Існує думка, що досягнуте за останні роки зниження захворюваності й смертності серед пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) і зниженою фракцією викиду (ФВ) за допомогою сучасних фармакотерапевтичних засобів є одним із найбільш значущих успіхів в історії терапії серцево-судинних (СС) захворювань. Серед цих нових лікарських засобів особливе місце посідають інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2) – новий клас первісно протидіабетичних препаратів, що продемонстрував цілу низку сприятливих СС ефектів. Зокрема, спочатку в дослідженнях CANVAS, EMPAREG, DECLARE і VERTIS було показано, що інгібітори НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) канагліфлозин, емпагліфлозин, дапагліфлозин і ертугліфлозин знижують ризик смерті від СС причин і госпіталізацій із приводу СН у пацієнтів із цукровим діабетом (ЦД), а пізніше в дослідженнях DAPA-HF і EMPEROR-Reduced емпагліфлозин і дапагліфлозин, які призначали на додачу до оптимальної медикаментозної терапії СН, продемонстрували значне зниження СС смертності й ризику прогресування СН у пацієнтів із СН і зниженою ФВ (СНзнФВ; ФВ ≤40%) незалежно від глікемічного статусу/наявності ЦД [1, 2]. Паралельно з'ясувалося, що переваги іНЗКТГ2 полягають не тільки в зниженні рівня циркулюючої глюкози за рахунок збільшення глюкозурії, вони також пов'язані зі збільшенням діурезу, зниженням жорсткості артерій, поліпшенням функції нирок і зменшенням рівня артеріального тиску (АТ) і маси тіла [3, 4]. Переваги іНЗКТГ2, продемонстровані в дослідженнях DAPA-HF і EMPEROR-Reduced, зберігалися незалежно від віку, статі пацієнтів, статусу ЦД, вихідної розрахункової швидкості клубочкової фільтрації, а також від отримання терапії сакубітрилом/ валсартаном [5-7]. Крім осіб зі стабільною хронічною СНзнФВ іНЗКТГ2 поліпшували прогноз у пацієнтів із недавнім епізодом декомпенсації СН, а також у хворих із СН і збереженою ФВ (СНзбФВ) [8, 9]. Зокрема, у дослідженні EMPEROR-Preserved підтверджено сприятливі ефекти емпагліфлозину у вибірці пацієнтів із симптомами СН і ФВ >40% (СНзбФВ) як із ЦД, так і без нього. І хоча перевага препарату була пов'язана здебільшого зі зменшенням частоти госпіталізацій із приводу СН при статистично незначущому зниженні ризику СС смерті [10], це чудовий результат з огляду на відсутність специфічної терапії для хворих із СНзбФВ.

Патофізіологічні механізми реалізації клінічних ефектів іНЗКТГ2 при СНзнФВ до кінця не вивчені, проте вважають, що в основі кардіологічних ефектів цього класу препаратів лежать ранній позитивний гемодинамічний вплив на функцію ЛШ зі зменшенням навантаження на серце завдяки сприянню осмотичному діурезу й натрійурезу, поліпшення функції мітохондрій та ефективності міокарда через вплив на продукцію β-гідроксибутирату (кетонові тіла, альтернативне до глюкози джерело енергії для міокарда), а також зменшення активності запалення, окиснювального стресу та гіперсимпатикотонії [11–13]. Крім того, гліфлозини можуть чинити антифібротичну дію, пригнічуючи синтез колагену, а також гальмувати активацію фібробластів, обмежуючи ремоделювання позаклітинного матриксу [14]. Згодом ці молекулярні та клітинні зміни трансформуються в зміну структури/геометрії та функції міокарда [15].

 

Зворотне ремоделювання міокарда при СН

Стосовно до міокарда шлуночків термін «ремоделювання» означає зміни в архітектурі шлуночків у вигляді збільшення об'єму й зміни форми камер, гістологічно зумовлені поєднанням гіпертрофії та апоптозу міоцитів з інтерстиціальним фіброзом. Воно розвивається у відповідь на ушкодження міокарда із супутнім збільшенням навантаження на стінку серця й асоціюється з гіршим прогнозом [16]. Водночас, зворотне ремоделювання ЛШ (ЗРЛШ) означає відновлення серцевих структур після дилатації та дисфункції ЛШ, спостерігається в частини пацієнтів із СН у відповідь на науково-обґрунтовану медикаментозну й немедикаментозну (пристрій для підтримки ЛШ, серцева ресинхронізуюча терапія) терапію та асоціюється з поліпшенням наслідків [17, 18]. Нещодавно експерти Європейського товариства кардіологів визнали важливість цього явища, додавши нову категорію СН, а саме СН із покращеною ФВ (СНпФВ), до стандартної класифікації СН на основі значень ФВ ЛШ [19]. Рання ідентифікація пацієнтів із СНпФВ, у яких можливе ЗРЛШ, прогностично важлива й може впливати на медичні рішення, наприклад, щодо встановлення імплантованого кардіовертера-дефібрилятора. До факторів, що підвищують імовірність ЗРЛШ, відносять неішемічну етіологію СН, жіночу стать, невелику тривалість СН, терапію бета-адреноблокаторами, наявність специфічних генетичних мутацій при дилатаційній кардіоміопатії, більш високе співвідношення показників інтенсивності сигналу від міокарда й скелетних м'язів (edema ratio, ER), меншу площу пізнього посилення гадолінієм (late gadolinium enhancement, LGE) за даними магнітно-резонансної томографії серця (СМРТ), менший кінцевий діастолічний об’єм (КДО) ЛШ, менше співвідношення E/e’ та менші значення N-термінального фрагмента попередника мозкового натрійуретичного пептиду [20–23].

 

 

Автори кількох досліджень іНЗКТГ2 в умовах СНзнФВ намагалися зрозуміти, чи пов'язані сприятливі прогностичні ефекти цих препаратів із позитивним впливом на об'єми й форму ЛШ. В одному з таких досліджень (Omar et al., n=190, рандомізація в співвідношенні 1:1 для приймання емпагліфлозину або плацебо) 12-тижнева терапія емпагліфлозином асоціювалася з невеликим, однак статистично значущим зменшенням індексу кінцевого систолічного об'єму (КСО) ЛШ (р=0,04) та індексу КДО ЛШ (р=0,03) без зміни ФВ ЛШ [24]. В іншому дослідженні (EMPA-TROPISM, n=84) за участю пацієнтів із СНзнФВ без ЦД 6-місячне вживання емпагліфлозину призвело до вираженіших змін об'ємів ЛШ, зокрема до статистично значущого зменшення КДО й КСО ЛШ порівняно з плацебо (р<0,001) [15]. Про аналогічне зменшення КСО і КДО ЛШ повідомлялося в дослідженні SUGAR-DM-HF (n=105, емпагліфлозин vs плацебо, спостереження впродовж 36 тижнів), яке проводили за участю пацієнтів із ЦД 2 типу й СНзнФВ [25]. Результати цих досліджень підтверджують сприятливий вплив іНЗКТГ2 на ЗРЛШ у пацієнтів із СНзнФВ, незалежно від наявності ЦД, втім 6- і 9-місячне лікування було, мабуть, пов'язане з більшою величиною ефекту порівняно з 3-місячною терапією. Слід, однак, зауважити, що, незважаючи на відомий зв'язок між ЗРЛШ і зниженням смертності й захворюваності при СНзнФВ [26], малоймовірно, що ЗРЛШ пояснює всі позитивні прогностичні ефекти іНЗКТГ2, оскільки ці ефекти проявляються вже на ранніх етапах лікування, задовго до помітних змін в об'ємах і формі ЛШ. Водночас припускається, що потенційний вплив іНЗКТГ2 на структуру й функцію ЛШ є багатофакторним і опосередкований переважно системними гемодинамічними та метаболічними ефектами.

Метаболічне ремоделювання хворого серця відбувається паралельно зі структурним ремоделюванням ЛШ [27] і проявляється переважно в зміні енергетичного субстрату, тобто в переході від використання вільних жирних кислот (ВЖК) до споживання глюкози. Такий перехід зменшує потребу міокарда в кисні, але також веде до утворення меншої кількості молекул аденозинтрифосфату (АТФ) [28]. Однак крім ВЖК і глюкози кардіоміоцити також можуть окислювати кетонові тіла (КТ), які є найбільш енергетично ефективним субстратом, оскільки їх окиснення пов'язане з використанням мінімальної кількості кисню й утворенням великої кількості молекул АТФ [28]. Оскільки емпагліфлозин через зниження рівнів глюкози й інсуліну поряд зі збільшенням рівня глюкагону в плазмі, а також через стимуляцію ліполізу індукує кетогенез і гіперкетонемію, було запропоновано вважати, що сприятливі кардіологічні ефекти препарату можуть бути пов’язані з його здатністю покращувати енергетичний обмін у міокарді шляхом переключення міокардіального метаболізму зі споживання глюкози на КТ із подальшим гальмуванням несприятливого ремоделювання ЛШ. Ця гіпотеза отримала наочне підтвердження в дослідженні Santos-Gallego et al. [29] на свинях без ЦД, але із СН, спричиненою 2-годинною проксимальною балонною оклюзією передньої низхідної гілки лівої коронарної артерії, у якому застосовували СМРТ та ехокардіографію (ЕхоКГ). За даними ЕхоКГ, 2-місячна терапія емпагліфлозином зменшила тяжкість ремоделювання (зменшення маси, ступеня дилатації та індексу сферичності ЛШ) і покращила систолічну функцію (ФВ ЛШ та індекси деформації міокарда) ЛШ порівняно з контрольною групою, незважаючи на однакове початкове ішемічне ушкодження міокарда у тварин із контрольної групи й тварин із групі лікування. При цьому, за даними СМРТ, у серцевому м'язі тварин, які отримували емпагліфлозин, спостерігали знижене поглинання глюкози й меншу кількість ферментів, пов'язаних з утилізацією глюкози (що дає підставу припустити перехід від споживання глюкози до утилізації КТ), із подальшим підвищенням вмісту АТФ і підвищенням ефективності роботи міокарда [29]. Ці метаболічні зміни були визнані одним із механізмів поліпшення функції ЛШ при застосуванні іНЗКТГ2.

Результати експериментальних досліджень пропонують ще один механізм, який потенційно бере участь у реалізації ефектів іНЗКТГ2 на ремоделювання міокарда, а саме поліпшення стану ендотеліальних клітин в мікросудинах серця в результаті опосередкованої іНЗКТГ2 (емпагліфлозином) протидії збільшенню рівнів активних форм кисню, що призводить до підвищення біодоступності ендотеліального оксиду азоту [30]. Цей механізм потребує додаткового вивчення.

 

Інгібітори НЗКТГ2 й систолічна функція серця

ФВ ЛШ. ФВ є найбільш широко використовуваним у клінічній практиці показником загальної систолічної функції ЛШ і має потужне прогностичне значення [31]. Сприятливий вплив іНЗКТГ2 на ФВ ЛШ був підтверджений у кількох експериментальних моделях, зокрема в мишей із ЦД без ожиріння, які отримували дапагліфлозин, і в мишей без ЦД, але із СНзнФВ, які отримували емпагліфлозин [32], після чого його оцінювали в клінічних дослідженнях. Нерандомізовані дослідження за участю пацієнтів без порушень систолічної функції на вихідному рівні не змогли продемонструвати позитивний вплив іНЗКТГ2 на ФВ ЛШ [33–39]. Так, в одному дослідженні за участю пацієнтів із ЦД 2 типу й хронічною СНзбФВ 6-місячна терапія дапагліфлозином супроводжувалась невеликим збільшенням ФВ ЛШ (з 62,3 до 63,6%, р=0,011), яке, хоча й було статистично значущим, не мало клінічного значення [35]. Такі самі результати були отримані Otagaki et al. у дослідженні на невеликій кількості пацієнтів із ЦД 2 типу, які отримували топогліфлозин [40]. Слід зазначити, що ці дослідження були нерандомізованими й нетривалими, їх не контролювали за допомогою препарату порівняння (або плацебо) і проводили на відносно невеликих групах пацієнтів і, окрім того, вони здебільшого зосереджувались на змінах ФВ як маркері систолічної функції ЛШ, яка, будучи нормальною на вихідному рівні, має низьку вірогідність поліпшення. Крім цього, у більшості зазначених досліджень не повідомляли про результати спекл-трекінг ехокардіографії (СТЕ), яка могла б продемонструвати зміни параметрів деформації ЛШ, чутливіших до важко вловимих порушень систолічної функції за нормальної ФВ ЛШ.

Ефекти іНЗКТГ2 на систолічну функцію ЛШ стають більш явними й вираженими в пацієнтів із СНзнФВ з або без ЦД: чотири рандомізовані клінічні дослідження чітко продемонстрували, що в пацієнтів із цієї категорії лікування іНЗКТГ2 пов'язане зі значним поліпшенням ФВ ЛШ за даними ЕхоКГ або СМРТ [15, 24, 25, 41], що підтверджує потенційну роль іНЗКТГ2 в лікуванні дисфункції ЛШ у пацієнтів із СНзнФВ [12].

Двовимірна спекл-трекінг ехокардіографія (2D-СТЕ). Незважаючи на перераховані вище переваги, ФВ ЛШ як параметр, що характеризує СН, має низку істотних обмежень, оскільки вона не є показником власне скоротливості міокарда, схильна до впливу людського чинника (варіабельність показника під час вимірювання в одного пацієнта різними лікарями) і має помірну точність порівняно з параметрами, визначеними за допомогою інших методів променевої діагностики (наприклад, СМРТ або однофотонної емісійної комп'ютерної томографії [SPECT]) [44, 45]. Візуалізація деформації міокарда за допомогою 2D-СТЕ дає змогу провести незалежний об'єктивний аналіз деформації міокарда з кількісною оцінкою потовщення, вкорочення й динаміки функції кожного шару волокон міокарда. Найбільш достовірним показником деформації міокарда є глобальна поздовжня деформація (GLS), що кількісно характеризує активність поздовжніх субендокардіальних волокон (які першими страждають при ушкодженні міокарда) і є точним та чутливим параметром неінвазивної оцінки функції ЛШ. Порівняно з ФВ ЛШ, GLS забезпечує більш раннє виявлення систолічної дисфункції, демонструючи при цьому властивості незалежного предиктора прогнозу [42, 44–47]. Загалом, дослідження з оцінкою GLS у пацієнтів із ЦД, які отримували іНЗКТГ2, підтверджують поліпшення субклінічної дисфункції та профілактику погіршення функції ЛШ. Наприклад, у дослідженні Thirunavukarasu et al., що проводилося із застосуванням СМРТ, терапія емпагліфлозином приводила до значного поліпшення GLS (збільшення з 10,2 ± 2,9% на початку до 13,1 ± 4,1% наприкінці дослідження, p=0,01) у пацієнтів із ЦД 2 типу [48]. У дослідженні Gamaza-Chulian et al. гліфлозини забезпечили поліпшення GLS і збереження середньої ФВ ЛШ у 30 пацієнтів із ЦД, які отримували лікування різними іНЗКТГ2 (67% отримували емпагліфлозин, 17% – дапагліфлозин, 10% – канагліфлозин, 7% – ертугліфлозин). Абсолютне значення GLS після лікування збільшилося в середньому на 1,29 ± 0,47% (р=0,011) [49]. У дослідженнях за участю пацієнтів із ЦД і СН іНЗКТГ2 також показали сприятливий вплив на подовжню деформацію серцевого м’яза, однак результати варіювалися залежно від типу досліджуваної популяції. Зокрема, у багатоцентровому дослідженні Tanaka et al. за участю пацієнтів із ЦД і стабільною СН (здебільшого зі збереженою ФВ), які отримували дапагліфлозин, спостерігали поліпшення GLS через 6 місяців терапії (з 15,5 ± 3,5 до 16,9 ± 4,1%), при цьому збільшення GLS було більш вираженим у пацієнтів із СНзбФВ (+1,7%, p<0,001), менш вираженим у разі СН із помірно зниженою ФВ (СНпзнФВ) (+1,1%, p=0,06) і було відсутнє в пацієнтів із СНзнФВ (-0,3%, р-значення незначуще) [37]. У дослідженні Oka et al. [50] вивчали вплив емпагліфлозину 10 мг/добу на GLS і діастолічну функцію (співвідношення E/e') ЛШ у 35 пацієнтів із симптомами СН, ЦД 2 типу й ФВ >40% за допомогою ЕхоКГ і СМРТ. Через 12 місяців у групі емпагліфлозину спостерігали більш виражене поліпшення GLS, ніж у контрольній групі (зміна GLS: 2,9 ± 3,0 vs 0,6 ± 2,2%, p=0,005), без істотної зміни E/e' (зміна E/e': -1,5 ± 4,7 vs -0,3 ± 3,0, p=0,253). Пацієнти з нещодавнім початком захворювання показали помітніше поліпшення GLS (зміна GLS: 4,6 ± 1,5 vs 1,6 ± 3,3%, p=0,003) і E/e' (зміна E/e': -3,4 ± 5,5 vs -0,1 ± 3,5, р=0,043) [50]. Однак переваги іНЗКТГ2 при СНзбФВ не отримали підтвердження в дослідженні Hwang et al. [39], у якому проводили оцінку ефектів іНЗКТГ2 у пацієнтів із ЦД, розділених на 4 групи залежно від наявності СН (є/немає) і приймання іНЗКТГ2 (так/ні). Порівняння ЕхоКГ-параметрів функції СН показало значне збільшення ФВ ЛШ і GLS у пацієнтів, які приймали іНЗКТГ2, при цьому поліпшення серцевої функції під дією іНЗКТГ2 було більш вираженим у пацієнтів із СН порівняно з пацієнтами без СН і в осіб із СНзнФВ порівняно з особами із СНзбФВ [39].

 

Інгібітори НЗКТГ2 і маса ЛШ

Маса лівого шлуночка (МЛШ) відома як незалежний предиктор СС подій, зокрема інфаркту міокарда, СН і смерті від СС причин [51], при цьому доведено, що в різних клінічних ситуаціях ступінь зменшення МЛШ у результаті фармакологічної терапії корелює зі ступенем поліпшення прогнозу [52]. Потенційний зв'язок між СС перевагами інгібування НЗКТГ2 й зменшенням МЛШ вивчався в кількох дослідженнях, зокрема в дослідженні CardioLink-6 EMPA-HEART (97 пацієнтів із ЦД 2 типу та ішемічною хворобою серця, рандомізовані для отримання 6-місячної терапії емпагліфлозином 10 мг/добу або плацебо) застосування емпагліфлозину асоціювалося зі зниженням індексу МЛШ за даними СМРТ на 2,6 г/м² порівняно з 0,01 г/м² у групі плацебо (скоригована різниця -3,35 г/м²; 95% довірчий інтервал від -5,9 до -0,81 г/м², р=0,01), при цьому зниження МЛШ не супроводжувалося зміною об’ємів ЛШ, що вказує на зменшення саме товщини стінки ЛШ [32]. Схожі результати були отримані в деяких інших невеликих нерандомізованих дослідженнях у пацієнтів із ЦД 2 типу із СН і без СН [34, 35, 39, 53]. Механізми, що призводять до подібних змін під дією іНЗКТГ2, до кінця незрозумілі, але припускають, що певну роль у зменшенні товщини стінки ЛШ можуть відігравати зменшення маси кардіоміоцитів та/або зміна вмісту води в інтерстиції. Водночас вважають, що спостережувані зміни МЛШ не пов’язані з гіпотензивним ефектом іНЗКТГ2, оскільки в дослідженні EMPA-HEART зв’язок між зміною добового амбулаторного АТ і зміною МЛШ не виявлено [41].

 

Інгібітори НЗКТГ2 і діастолічна функція серця

Оцінка діастолічної функції міокарда включає вимірювання КСО лівого передсердя (ЛП), пікової швидкості трикуспідальної регургітації, показників мітрального припливу й швидкості кровотоку на рівні фіброзного кільця мітрального клапана за даними тканинної доплерографії [54]. ЕхоКГ дослідження на тваринних моделях метаболічного синдрому й СНзбФВ виявили сповільнення збільшення ЛП під дією інгібітора НЗКТГ 1 і 2 типу сотагліфлозину; ці результати дали змогу припустити, що іНЗКТГ2 впливають на ремоделювання міокарда ЛП і передсердну кардіоміопатію [55], та були пізніше підтверджені в клінічних дослідженнях у пацієнтів із ЦД та СНзбФВ. Зокрема, у дослідженні Higashikawa et al. оцінка діастолічної функції після лікування тофогліфозином у літніх пацієнтів із ЦД і СНзбФВ показала поліпшення всіх основних показників діастолічної функції [56]. У дослідженні Soga et al. [35] застосування дапагліфлозину в осіб із ЦД і стабільною СН (включно із СНзбФВ, СНзнФВ і СНпзнФВ) призводило до зниження МЛШ, КСО ЛП і співвідношення E/e' за даними ЕхоКГ, що супроводжувалось значним зниженням рівня мозкового натрійуретичного пептиду (BNP) у пацієнтів із вихідним BNP ≥100 пг/мл. Аналогічні результати (зменшення співвідношення E/e' і МЛШ поряд із поліпшенням ФВ) спостерігалися в дослідженні CANOSSA серед пацієнтів, які отримували канагліфлозин (цікаво, що більшість учасників цього дослідження мали СНзбФВ) [57]. Зменшення тяжкості діастолічної дисфункції спостерігалося й у дослідженні емпагліфлозину, проведеному Lan et al. [36], у яке були включені хворі з ЦД, госпіталізовані у зв’язку з гострим коронарним синдромом: порівняння результатів ЕхоКГ, проведеної під час госпіталізації та перед випискою зі стаціонару, засвідчило поліпшення параметрів діастолічної функції за незмінних значень ФВ ЛШ та об'ємів ЛШ. Слід зазначити, що вплив іНЗКТГ2 на діастолічну функцію міокарда проявляється на ранніх етапах лікування: за даними Rau et al. [58] зниження співвідношення E/e' спостерігалося вже за добу після початку приймання емпагліфлозину й супроводжувалося значним збільшенням екскреції глюкози із сечею та об’єму сечі, що дозволяє вважати сприятливі зміни діастолічної функції ймовірно пов'язаними зі зменшенням гемодинамічного навантаження на серце завдяки таким ефектам іНЗКТГ2, як збільшення діурезу, зниження АТ і регресія МЛШ [12].

Висновки про вплив іНЗКТГ2 на діастолічну функцію ЛШ, що ґрунтуються на даних ЕхоКГ, проведеної в стані спокою, підтверджуються результатами досліджень із застосуванням стрес-ЕхоКГ. Зокрема, Kayano et al. повідомили про значне зниження систолічного тиску в правому шлуночку й тиску наповнення ЛШ у пацієнтів із ЦД через 6 місяців лікування дапагліфлозином порівняно з початковим рівнем, незалежно від наявності вихідних порушень систолічної функції ЛШ [59]. У дослідженні IDDIA стрес-ЕхоКГ виявила поліпшення діастолічної функції зі зменшенням тиску наповнення ЛШ (E/e') у пацієнтів із ЦД 2 типу після року лікування дапагліфлозином [60].

 

Інші потенційні корисні ефекти іНЗКТГ2

Згідно з отриманими даними, ще однією з імовірних мішеней терапевтичних ефектів іНЗКТГ2 може бути епікардіальна жирова тканина (ЕЖТ) – ендокринний орган, що впливає на тяжкість СС ризику через продукування цитокінів [61]. Товщина ЕЖТ піддається неівазивній оцінці за допомогою ЕхоКГ і може використовуватися як прогностичний фактор, у тому числі під час терапії іНЗКТГ2, оскільки було показано, що така терапія асоціюється зі зменшенням товщини ЕЖТ [62].

 

Висновки

Інгібітори НЗКТГ2 стали наріжним каменем у лікуванні СНзнФВ завдяки сприятливому впливу на прогноз у вигляді зниження смертності від СС причин і ризику погіршення перебігу СН. Ба більше, іНЗКТГ2 стали рекомендованими препаратами для покращення наслідків за умов СНзбФВ. Серед ефектів іНЗКТГ2, здатних пояснити поліпшення прогнозу в пацієнтів із СН, слід відзначити вплив на ремоделювання міокарда й функцію серця, що підтверджується зміною різних параметрів ЕхоКГ і СМРТ (об'єми ЛШ і ЛП, ФВ ЛШ, GLS, МЛШ, співвідношення E/e') і проявлявся тією чи іншою мірою за різних значень вихідної ФВ. Незважаючи на проведені дослідження, рівень знань про вплив іНЗКТГ2 на структуру й функцію ЛШ, а також про механізми, що лежать в основі цих ефектів, дотепер недостатній, особливо з огляду на зростання медичної та соціальної значущості СН і широкі перспективи подальшого використання цих препаратів.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо