Згідно з епідеміологічними даними, артеріальна гіпертензія (АГ) призводить до більш ніж 10,4 млн смертей щороку [1], що робить її основною причиною смертності в усьому світі. Етіологія АГ багатофакторна й включає генетичні, поведінкові фактори та чинники довкілля, які взаємодіють за допомогою складних патофізіологічних процесів [8]. Водночас низка досліджень продемонстрували вирішальну роль гіперактивації симпатичної нервової системи (СНС) як основного фактора, що сприяє розвитку АГ і підтримці високих рівнів артеріального тиску (АТ) [2–6] через вплив на ключові органи, такі як серце й нирки, регулювання серцевого викиду та тонусу периферичних судин, а також взаємодію з ренін-ангіотензиновою системою (РАС).

Нині в розпорядженні лікаря є безліч антигіпертензивних препаратів (АГП), наприклад інгібітори РАС, блокатори кальцієвих каналів (БКК), діуретики, бета- й альфа-блокатори, однак, незважаючи на ефективність цих препаратів, частка гіпертоніків із контрольованим АТ залишається низькою – менше ніж 50% у більшості країн світу. Наприклад, за даними дослідження May Measure Month, проведеного в 2018 році, з усіх кандидатів, які пройшли скринінг у дослідження, у 34% була АГ, з них 59,5% знали про свій діагноз і 55,3% отримували лікування, водночас тільки в 60% з тих, хто отримував АГП, рівень АТ був контрольованим, що становить лише 33,2% від усіх осіб з АГ, які пройшли скринінг [7].

Серед антигіпертензивних засобів, доступних для використання в клінічній практиці, особливе місце посідають АГП центральної дії з групи селективних агоністів імідазолінових рецепторів (САІР) другого покоління, що вирізняються високою афінністю до імідазолінових I₁-рецепторів і низькою афінністю до альфа2-адренергічних рецепторів (для моксонідину різниця між цими показниками сягала 700 разів, залежно від дослідження [8–12]). САІР ефективно контролюють АТ і при цьому пов'язані зі значно меншою кількістю побічних ефектів, таких як седація, сухість у роті або депресія, порівняно з іншими АГП центральної дії [13–16]. Однак, незважаючи на відому участь СНС у розвитку й підтримці АГ, на доведений симпатолітичний ефект, відсутній у більшості інших класів АГП, і значну антигіпертензивну дію САІР, була проведена лише дуже невелика кількість адекватних клінічних досліджень із жорсткими кінцевими точками, які порівнювали ефективність САІР зі стандартними методами лікування АГ [17]. Важливо, що в наявних дослідженнях ефективність САІР у зниженні АТ статистично не відрізнялася від ефективності інгібітора ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) [18], бета-блокаторів (БАБ) [19], БКК [20] і гідрохлортіазиду [21]. Відсутність великомасштабних досліджень САІР при АГ може частково пояснити, чому цей клас препаратів не вважається антигіпертензивною терапією першої лінії. Як АГП наступних ліній терапії САІР зазвичай призначають у випадках, коли АТ не нормалізується призначенням препаратів з основних класів АГП. При цьому САІР можуть бути особливо ефективними в певних групах гіпертензивних пацієнтів зі станами, що характеризуються підвищеним тонусом СНС, зокрема у хворих з ожирінням і метаболічним синдромом, а також у жінок у постменопаузі. Це підтверджується результатами клінічних досліджень [22, 23–26] і може пояснюватися додатковими позитивними ефектами САІР на метаболічний гомеостаз, включно зі зниженням маси тіла за наявності ожиріння [15], зменшенням рівня тригліцеридів, покращенням резистентності до інсуліну [14, 16, 27], а також корекцією порушення толерантності до глюкози [28, 29] і гіперліпідемії [14, 16, 30], що, зі свого боку, знижує загальний серцево-судинний (СС) ризик.

Наразі класу САІР не приділяють достатньо уваги в міжнародних настановах із лікування АГ [31, 32], і тим не менш, лікарі в багатьох країнах продовжують призначати САІР другого покоління своїм пацієнтам з огляду на доведену ефективність у зниженні АТ і очевидні додаткові метаболічні переваги препаратів цієї групи. Щоб оцінити стратегії лікування АГ у країнах із високим рівнем призначення САІР і вивчити обґрунтування й показання для таких призначень у реальній клінічній практиці, було проведено міжнародне дослідження-опитування STRAIGHT (Selective imidazoline receptor agonists Treatment Recommendation and Action In Global management of HyperTension) [33]. Кінцева мета дослідження полягала в тому, щоб виявити прогалини в сучасній стратегії ведення пацієнтів з АГ на основі чинних міжнародних і національних рекомендацій і тим самим надати інформацію для потенційних майбутніх досліджень, необхідних для обґрунтування поточного використання САІР надійними науковими даними.

 

 

Методологія дослідження STRAIGHT

Для керування дослідженням було створено керівний комітет (КК), до складу якого ввійшли щонайменше по одному представнику від кожної з країн-учасниць. На основі оглядів відповідної літератури й клінічного досвіду всіх членів КК був розроблений опитувальник, що давав змогу оцінити характерні особливості призначення САІР. За допомогою першого розділу опитувальника збирали загальні відомості, інформацію про профіль лікаря, загальний підхід до лікування АГ, знання про САІР, охоплених лікуванням пацієнтів і мотивацію для використання САІР. У другому розділі опитувальника було представлено п'ять клінічних сценаріїв і запитання до них із кількома варіантами відповідей, щоб зібрати інформацію про поточну практику лікування АГ. Для участі в опитуванні були запрошені 5074 лікарі (переважно кардіологи, лікарі загальної практики, ендокринологи й нефрологи). Дослідження проводилося в період із 18 січня по 1 липня 2019 року і являло собою 10-хвилине опитування з використанням анкети для самостійного заповнення, надісланої лікарям електронною поштою. Результати були анонімними, аналізувалися тільки в сукупності за допомогою методів описової статистики й виражалися у відсотках від загальної кількості респондентів, які відповіли на кожне запитання [33].

 

Результати дослідження STRAIGHT

Із 5074 лікарів, яким було надіслано запрошення на участь в опитуванні, 281 заповнив анкету, внаслідок чого частка респондентів від загальної кількості запрошених лікарів становила 5,5%, що є типовим показником згоди на участь для опитувань такого роду [33]. Більшість (52%) респондентів були чоловіками, переважно – кардіологами (35%) і лікарями загальної практики (32%). Більшість з учасників (73%) лікували АГ понад 10 років. 38, 25 і 18% лікарів повідомили, що в середньому вони бачать 30–50, 10–30 і 50–80 пацієнтів з АГ на тиждень відповідно. Це свідчить про те, що лікарі, які брали участь у дослідженні, були досить досвідченими й дуже часто стикалися з необхідністю лікування АГ [33].

96% учасників повідомили, що у своїй повсякденній практиці використовують настанови щодо ведення АГ: частки пацієнтів, які використовують європейські (ESC/ESH 2018), національні й американські (ACC/AHA 2017; ASH/ISH 2013) настанови, становили 60, 56 і 44% відповідно. Згідно з отриманими даними, перед початком лікування регулярно оцінюють загальний СС ризик, статус цукрового діабету (ЦД) і функцію нирок 96% лікарів, ушкодження органів-мішеней АГ – 94% лікарів, статус ожиріння й апное уві сні – 90 і 62% респондентів відповідно [33].

Під час оцінки обізнаності лікарів про препарати класу САІР виявилося, що 83% учасників чули про термін «селективні агоністи імідазолінових рецепторів» (92% лікарів загальної практики й 79% лікарів усіх інших спеціальностей), а 70% – раніше призначали САІР, водночас серед тих респондентів, хто призначав САІР, були здебільшого лікарі зі стажем роботи більше ніж 15 років (50%) і переважно лікарі загальної практики (85% порівняно з 64% серед інших спеціалістів). Основними причинами призначення САІР були їхня загальна ефективність (80%), ефективність у пацієнтів із резистентною АГ (78%), додаткові метаболічні ефекти (66%) і вплив на гіперактивність СНС (63%). Згідно з отриманою інформацією, САІР здебільшого призначали як антигіпертензивну терапію 3-ї лінії (63%). 29% лікарів, які призначали САІР у межах терапії 3-ї лінії, також призначали САІР як терапію 4-ї лінії, а 24% – як терапію 2-ї лінії. Тільки 11% лікарів використовували САІР як терапію 1-ї лінії. Основними причинами призначення САІР у рамках терапії 1-ї лінії були вказані ефективність і профіль безпеки, тоді як вплив на резистентну АГ і на гіперактивність СНС найчастіше використовували як обґрунтування призначення САІР у рамках 4-ї і 5-ї ліній терапії. Додаткові метаболічні ефекти були названі однією з основних причин призначення САІР у рамках усіх ліній терапії [33].

Серед 198 лікарів, які призначали САІР, переважними класами АГП для застосування в комбінації з САІР були інгібітори РАС (іАПФ і блокатори рецепторів ангіотензину 2 [БРА]; 72%). Водночас думка про можливість застосування САІР у комбінації з БАБ (47%), недигідропіридиновими БКК (45%), діуретиками (44%) або дигідропіридиновими БКК (38%) не викликала у респондентів серйозних побоювань. Серед 27% учасників опитування, які не призначають САІР, основними причинами невикористання цього класу препаратів були відсутність чітких рекомендацій у чинних настановах (58%), а також ймовірна недоступність САІР у їхніх країнах (56%), що в деяких випадках не відповідало дійсності [33].

На думку 281 учасника опитування, до пацієнтів, у яких застосування САІР може бути найкориснішим, належали хворі із ЦД, метаболічним синдромом або порушенням метаболізму глюкози (70%), ожирінням (65%), пацієнти віком 40–65 років (63%) й особи з ускладненими гіпертонічними кризами (59%) [33].

 

Обговорення результатів дослідження STRAIGHT

Згідно із загальним аналізом результатів опитування, учасники дослідження STRAIGHT були здебільшого представлені кардіологами й лікарями загальної практики з більш ніж 15-річним стажем роботи за фахом, значним досвідом лікування АГ, високим рівнем взаємодії з пацієнтами та гарним знанням чинних рекомендацій щодо ведення пацієнтів з АГ. САІР як клас АГП був добре відомий лікарям-респондентам, і більшість із них (70%) раніше призначали САІР. Слід також відзначити добру обізнаність лікарів про фактори, які слід оцінювати перед початком антигіпертензивної терапії (загальний СС ризик, ЦД, ожиріння, функція нирок і ураження органів-мішеней АГ) згідно з рекомендаціями міжнародних медичних співтовариств [31, 32]. Проте апное уві сні виявилося дещо ігнорованим фактором, хоча його діагностують щонайменше в 1/3 пацієнтів з АГ і вважають чинником, що підвищує ризик СС подій, зокрема інсульту, серцевої недостатності й передчасної смерті [34]. Ба більше, через активацію СНС апное уві сні тісно пов’язане з розвитком гіпертензії [35, 36], у тому числі вторинної та резистентної АГ [31, 32, 34].

Економічну ефективність і профіль безпеки рідко згадували як причини призначення САІР, можливо внаслідок того, що САІР доволі часто плутають із першим поколінням АГП центральної дії, до якого відносяться клонідин, гуанфацин і альфа-метилдіоксифенілаланін, що вирізняються значно більшою спорідненістю з альфа2-адренорецепторами, а отже, спричиняють супутні побічні ефекти, як-от сонливість, утома й седація, набагато частіше, ніж САІР [37, 38].

Відсутність чітких рекомендацій щодо застосування САІР у більшості чинних настанов із ведення пацієнтів з АГ, а також уявлення лікарів про недоступність САІР (помилкові в деяких країнах) були найчастішими причинами відмови від призначення САІР, що виявляє дві основні проблеми: по-перше, недостатню обізнаність лікарів щодо варіантів лікування, доступних у відповідних країнах; по-друге – потенційну обмеженість інформації, поданої в чинних настановах, суворо визначеним набором основних даних на шкоду детальному опису лікування АГ [33]. Як приклад останньої проблеми можна навести чинні європейські настанови, які рекомендують використовувати п'ять основних класів АГП (іАПФ, БРА, БАБ, БКК і діуретики), і не рекомендують рутинне застосування інших антигіпертензивних препаратів, здебільшого через відсутність досліджень із жорсткими кінцевими точками або погану переносимість порівняно з основними класами АГП [13]. Однак, як показало дослідження STRAIGHT, лікарі нерідко призначають САІР, причому не тільки 4-м або 5-м препаратом у комбінованій схемі лікування АГ, а і як більш ранні лінії терапії, що, у поєднанні з відсутністю чітких рекомендацій щодо призначення САІР у чинних настановах і частим віднесенням САІР в одну групу з іншими (більш старими й менш переносимими) АГП центральної дії у розумінні лікарів, додатково підкреслює невідповідність між клінічною практикою та науково-практичними настановами. Згідно із цим опитуванням, клінічний досвід застосування САІР видається вельми позитивним, однак за часів доказової медицини для включення цього класу препаратів до міжнародних рекомендацій щодо ведення АГ необхідні добре організовані клінічні дослідження.

За результатами дослідження STRAIGHT і всупереч чинним рекомендаціям, лікарі часто призначають САІР як терапію 3-ї лінії, переважно через їхню ефективність (загальну або при резистентній АГ) і додаткові метаболічні ефекти. САІР найчастіше використовують у складі комбінацій, причому як правило разом із блокаторами РАС (іАПФ або БРА). Комбіноване застосування САІР із БКК також може бути корисним з огляду на те, що деякі БКК можуть підвищувати активність СНС, чому протидіють САІР, що дає змогу успішно реалізувати корисні гемодинамічні й метаболічні ефекти обох класів препаратів [39]. Загалом же, з огляду на важливість раннього початку комбінованої терапії АГ [13], САІР можна безпечно комбінувати з усіма п’ятьма основними класами АГП. При цьому, на думку учасників опитування, пацієнти із ЦД, метаболічним синдромом, порушенням метаболізму глюкози й ожирінням, імовірно, отримають особливу користь від призначення САІР, що респонденти пов’язують із добре описаним позитивним впливом САІР на відповідні параметри обміну речовин [14, 15, 28, 39]. У розділі опитувальника, що містив низку окремих клінічних сценаріїв, лікарі загалом оцінили САІР як корисний варіант лікування АГ.

 

Висновки

Отже, результати дослідження STRAIGHT описують САІР як добре відомі лікарям препарати, що доволі часто призначаються досвідченими фахівцями за наявності певних клінічних сценаріїв. Отримані результати утвердили авторів дослідження в думці про необхідність подальшого вивчення САІР у добре організованих клінічних дослідженнях для збагачення доказової бази даними, здатними вплинути на рекомендації наукових співтовариств, а також для уточнення груп пацієнтів з АГ, які, ймовірно, отримають особливу користь від лікування САІР. Також було зроблено висновок про те, що корекція гіперактивності СНС, імовірно, являє собою марно ігнорований пріоритет, на який слід зважати для поліпшення показників контролю АТ і, отже, СС наслідків у широкій популяції людей з АГ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Наталія Генш