Як відомо, у лютому 2023 р. Європейська Комісія розширила спектр показань до застосування інгібітора натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (іНЗКТГ2) дапагліфлозину при серцевій недостатності (СН) із СН зі зниженою фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) на весь спектр значень ФВ ЛШ, а саме на пацієнтів зі зниженою (СНзнФВ, ФВ ≤40%), помірно зниженою (СНпзнФВ, ФВ 41–49%) і збереженою (СНзбФВ, ФВ ≥50%) ФВ [1]. Це рішення було засноване на позитивних результатах рандомізованого клінічного дослідження (РКД) фази 3 DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients With Preserved Ejection Fraction Heart Failure), яке показало, що при застосуванні на додачу до стандартної терапії СН дапагліфлозин знижує ризик серцево-судинної (СС) смерті або погіршення перебігу СН у пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ [2]. Разом із результатами дослідження іншого іНЗКТГ2, емпагліфлозину, у пацієнтів із хронічною СН і ФВ >40% (РКД EMPEROR-Preserved [Empagliflozin Outcome Trial in Patients With Chronic Heart Failure With Preserved Ejection Fraction]) [3], результати DELIVER також стали підґрунтям для створення двох нових рекомендацій класу I, A, представлених в оновленій версії настанови Європейського кардіологічного товариства (2023), що рекомендують застосування іНЗКТГ2 дапагліфлозину й емпагліфлозину для зниження ризику госпіталізації з приводу СН або СС смерті в пацієнтів із симптоматичною СНпзнФВ або СНзбФВ [4]. Слід зазначити, що в обох дослідженнях основний внесок у зменшення частоти подій комбінованої первинної кінцевої точки (СС смерть або погіршення перебігу СН) під дією іНЗКТГ2 зробив ефект препаратів на ризик погіршення перебігу СН, яке є значущим маркером прогресування захворювання та важливою метою терапії СН. Однак у самих дослідженнях прицільно не вивчали хронологію розвитку ефектів іНЗКТГ2, що забезпечують стабілізацію захворювання та захист від клінічного погіршення перебігу СН. Для пошуку відповіді на це запитання Vaduganathan et al. провели заздалегідь запланований вторинний аналіз РКД DELIVER з оцінкою динаміки розвитку ефектів дапагліфлозину на клінічно значущі наслідки в пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ [5]. Результати цього аналізу стисло подані нижче.

 

 

Методологія аналізу Vaduganathan et al.

Дослідження DELIVER було міжнародним керованим наслідками РКД, у якому пацієнти із СНпзнФВ або СНзбФВ були рандомізовані в групу приймання дапагліфлозину в дозі 10 мг один раз на день або в групу відповідного плацебо. Рандомізація була стратифікована за статусом цукрового діабету 2 типу (ЦД2). У дослідження включали амбулаторних і стаціонарних пацієнтів із симптоматичною СН (клас II–IV за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації [NYHA]), ФВ ЛШ >40%, підвищеними рівнями натрійуретичних пептидів і ознаками структурного захворювання серця. Первинною кінцевою точкою дослідження був час до СС смерті, госпіталізації з приводу СН або термінового візиту в медичний заклад із приводу СН, що вимагала внутрішньовенної терапії [5].

Щоб оцінити терміни прояву клінічно значущих корисних ефектів дапагліфлозину, автори повторно оцінювали відношення ризиків (ВР) первинної комбінованої кінцевої точки й відповідні 95% довірчі інтервали (ДІ) для кожного дня після рандомізації пацієнтів. Усі дані про час до події були проаналізовані з використанням кривих Каплана-Мейєра й моделей пропорційних ризиків Кокса, стратифікованих за статусом ЦД2. У результаті розрахували показники часу до першого номінально статистично значущого зниження ризику подій первинної комбінованої кінцевої точки, ризику погіршення перебігу СН і ризику госпіталізації з приводу СН. Крім того, розраховували термін досягнення стійкого статистично значущого ефекту, тобто час від рандомізації до моменту, після якого верхні межі 95% ДІ для ефекту лікування залишалися на рівні, нижчому за одиницю, упродовж решти частини дослідження. Також проводили оцінку величини ефекту в різні моменти часу до останнього візиту подальшого спостереження. При оцінці показників статистично значущими вважали результати зі значеннями р<0,05 [5].

 

Результати аналізу Vaduganathan et al.

Динаміка розвитку корисного ефекту дапагліфлозину на первинну комбіновану кінцеву точку графічно представлена на рисунку 1 [5]. Інтервал часу від рандомізації до першого статистично значущого зниження ризику подій первинної комбінованої кінцевої точки дорівнював 13 дням (ВР 0,45, 95% ДІ 0,20–0,99, р=0,046), а починаючи з 15-го дня лікування статистична значущість ефекту ставала стійкою. Інтервал часу від рандомізації до першого статистично значущого зниження ризику погіршення перебігу СН (ВР 0,45, 95% ДІ 0,21–0,96, р=0,04) дорівнював 16 дням, і відтоді статистично значущість ефекту зберігалася до кінця періоду спостереження (рис. 2) [5]. Такий самий результат було отримано й для госпіталізації з приводу СН (перший статистично значущий результат – ВР 0,42, 95% ДІ 0,18– 0,96, р=0,04 – досягався на 16-й день лікування з подальшим збереженням статистично значущого ефекту до кінця періоду спостереження) [5].

 

 

 

 

Суттєві переваги дапагліфлозину перед плацебо щодо впливу на ризик первинної кінцевої точки (рис. 3А) і ризик погіршення перебігу СН (рис. 3В) зберігалися через 30 днів, 90 днів, 6 місяців, 1 рік і 2 роки лікування [5]. На момент закінчення періоду подальшого спостереження дапагліфлозин порівняно з плацебо значно знижував ризик первинної кінцевої точки на 18% (ВР 0,82, 95% ДІ 0,73–0,92, р<0,001) і ризик погіршення перебігу СН на 21% (ВР 0,79, 95% ДІ 0,69–0,91, р=0,001) [5].

 

 

 

Обговорення результатів аналізу Vaduganathan et al.

Результати заздалегідь запланованого вторинного аналізу РКД DELIVER продемонстрували раннє та стійке зниження ризику несприятливих клінічних подій у пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ, які отримують дапагліфлозин, із досягненням статистично значущого зниження ризику первинної кінцевої точки через менш ніж 2 тижні (13 днів) після рандомізації. Примітно, що візуальний огляд кривих, що відображають досліджувані події, демонструє майже негайний прояв клінічних переваг дапагліфлозину після початку лікування, хоча для реєстрації кількості подій, достатньої для виявлення статистично значущих міжгрупових відмінностей, знадобився приблизно 2-тижневий період. Хронологія розвитку терапевтичного ефекту дапагліфлозину значною мірою відповідала такій у РКД EMPEROR-Preserved, у якому статистично значущий ефект іНЗКТГ2 був уперше зареєстрований на 18-й день лікування [6], а також у дослідженнях іНЗКТГ2 в пацієнтів із СНзнФВ (час до першої реєстрації статистично значущого ефекту – 12–28 днів після початку лікування) [7, 8]. Ба більше, розраховані терміни прояву сприятливих прогностичних ефектів дапагліфлозину узгоджуються з клінічними змінами у вигляді швидкого поліпшення симптомів, зменшення фізичних обмежень і покращення якості життя, спостережуваними вже через 2–4 тижні лікування іНЗКТГ2 [6, 9, 10].

Є підстави вважати, що терміни розвитку клінічних переваг терапії іНЗКТГ2 варіюватимуться залежно від конкретної клінічної кінцевої точки. Зокрема, завдяки характерним для іНЗКТГ2 швидким діуретичному й гемодинамічному ефектам, а також типовій для популяції хворих із симптоматичною СН високій частоті епізодів погіршення перебігу СН, сприятливі зміни натрійурезу [11] і показників тиску наповнення серця [12], а також пов’язані з ними клінічні переваги у вигляді запобігання або відтермінування госпіталізації або екстреного візиту до лікаря з приводу СН, будуть досягнуті впродовж кількох днів після початку лікування. Водночас для більш рідкісних за умов СНпзнФВ і СНзбФВ подій, наприклад СС смерті або прогресування хвороби нирок, очікувані терміни досягнення клінічної користі й період лікування, необхідний для демонстрації статистичної значущості ефекту, будуть, імовірно, більш тривалими [5].

Слід також відзначити стійкість терапевтичних ефектів дапагліфлозину на різні клінічно значущі кінцеві точки впродовж усього періоду дослідження, що підтверджує доцільність довготривалого застосування іНЗКТГ2 в пацієнтів із СН у клінічній практиці [5].

Під час інтерпретації результатів представленого аналізу слід враховувати ключові обмеження, пов'язані зі складністю оцінки термінів досягнення клінічної користі препарату за такими окремими подіями, як смерть і госпіталізація, а також зі значною фенотипічною гетерогенністю досліджуваної вибірки пацієнтів [5].

 

Висновки

Поява нових ефективних методів лікування СНпзнФВ і СНзбФВ розширює можливості щодо поліпшення прогнозу, однак їх впровадження може бути не настільки інтенсивним і швидким, як у випадку із СНзнФВ. З одного боку, це пояснюється клінічною інерцією лікарів і нижчим передбачуваним клінічним ризиком у зазначеній популяції хворих, з іншого – недостатньою мотивацією пацієнтів, особливо клінічно стабільних із порівняно легкими симптомами СН, у ситуації, коли корисні ефекти терапії очікуються у віддаленій перспективі. Проте результати представленого аналізу РКД DELIVER свідчать про дуже швидкий розвиток клінічних пе- реваг іНЗКТГ2 дапагліфлозину, що має сприяти якнайшвид- шому впровадженню цієї терапії в схему лікування пацієнтів із СНпзнФВ і СНзбФВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Олена Грибова