичної активності, якості життя та соціального функціонування) добре підходять для кількісної оцінки ефекту терапії на стан здоров'я учасників дослідження, їх складно застосувати при описі впливу лікування на конкретні симптоми й види повсякденної діяльності. Крім того, узагальнені результати дослідження не дають змоги сказати, як саме дапагліфлозин впливає на різні компоненти стану здоров'я та які компоненти, представлені в опитувальнику KCCQ, найкраще реагують на лікування. Відомості про ефективність дапагліфлозину для кожного окремого пункту KCCQ дадуть змогу лікарям сформувати в пацієнтів реалістичні очікування зумовлених лікуванням змін у повсякденному житті. З метою отримання цієї інформації Peikert et al. провели апостеріорний пошуковий аналіз дослідження DELIVER з оцінкою зв'язку між терапією дапагліфлозином і змінами 23 окремих компонентів опитувальника KCCQ [4]. Короткий опис аналізу Peikert et al. наведено нижче.

 

Методологія аналізу Peikert et al.

Дослідження DELIVER було багатоцентровим рандомізованим подвійним сліпим керованим подіями дослідженням, яке проводили у 20 країнах за участю 353 дослідницьких центрів із серпня 2018 р. по березень 2022 р. з метою порівняння ефектів дапагліфлозину (10 мг 1 раз на добу) і плацебо в пацієнтів зі СНпзнФВ або СНзбФВ [5]. Ключовими критеріями включення були наявність ФВ ЛШ >40%, симптомів СН II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA), ознак структурного захворювання серця і підвищених концентрацій натрійуретичних пептидів. Під час рандомізації та через 1, 4 й 8 місяців після неї всі учасники заповнювали опитувальник KCCQ, після чого отримані бали трансформували в оцінку за 100-бальною шкалою (оцінка 100 балів означала відсутність симптомів або обмежень, нижчі бали вказували на серйозніші симптоми й обмеження).

 

 

В основному дослідженні виконували оцінку змін середнього бала KCCQ-OSS за період від вихідного рівня до закінчення 8-го місяця лікування з включенням в аналіз всіх пацієнтів із повними даними (підстановку відсутніх даних не проводили). Peikert et al. у своєму вторинному апостеріорному аналізі оцінювали зміни середнього бала для кожного окремого компонента KCCQ за цей період за допомогою багатовимірних моделей лінійної регресії. Загальні зміни середнього бала аналізували за допомогою моделей поздовжньої регресії, що включали дані вихідного рівня, а також дані спостереження через 1, 4 і 8 місяців лікування. Додаткові моделі дали змогу проаналізувати зміни середнього бала за період від вихідного рівня до кінця 1-го і 4-го місяців лікування. Також проводили аналізи чутливості, до яких включали пацієнтів, померлих до проведення оцінки через 8 місяців лікування: для таких пацієнтів по закінченні 8-місячного періоду лікування кожному окремому пункту опитувальника присвоювали оцінку 0 балів. Крім того, порівнювали частки пацієнтів із будь-яким погіршенням, відсутністю змін і будь-яким покращенням вихідного бала для кожного пункту опитувальника (під покращенням/погіршенням розуміли збільшення/зменшення оцінки більш ніж на 5 балів за 100-бальною шкалою) за 8 місяців спостереження за групами лікування з використанням упорядкованої моделі логістичної регресії. Під час додаткового аналізу чутливості розраховували частки пацієнтів у всіх можливих категоріях погіршення, покращення і відсутності змін вихідного бала кожного пункту опитувальника. На статистичну значущість результатів вказували значення р<0,05 [4].

 

Результати аналізу Peikert et al.

Із 6263 рандомізованих пацієнтів на момент рандомізації дані за опитувальником KCCQ були доступні для 5795 осіб (92,5% від усієї досліджуваної вибірки), з яких 4411 осіб заповнили KCCQ і через 8 місяців лікування (70,4% від усієї досліджуваної вибірки). Серед 5795 учасників, які заповнили опитувальник на вихідному рівні, середній вік (стандартне відхилення) становив 71,5 (9,5) року, 3344 учасники були чоловіками (57,7%) і 2451 – жінками (42,3%). Слід зазначити порівняно невелику кількість пацієнтів, які відповіли на запитання KCCQ про обмеження в інтимних стосунках як під час рандомізації, так і через 8 місяців лікування (n=1332 [21,3% від усієї досліджуваної вибірки) [4].

У період від вихідного рівня до закінчення 8-го місяця лікування дапагліфлозином було пов’язане з більш вираженим покращенням оцінок майже за всіма окремими компонентами KCCQ порівняно з плацебо (табл. 1, рис.) [4]. Різниця між ефектами дапагліфлозину й плацебо (на користь дапагліфлозину) була найбільшою за такими показниками, як частота набряків нижніх кінцівок (різниця 3,2, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,6–4,8, р<0,001), обмеження сну через задишку (різниця 3,0, 95% ДІ 1,6–4,4, р<0,001), проблеми інтимного характеру (різниця 2,9, 95% ДІ від -0,2 до 6,0, р=0,07) та обмеження працездатності через задишку (різниця 2,8, 95% ДІ 1,3–4,3, р<0,001) (табл. 1, рис.) [4]. Поздовжній аналіз, що об’єднував дані за 1, 4 і 8-й місяці, виявив аналогічні покращення майже за всіма компонентами KCCQ. В аналізі чутливості, що включив учасників, які померли до завершення 8-місячного періоду спостереження, величина ефектів дапагліфлозину на окремі компоненти KCCQ була зіставною з такою в основному аналізі. Водночас, порівняння часток пацієнтів із будь-яким погіршенням, відсутністю змін та будь-яким покращенням вихідного бала для кожного пункту опитувальника виявило, що частка учасників із клінічно значущим чистим покращенням (net improvement, збільшення оцінки на понад 5 балів) була вищою, а частка з погіршенням (зменшення оцінки на понад 5 балів) – нижчою серед пацієнтів, які отримували дапагліфлозин. Найбільші шанси на значне покращення оцінки через 8 місяців лікування зафіксовано для таких показників, як обмеження сну через задишку (відношення шансів [ВШ] 1,33, 95% ДІ 1,15–1,53, р<0,001), занепокоєння через набряки нижніх кінцівок (ВШ 1,24, 95% ДІ 1,09–1,42, р=0,001), занепокоєння через задишку (ВШ 1,22, 95% ДІ 1,08–1,37, р=0,001) і проблеми із самостійним одяганням (ВШ 1,20, 95% ДІ 1,06–1,37, р=0,005) (табл. 2) [4]. Результати аналізу покращень за всіма можливими категоріями покращення і погіршення свідчили про послідовність ефекту лікування дапагліфлозином.

 

 

 

 

 

 

Обговорення

Отже, апостеріорний аналіз дослідження DELIVER, проведений Peikert et al., показав значне покращення оцінок для більшості окремих компонентів опитувальника KCCQ через 8 місяців лікування в пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ, рандомізованих у групу дапагліфлозину. Переваги дапагліфлозину перед плацебо були найбільш вираженими в доменах частоти симптомів і фізичних обмежень. У поздовжньому аналізі, що об'єднав дані за 1, 4 і 8 місяців лікування, спостерігалися аналогічні закономірності розвитку ефектів.

Висновки про зв'язок між терапією дапагліфлозином і покращенням оцінок за більшістю окремих компонентів KCCQ дають змогу краще зрозуміти отриману раніше інформацію щодо переваг іНЗКТГ2 перед плацебо за впливом на сумарні показники KCCQ [3, 6]. Зокрема, середнє покращення показника KCCQ-OSS на 2,1 бала під час приймання дапагліфлозину, про яке повідомлялося в основному дослідженні DELIVER, схоже, було результатом невеликих покращень, що сталися майже в кожному з 23 окремих компонентів, а саме в доменах частоти симптомів, тяжкості симптомів, фізичних обмежень і соціальних обмежень. Раніше було доведено, що при СН симптоми, які корелюють із застійними явищами, найсильніше впливають на пов'язану зі здоров'ям якість життя [7], тому важливо відмітити, що в представленому вторинному аналізі корисні ефекти дапагліфлозину були найбільшими щодо таких компонентів KCCQ, як частота набряків нижніх кінцівок, обмеження працездатності через задишку й обмеження сну через задишку. Що стосується домену фізичних обмежень, найбільша перевага дапагліфлозину перед плацебо була пов'язана зі зменшенням проблем із підйомом сходами (рис.).

Хоча в аналізі Peikert et al. ефект дапагліфлозину на інтимні стосунки посів третє місце за величиною загального покращення (різниця між дапагліфлозином і плацебо становила 2,9 бала), цей показник, мабуть, має обмежену точність через доволі низьку частку пацієнтів (приблизно 1/5 від загальної вибірки), котрі надали інформацію щодо сексуальних обмежень, які вони відчувають. Тим не менш кількісно аналогічну перевагу (2,7 бала) з погляду впливу на інтимні стосунки було зафіксовано під час використання комбінації сакубітрил/валсартан порівняно з плацебо в пацієнтів із СН зі зниженою ФВ у дослідженні PARADIGM-HF [8].

Дані Peikert et al. доповнили раніше продемонстроване клінічно значуще покращення сумарних показників KCCQ, пов’язане з іНЗКТГ2 [3, 6], інформацією про асоціацію між прийманням дапагліфлозину й більшою часткою пацієнтів, що продемонстрували покращення оцінок майже за всіма компонентами KCCQ з найвищими шансами на покращення в доменах частоти окремих симптомів, тяжкості симптомів і фізичних обмежень.

На думку авторів аналізу, отримані дані є корисними для інформування пацієнтів, їхніх опікунів і лікарів про різноманітні й виражені позитивні ефекти терапії іНЗКТГ2 на окремі симптоми, функціональні можливості та аспекти якості життя, представлені в опитувальнику KCCQ. І хоча KCCQ був валідований і початково призначений для визначення доменних балів і сумарних показників, полегшення конкретних симптомів і покращення здатності до певних повсякденних дій легше відслідкувати і обговорити з пацієнтами. Слід також зазначити, що переваги дапагліфлозину за багатьма компонентами KCCQ, що відображають стан здоров'я учасників DELIVER, проявилися вже через місяць лікування, що підтверджує швидкий розвиток терапевтичного ефекту дапагліфлозину [4].

Оскільки представлена робота Peikert et al. є апостеріорним аналізом, усі отримані результати слід розглядати як пошукові й перевіряти в подальших добре організованих дослідженнях [4].

 

Висновки

Апостеріорний аналіз результатів дослідження DELIVER, спрямований на оцінювання ефектів терапії дапагліфлозином на окремі пункти опитувальника KCCQ, показав, що в учасників дослідження із СНпзнФВ і СНзбФВ приймання дапагліфлозину асоціювалося з покращенням оцінок майже для всіх окремих компонентів KCCQ з найбільш вираженим покращенням у доменах частоти симптомів і фізичних обмежень. Отримані дані доповнюють попередні результати дослідження DELIVER і показують, що, окрім впливу на прогноз, дапагліфлозин забезпечує полегшення симптомів поряд із поліпшенням функціональних можливостей і якості життя протягом найближчих місяців після початку лікування.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова