Майже 15 років тому рандомізоване клінічне дослідження (РКД) PLATO (Study of Platelet Inhibition and Patient Outcomes) показало, що в пацієнтів із гострим коронарним синдромом (ГКС) тикагрелор, який застосовують у складі комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), значно знижує ризик подій комбінованої кінцевої точки, що включає смерть від судинних причин, інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, порівняно з комбінацією клопідогрелю та АСК [1]. Це привело до включення тикагрелору до рекомендацій практичних настанов і до стандартних схем антитромбоцитарної терапії після ГКС, однак подальші спостережні дослідження ефективності тикагрелору в умовах реальної клінічної практики показали суперечливі результати, які підтверджували або заперечували висновки РКІ PLATO [2–11], що викликало запитання щодо рекомендацій про переважне використання тикагрелору в пацієнтів з ІМ. Подальший аналіз інформації про методи обробки даних, що застосовувалися в зазначених спостережних дослідженнях тикагрелору, показав, що в багатьох із них для врахування невипадкового призначення лікування в повсякденній клінічній практиці (головної відмінності спостережних досліджень від РКД) використовували багатофакторний регресійний аналіз (multivariate regression) або метод добору пар на основі коефіцієнта схильності (propensity score matching), які часто не дають змоги позбутися впливу так званого залишкового спотворення (residual confounding) через неповне розуміння того, які саме чинники визначають вибір лікування або через неможливість їх виміряти й скоригувати результати з урахуванням усіх цих чинників. Альтернативним підходом до організації спостережних досліджень є метод природного експерименту (natural experiment), за якого варіації вибору лікування зумовлені адміністративними нормами, географічними відмінностями або іншими факторами, не пов’язаними ані зі спостережуваними, ані з неспостережуваними характеристиками пацієнта, унаслідок чого пацієнти зі схожими характеристиками отримують різне лікування [12–14]. З метою проведення власної оцінки ефективності впровадження й використання тикагрелору в пацієнтів з ІМ в умовах реальної клінічної практики група вчених Johannesen et al. провела аналіз даних шведського реєстру SWEDEHEART (Swedish Web-System for Enhancement and Development of Evidence-Based Care in Heart Disease Evaluated According to Recommended Therapies) методом природного експерименту, який ґрунтувався на відмінностях між шведськими лікарнями щодо часу початку й швидкості впровадження тикагрелору [15]. Оскільки у шведських стаціонарах упровадження тикагрелору відбувалося поступово й одні медичні центри (МЦ) включали його у свої протоколи швидше, ніж інші, імовірність призначення тикагрелору визначалася тим, коли і в який МЦ був госпіталізований пацієнт з ІМ. Завдяки застосуванню цього методу авторам вдалося оцінити вплив зростаючого використання тикагрелору на рівень річної смертності серед постінфарктних пацієнтів у рутинній клінічній практиці у Швеції. Основна інформація про цей аналіз стисло подана нижче.

 

Методологія дослідження Johannesen et al.

У базі даних SWEDEHEART проспективно реєструють інформацію про госпіталізації та втручання, пов'язані з ГКС, і вона майже повністю охоплює пацієнтів, госпіталізованих у коронарні відділення шведських лікарень. Отже, до аналізу Johannesen et al. увійшли дані всіх пацієнтів, зареєстрованих у SWEDEHEART із кодом діагнозу I21 (гострий ІМ) за Міжнародною класифікацією хвороб 10-го перегляду в період із 1 січня 2009 р. по 31 грудня 2015 р. Індексною подією вважали перший гострий ІМ у пацієнта за вказаний період. Оскільки кожного пацієнта можна було включити в аналіз тільки один раз, хворі з попереднім ІМ, перенесеним менш ніж за 7 років до індексної події (термін, що дорівнює тривалості періоду включення), не зараховувалися до дослідження, щоб забезпечити узгодженість критеріїв добору впродовж усього періоду включення [15].

Зі SWEDEHEART витягували інформацію про індексну подію (дата госпіталізації, характеристики захворювання і лікування, проведене під час госпіталізації), а також відомості про вік, стать пацієнта, дані медичного анамнезу й інформацію про подальші ІМ. Додаткові відомості про застосування рецептурних лікарських препаратів, подальші госпіталізації та соціально-економічні фактори (освіта, країна народження, сімейний стан і дохід) отримували з інших загальнонаціональних баз даних Швеції [15].

Пацієнта вважали таким, що отримував тикагрелор, якщо у SWEDEHEART було вказано призначення препарату у зв'язку з індексним ІМ. Первинною кінцевою точкою дослідження була смерть протягом 12 місяців після індексного ІМ, як вторинні кінцеві точки досліджували внутрішньолікарняну смертність, смертність протягом 30 днів після індексного ІМ, частоту повторного ІМ, частоту інсультів і комбінацію смерті, ІМ (повторного) або інсульту через 12 місяців спостереження [15].

 

 

Тикагрелор був схвалений Європейським агентством із лікарських засобів у грудні 2010 року й рекомендований Шведськими національними рекомендаціями для застосування з метою вторинної профілактики після ІМ у грудні 2011 року [16]. У дослідженні, проведеному Johannesen et al., міжлікарняні відмінності в часі початку й швидкості впровадження тикагрелору в схеми лікування розглядали як причину призначення терапії: пацієнти, госпіталізовані в один і той самий МЦ, але в різний час, мали різні шанси отримати лікування тикагрелором, як і пацієнти, госпіталізовані в різні МЦ із гострим ІМ, що розвинувся одного й того самого дня. Для свого аналізу автори оцінювали шанси пацієнта, госпіталізованого в конкретний МЦ, на отримання тикагрелору за допомогою відомостей про попереднє використання тикагрелору в цьому МЦ. Як кількісний показник попереднього використання тикагрелору в МЦ застосовували частку пацієнтів, які отримували тикагрелор у цьому центрі впродовж 90 днів до дати індексної госпіталізації пацієнта. Наприклад, якщо пацієнта госпіталізували 1 червня, і в період із 3 березня до 31 травня в цьому центрі 20 пацієнтів отримували тикагрелор, а 80 пацієнтів – терапію без тикагрелору, то на момент надходження пацієнта в центр показник попереднього використання тикагрелору становив 20% [15].

Основною метою дослідження була оцінка впливу впровадження і використання тикагрелору в рутинній практиці на річну смертність постінфарктних пацієнтів порівняно з клінічним сценарієм, який передбачав застосування іншого інгібітора P2Y12-рецепторів тромбоцитів (іP2Y12) або відсутність іP2Y12 у схемі лікування, як це було до появи тикагрелору. В основу дизайну дослідження лягло припущення, згідно з яким пацієнти, які поступили в МЦ із високим рівнем попереднього використання тикагрелору, з більшою ймовірністю отримували лікування тикагрелором, але в інших відношеннях (наприклад, за такими показниками, як вік, стать, історія серцево-судинних захворювань) були подібні до пацієнтів, що поступили в МЦ із низьким рівнем попереднього використання тикагрелору. Валідність цього припущення аналізували шляхом оцінки того, наскільки добре показник попереднього використання тикагрелору в МЦ передбачав лікування, призначене конкретному пацієнту під час індексної госпіталізації, та наскільки розрахунковий вплив попереднього використання тикагрелору на наслідки був чутливим до поправки на характеристики пацієнта (остання оцінка характеризує ступінь спотворювального впливу спостережуваних факторів і може надати інформацію щодо ризику спотворювального впливу неспостережуваних факторів). Крім того, автори провели низку додаткових аналізів, у яких перевіряли, чи було попереднє використання тикагрелору в МЦ пов'язане з призначенням пацієнтові інших лікарських препаратів (інгібітори ангіотензинперетворювального ферменту або блокатори рецепторів ангіотензину, статини) або з проведенням певних лікувальних процедур (черезшкірне коронарне втручання, ангіографія, аортокоронарне шунтування) [15].

Вплив попереднього використання тикагрелору в МЦ на наслідки оцінювали за допомогою звичайного методу найменших квадратів для лінійної регресії (ЗМНК). Основним (нескоригованим) результатом була різниця абсолютних ризиків (АР) смерті при надходженні в стаціонари з вищим і нижчим показниками попереднього використання тикагрелору, оцінена без поправки на коваріати. Результати, скориговані на коваріати, зокрема на вік, стать, анамнез, соціально-економічні показники й препарати, які пацієнти приймали на момент індексної госпіталізації, давали змогу оцінити потенційний спотворювальний вплив цих факторів. Метод ЗНМК також використовували для оцінки зв'язку між попереднім використанням тикагрелору в МЦ і лікуванням, призначеним конкретному пацієнтові. Також проводили аналізи чутливості з використанням логістичної регресії та регресії Кокса. У всіх аналізах регресії медичні центри (N=87) і календарні місяці (T=84) використовували як фіксовані ефекти, що давало змогу врахувати не залежні від часу відмінності між медичними центрами й національними трендами щодо наслідків і лікувальної практики. Перевірку гіпотез проводили за рівня значущості 5% [15].

Оскільки очікувалося, що АР і, отже, зниження АР залежатимуть від віку пацієнтів, був проведений аналіз первинної кінцевої точки (річна смертність) у підгрупах для вікових груп <80 і ≥80 років. Автори також використовували метод зважених найменших квадратів, щоб після повторного статистичного «зважування» отримати вибірку пацієнтів, що нагадує за віковим складом вибірку дослідження PLATO, для підтверджувального аналізу [15].

Оскільки основний аналіз оцінював ефект, що виникає в умовах із більшою ймовірністю лікування тикагрелором, отримані результати не можна було безпосередньо зіставити з результатами PLATO або більш ранніх спостережних досліджень ефективності тикагрелору [2–11]. Тому, щоб отримати оцінку ефективності лікування тикагрелором на рівні пацієнта, автори використовували двокроковий метод найменших квадратів (ДМНК), застосовуючи попередній досвід використання тикагрелору в МЦ як інструмент призначення лікування конкретному пацієнтові. Щоб ще більше полегшити порівняння результатів свого дослідження з результатами традиційних спостережних досліджень, автори також оцінили зв’язок між первинною кінцевою точкою і призначенням тикагрелору з використанням коефіцієнта схильності (propensity score) і ЗМНК із поправкою і без поправки на коваріати. Крім того, вивчався вплив деяких важливих критеріїв виключення, застосованих у попередніх спостережних дослідженнях, на оцінку ефективності тикагрелору, для чого з аналізу виключали дані пацієнтів: 1) які не пережили індексну госпіталізацію; 2) які не отримували лікування іP2Y12; 3) які не пережили індексну госпіталізацію або не отримували лікування іP2Y12 [15].

 

Результати дослідження Johannesen et al.

Характеристики досліджуваної вибірки. Загалом, зі 109 955 включених в аналіз пацієнтів 30 773 (28%) отримували тикагрелор. До кінця періоду дослідження частка пацієнтів з ІМ, які отримували тикагрелор, збільшилася приблизно до 60%, водночас строки та інтенсивність упровадження терапії тикагрелором варіювалися залежно від МЦ. Аналіз досліджуваної вибірки засвідчив наявність значних і очевидних дисбалансів характеристик між хворими, які отримували й не отримували тикагрелор, утім, суттєвої різниці характеристик між пацієнтами, які надійшли до МЦ із високим і низьким показниками попереднього використання тикагрелору, виявлено не було (табл. 1). Частка пацієнтів, які взагалі не отримували іP2Y12 (загальний показник 20,9%), щорічно зменшувалася зі збільшенням тривалості використання тикагрелору у шведських МЦ (з 23,2% у 2009 р. до 17,9% у 2015 р.). 28,2% досліджуваної вибірки (n=30 909) становили пацієнти віком ≥80 років; упродовж 2015 р. (останнього року дослідження) 36% пацієнтів віком ≥80 років отримували тикагрелор [15].

 

 

Первинна кінцева точка. У роки, що передували впровадженню тикагрелору в клінічну практику, АР смерті протягом року після ІМ становив 13,8%. Після впровадження тикагрелору у Швеції значення АР становили 4,8% і 20,3% для пацієнтів, які отримували й не отримували тикагрелор відповідно (табл. 2) [15]. Проведений аналіз показав, що надходження до МЦ, у якому за останні 90 днів усіх пацієнтів із гострим ІМ лікували тикагрелором, було пов’язане зі зниженням річної смертності на 2,5 відсоткового пункту (в.п.) (95% довірчий інтервал [ДІ] 0,2–4,8 в.п.) порівняно з госпіталізацією до МЦ, у якому за останні 90 днів тикагрелор не призначили жодному пацієнту з гострим ІМ. Аналіз чутливості з використанням логістичної регресії та регресії Кокса підтвердив отримані результати [15].

 

 

Вторинні кінцеві точки. Аналізи вторинних кінцевих точок показали значний ефект упровадження і застосування тикагрелору в рутинній клінічній практиці на 30-денну й внутрішньолікарняну смертність, що становив 68% і 60% від зниження АР смерті протягом 12 місяців відповідно. Вплив на комбіновану кінцеву точку (смерть, повторний ІМ або інсульт за 12 місяців) був зіставним із таким на первинну кінцеву точку. Водночас статистично значущий вплив впровадження тикагрелору на ризик повторного ІМ або ризик інсульту не виявлено [15].

Аналіз первинної кінцевої точки в підгрупах з урахуванням віку пацієнтів. У пацієнтів віком ≥80 років спостерігалося більш виражене зниження АР смерті впродовж року після ІМ, пов’язане з попереднім використанням тикагрелору в МЦ, при цьому АР смерті, спостережуваний до впровадження тикагрелору, в цій підгрупі також був вищим, ніж у пацієнтів віком <80 років (рис. 1) [15]. В аналізі з апроксимацією розподілу пацієнтів у вибірці за віком до такого в дослідженні PLATO різниця АР смерті впродовж року після ІМ становила -1,2 в.п. (95% ДІ від -2,6 до 0,3 в.п.) на користь тикагрелору [15].

 

 

Валідність дизайну дослідження. Аналіз показав наявність сильного й статистично значущого зв’язку між попереднім використанням тикагрелору в МЦ і призначенням тикагрелору на рівні пацієнта. Так, пацієнт, який поступив у МЦ, де за останні 90 днів усіх хворих із гострим ІМ лікували тикагрелором, мав на 77,4 в.п. (95% ДІ 71,3–83,5 в.п.; F статистика = 619) вищі шанси на отримання тикагрелору, ніж пацієнт, що поступив у МЦ, у якому за останні 90 днів тикагрелор не призначили жодному пацієнту з гострим ІМ. Цей зв’язок, а також зв’язок між наслідками й попереднім застосуванням тикагрелору був нечутливим до поправки на коваріати. Значущого зв’язку між попереднім застосуванням тикагрелору й призначенням методів лікування та препаратів, відмінних від тикагрелору, не виявлено [15].

Терапевтичний ефект тикагрелору на рівні пацієнта. Аналіз із застосуванням показника попереднього використання тикагрелору як інструменту призначення лікування на рівні пацієнта показав абсолютне зниження річної смертності на 3,3 в.п. (95% ДІ 0,2–6,4 в.п.) у пацієнтів, які отримували тикагрелор, порівняно з тими, хто отримував інший іP2Y12 або взагалі не отримував терапію іP2Y12 (рис. 2) [15]. При статистичному зважуванні пацієнтів для апроксимації розподілу вибірки за віком до такого в дослідженні PLATO різниця АР смерті становила -1,4 в.п. (95% ДІ від -3,3 до 0,5 в.п.) на користь тикагрелору. Зниження АР смерті протягом 12 місяців при лікуванні тикагрелором становило 7,9 в.п. (95% ДІ 7,1–8,8) при оцінці з використанням ЗМНК і 8,6 в.п. (95% ДІ 7,6–9,5) при оцінці за допомогою зваженого за апостеріорною ймовірністю методу найменших квадратів. Виключення з аналізу пацієнтів, які не пережили індексну госпіталізацію, та/або пацієнтів, які не отримували лікування іP2Y12 (тикагрелором, клопідогрелем або прасугрелем), зменшувало різницю АР первинної кінцевої точки дослідження [15].

 

 

Обговорення результатів дослідження Johannesen et al.

Отже, скориставшись відмінностями в термінах початку й швидкості впровадження тикагрелору, дослідження Johannesen et al. показало, що перехід до застосування тикагрелору в рутинній клінічній практиці у Швеції привів до значного зниження річної смертності серед хворих, госпіталізованих із приводу ІМ. Згідно з отриманими результатами, серед хворих, які поступили в МЦ, де 60% пацієнтів із гострим ІМ отримували тикагрелор (показник, що спостерігався в кінці періоду дослідження), рівень річної смертності був у середньому на 1,5 в.п. (0,6 x 2,5 = 1,5) нижчим, ніж в умовах відсутності терапії тикагрелором. Причинно-наслідкова обумовленість отриманого результату підтверджується аналізом, який показав, що попереднє використання тикагрелору в МЦ сильно й статистично значуще корелювало з призначенням препарату на рівні пацієнта, і, мабуть, впливало на результати лікування тільки за рахунок впливу на ймовірність призначення тикагрелору [15].

Ефектом застосування тикагрелору на рівні пацієнтів було абсолютне зниження річної смертності на 3,3 в.п. Різниця АР, що спостерігалася в дослідженні PLATO, становила 1,4 в.п. на користь тикагрелору (клопідогрель – 5,9%, тикагрелор – 4,5%), проте в PLATO вивчалася ретельніше відібрана вибірка пацієнтів (наприклад, середній вік – 62 роки в PLATO vs 72 роки в дослідженні Johannesen et al.). При статистичному зважуванні вибірки SWEDEHEART з метою відтворити віковий склад учасників дослідження PLATO різниця АР також становила 1,4 в.п. Цей результат показує, що учасники РКД можуть не бути вибіркою, яка повною мірою представляє реальних пацієнтів, але також свідчить про зовнішню валідність результатів PLATO для шведської клінічної практики [15].

У дослідження Johannesen et al. є низка сильних сторін. Велика різниця в рівні річної смертності між пацієнтами, які отримували (≈5%) і не отримували (≈20%) тикагрелор, є переконливим індикатором невипадкового призначення лікування, не враховувати яке дав змогу вибраний авторами метод «природного експерименту», який ґрунтувався на тому, що пацієнти зі схожими характеристиками стикалися з різною ймовірністю призначення тикагрелору. Крім того, завдяки дизайну дослідження Johannesen et al., основні результати були значною мірою нечутливими до поправок на потенційні спотворювальні фактори, як-от вік, стать, анамнез і соціально-економічний статус, що має давати менше підстав для занепокоєння щодо впливу цих факторів на подані оцінки ефективності тикагрелору. Ще однією сильною стороною дослідження Johannesen et al. є невелика кількість критеріїв виключення, і найголовніше, відсутність у списку критеріїв виключення параметрів/факторів, визначених після індексного ІМ [15].

Результати представленого аналізу реєстру SWEDEHEART можуть вплинути на клінічну практику, оскільки Johannesen et al. виявили, що тикагрелор знижує річну смертність серед пацієнтів віком ≥80 років, а це суперечить іншим даним, які свідчать про нейтральний ефект або навіть про збільшення смертності через застосування тикагрелору в пацієнтів цієї вікової групи [2, 9, 17] та які було отримано, у тому числі, в іншому дослідженні, що використало дані цього ж національного реєстру (SWEDEHEART) [2]. Крім того, це дослідження доповнює масив фактичних даних, що демонструють важливість методологічного підходу, обраного для спостережного дослідження. Різноманітні реєстри й бази даних є цінними ресурсами для досліджень, спрямованих на покращення якості обслуговування пацієнтів та оцінку порівняльної ефективності методів лікування, але тільки тоді, коли під час розроблення дизайну досліджень ураховують невипадковість призначення терапії, притаманну повсякденній клінічній практиці. Представлене дослідження не тільки доповнює базу доказових даних щодо порівняльної ефективності тикагрелору, а й ілюструє, як різні методологічні підходи можуть призвести до різних результатів і висновків, які зрештою можуть вплинути на стандартну медичну практику, якщо їх використовують як обґрунтування під час розроблення рекомендацій і клінічних протоколів [15].

 

Висновок

Представлене дослідження, проведене з використанням підходу під назвою «природний експеримент», що дає змогу врахувати варіації в призначенні лікування, засвідчило, що впровадження і використання тикагрелору в рутинній клінічній практиці привело до зниження рівня річної смертності серед пацієнтів з ІМ, які лікувалися в стаціонарах Швеції, і підтверджує зовнішню валідність доказів ефективності тикагрелору, отриманих у рандомізованих клінічних дослідженнях.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш