Ведення пацієнтів із серцевою недостатністю (СН) і збереженою фракцією викиду (СНзбФВ) потенційно пов'язане з цілою низкою складнощів, які виникають, зокрема, на етапі оцінки рівня ризику. Тому у своїй повсякденній практиці лікарі дедалі частіше використовують такі показники, як сироваткові рівні біомаркерів напруження, розтягування й ушкодження міокарда, зокрема N-термінальний фрагмент попередника натрійуретичного пептиду В-типу (NT-proBNP) і високочутливий серцевий тропонін (вч-сТн), що зарекомендували себе як інформативні предиктори клінічних наслідків у пацієнтів із СН та різними значеннями фракції викиду (ФВ) [1, 2]. При цьому, окрім прогностичної значущості, вихідні (тобто визначені до початку терапії) рівні NT-proBNP і вч-сТн потенційно можуть використовуватися для ідентифікації категорій пацієнтів, які отримають користь від лікування СН. І хоча такий варіант застосування цих біомаркерів найкраще вивчений при СН зі зниженою фракцією викиду, аналізи в підгрупах, проведені в рамках рандомізованих досліджень різних варіантів терапії СНзбФВ (наприклад, у дослідженнях блокатора рецепторів ангіотензину ірбесартану або антагоніста мінералокортикоїдних рецепторів спіронолактону), також виявили гетерогенність ефектів терапії залежно від вихідних значень NT-proBNP [3, 4]. Зокрема, згідно з цими аналізами, найбільш очевидну користь від лікування отримували пацієнти з помірно підвищеним рівнем NT-proBNP, а учасники з дуже низькими або дуже високими значеннями показника отримували меншу користь як від ірбесартану, так і від спіронолактону(так званий П-подібний зв’язок між рівнем біомаркера та ефектом від терапії). Такий неоднозначний зв’язок між рівнем біомаркера й відповіддю на терапію ускладнює розуміння ролі біомаркера в прогнозуванні ефекту від лікування [5]. Поява нових ефективних методів терапії СН створила запит на додаткову інформацію про коректне використання біомаркерів СН при СНзбФВ.

Одним із нових перспективних підходів до лікування СН є інгібування натрійзалежного котранспортера глюкози 2 типу (НЗКТГ2), чиї клінічні ефекти активно вивчають у рандомізованих дослідженнях, у тому числі в пацієнтів із СНзбФВ. Зокрема, нещодавно було завершене дослідження EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), розроблене для порівняння ефектів інгібітора НЗКТГ2 (іНЗКТГ2) емпагліфлозину 10 мг/добу й плацебо в осіб із СН і ФВ лівого шлуночка (ЛШ) > 40%, у якому застосування емпагліфлозину забезпечило зниження ризику комбінованої первинної кінцевої точки (комбінація серцево-судинної [СС] смерті та госпіталізації з приводу СН) і зменшення загальної кількості госпіталізацій із приводу СН порівняно з плацебо [6]. З огляду на вищеописану потребу в глибшому вивченні ролі біомаркерів міокардіального стресу за наявності СНзбФВ, група вчених Januzzi et al. провела аналіз даних дослідження EMPEROR-Preserved у підгрупах, щоб визначити прогностичну значущість вихідних рівнів NT-proBNP і високочутливого серцевого тропоніну Т (вч-сТнТ), оцінити вплив концентрацій цих біомаркерів на ефективність емпагліфлозину й вплив емпагліфлозину на зміну концентрації NT-proBNP під час довготривалого спостереження [7]. Результати цього аналізу будуть коротко подані нижче.

 

Основна інформація про дослідження EMPEROR-Preserved і методологія аналізу Januzzi et al.

Дослідження EMPEROR-Preserved проводили як рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження серед пацієнтів із СН, ФВ ЛШ >40% і симптомами II–IV функціонального класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (NYHA). Учасники дослідження отримували плацебо або емпагліфлозин у дозі 10 мг/добу. Одним із критеріїв зарахування в дослідження був рівень NT-proBNP >300 нг/л (>900 нг/л – для пацієнтів із фібриляцією передсердь [ФП] на вихідному рівні). Мета дослідження полягала в оцінці ефекту досліджуваного лікування на такі кінцеві точки: первинна комбінована – комбінація СС смерті й госпіталізації з приводу СН (час до першої події), перша вторинна – частота всіх (перших і повторних) госпіталізацій із приводу СН, друга вторинна – кут нахилу графіка зміни розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) під час досліджуваного лікування, комбінована ниркова – час до розвитку будь-якої з таких подій: хронічний діаліз, трансплантація нирки, стійке зниження рШКФ на 40% і більше від вихідного рівня, стійка рШКФ <15 мл/хв/1,73 м² при вихідній рШКФ <30 мл/хв/1,73 м² або стійка рШКФ <10 мл/хв/1,73 м² при вихідній рШКФ <30 мл/ хв/1,73 м². Також оцінювали зміни клінічної сумарної оцінки за Канзаським опитувальником для хворих на кардіоміопатію (KCCQ-CSS) від вихідного рівня до 52-го тижня спостереження. Протоколом дослідження було передбачено виконання аналізів крові на рівні NT-proBNP і вч-сТнТ на вихідному рівні, а також виконання аналізів крові на рівень NT-proBNP через 4, 12, 52 і 100 тижнів лікування [6].

 

 

Januzzi et al. розподілили учасників дослідження EMPEROR-Preserved за підгрупами залежно від квартилів вихідних концентрацій NT-proBNP і вч-сТнТ, після чого провели порівняння вихідних характеристик, а також аналізи всіх кінцевих точок дослідження з урахуванням належності пацієнтів до зазначених підгруп. Для аналізу змін рівня біомаркера протягом досліджуваного лікування використовували середнє геометричне значення концентрації NT-proBNP. Для проведення зазначених аналізів використовували стандартні статистичні методи й моделі, зокрема модель пропорційних ризиків Кокса, модель індивідуальної вразливості (joint frailty model), модель Пуассона; аналізи проводили з корекцією на вік, стать, регіон, наявність цукрового діабету (ЦД) на вихідному рівні, а також на вихідні значення ФВ ЛШ і рШКФ та інші змінні. При оцінці результатів розраховували р-значення, відмінності вважали статистично значущими за р<0,05 [7].

 

Результати аналізу Januzzi et al.

Із 5988 учасників дослідження EMPEROR-Preserved дані про вихідні рівні NT-proBNP і вч-сТнТ були наявні в 5986 (99,9%) і 5825 (97,3%) осіб відповідно. Загальні медіанні (1-й квартиль, 3-й квартиль) вихідні концентрації NT-proBNP і вч-сТнТ становили 974 нг/л (499, 1731 нг/л) і 17,8 нг/л (11,6, 26,9 нг/л) відповідно. Загалом у 3767 (65,7%) учасників рівень вч-сТнТ перевищував 14 нг/л (концентрація 99-го процентиля для здорової контрольної популяції) [7].

Біомаркери й вихідні характеристики учасників. Аналіз характеристик учасників дослідження EMPERORPreserved з урахуванням вихідних рівнів NT-proBNP (табл. 1) показав, що пацієнти з вищими вихідними концентраціями NT-proBNP були старшими й мали більш тяжку СН, на що вказували триваліший анамнез СН, нижча ФВ ЛШ, тяжчі симптоми та більша поширеність ФП [7]. Також вищі вихідні концентрації NT-proBNP асоціювалися з гіршим загальним станом здоров’я й значно нижчими балами KCCQ-CSS, гіршою функцією нирок і вищою концентрацією вч-сТнТ (р<0,001 для всіх порівнянь). Примітно, що пацієнти з вищими вихідними концентраціями NT-proBNP із меншою ймовірністю отримували інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (іАПФ), але з більшою ймовірністю отримували антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів або петльові діуретики [7].

Аналіз характеристик учасників дослідження EMPERORPreserved з урахуванням вихідних рівнів вч-сТнТ (табл. 1) показав загалом схожі закономірності, зокрема зв’язок вищих вихідних концентрацій вч-сТнТ із важчою СН і більшим тягарем супутніх захворювань [7]. Цікаво, що на відміну від вихідного рівня NT-proBNP, високий вихідний рівень вч-сТнТ значно рідше реєстрували в жінок (р<0,001). Примітно також, що, незважаючи на відомий зв'язок між рівнем вч-сТнТ і поширеною ішемічною хворобою серця (ІХС), а також на велику частку учасників дослідження з високим (>14 нг/л) вихідним рівнем вч-сТнТ, в анамнезі більшості пацієнтів із високими концентраціями вч-сТнТ не було ані ІХС, ані інфаркту міокарда [7].

 

 

Вплив вихідної концентрації NT-proBNP на результати лікування. Аналіз зв’язку між вихідним рівнем NT-proBNP і подальшими результатами лікування показав ступінчасте зростання частоти подій первинної кінцевої точки та її компонентів у міру збільшення квартиля NT-proBNP (табл. 2) [7]. Серед пацієнтів із групи плацебо й найвищого квартиля NT-proBNP спостерігали більш ніж 4-кратне зростання ризику СС смерті та/або госпіталізації з приводу СН порівняно с 1-м квартилем (з 3,4 до 15,0 подій на 100 пацієнто-років), що також супроводжувалося значно вищим ризиком подій комбінованої ниркової кінцевої точки. Водночас терапія емпагліфлозином знижувала кількість подій первинної кінцевої точки за всіма квартилями NT-proBNP без ознак взаємодії між ефектом і вихідним рівнем NT-proBNP (р_{для тенденції}>0,05), тобто відносна користь від лікування була однаковою для пацієнтів із вищими та нижчими вихідними концентраціями NT-proBNP. Водночас, через вищий вихідний ризик несприятливих подій, абсолютне зниження ризику при застосуванні емпагліфлозину було більш вираженим у пацієнтів із більш високим вихідним рівнем NT-proBNP [7].

Аналіз зв'язку між вихідним рівнем NT-proBNP і першою вторинною кінцевою точкою (загальна кількість госпіталізацій із приводу СН) показав аналогічні результати: ступінчасте зростання кількості подій у міру збільшення квартилю NT-proBNP, п'ятикратне збільшення загальної кількості госпіталізацій із приводу СН (з 46 до 253) у верхньому квартилі NT-proBNP порівняно з нижнім квартилем у групі плацебо і зниження показника в групі емпагліфлозину без статистичної гетерогенності відносного ефекту за різних рівнів NT-proBNP (табл. 2), але з найбільшим абсолютним зниженням у пацієнтів з найвищого квартиля біомаркера [7].

Аналіз ниркових наслідків показав, що на тлі приймання плацебо вихідний рівень NT-proBNP практично не впливає на темпи зниження рШКФ, хоча ризик подій комбінованої ниркової кінцевої точки в 4-му квартилі був більш ніж у 2 рази вищим, ніж у 1-му квартилі NT-proBNP (табл. 2). Уповільнення темпів зниження рШКФ на тлі терапії емпагліфлозином було приблизно однаковим у всіх квартилях NT-proBNP (величина ефекту варіювала від 0,92 до 1,69 мл/хв/1,73 м²/рік, р_{для тенденції} = 0,66). Аналогічно (із зіставною величиною ефекту в різних квартилях NT-proBNP) емпагліфлозин поліпшував скоригований середній бал KCCQ-CSS [7].

 

 

Зміна рівня NT-proBNP на тлі досліджуваної терапії. Упродовж перших 12 тижнів лікування збільшення рівня NTproBNP було чітко пов’язане з ризиком первинної кінцевої точки як у групі плацебо (відношення ризиків [ВР] 1,88 на логарифмічну одиницю збільшення NT-proBNP, 95% довірчий інтервал [ДІ] 1,57–2,26, р<0,001), так і в групі емпагліфлозину (ВР 1,57 на логарифмічну одиницю збільшення NTproBNP, 95% ДІ 1,30–1,90, р<0,001). За період від початку лікування до 100-го тижня спостереження відмічалося невелике (хоча й статистично значуще, починаючи з 12-го тижня) зниження скоригованого середнього геометричного значення NT-proBNP у групі емпагліфлозину порівняно з групою плацебо (міжгрупова різниця в середньому зниженні показника становила 2, 4, 5 і 7% на 4, 12, 52 і 100-му тижні відповідно й свідчила на користь емпагліфлозину) [7].

Вплив вихідної концентрації вч-сТнТ на результати лікування. Як і у випадку з NT-proBNP, було виявлено ступінчасте зростання частоти подій первинної кінцевої точки та її компонентів у міру збільшення квартиля вч-сТнТ (табл. 3). У групі плацебо серед пацієнтів із найвищого квартиля вч-сТнТ спостерігали майже 4-кратне зростання ризику СС смерті та/ або госпіталізації з приводу СН порівняно з 1-м квартилем (з 4,3 до 16,5 подій на 100 пацієнто-років), що також супроводжувалося значно вищим ризиком подій комбінованої ниркової кінцевої точки. Терапія емпагліфлозином знижувала кількість подій первинної кінцевої точки за всіма квартилями вч-сТнТ без ознак взаємодії між ефектом і вихідним рівнем вч-сТнТ. Відносна користь від лікування була однаковою для пацієнтів із різними вихідними концентраціями вч-сТнТ. При цьому, як і у випадку з NT-proBNP, через вищий вихідний ризик несприятливих подій, абсолютне зниження ризику первинної кінцевої точки при застосуванні емпагліфлозину було найбільшим у пацієнтів із найвищим вихідним рівнем вч-сТнТ [7].

Аналіз зв'язку між вихідним рівнем вч-сТнТ і першою вторинною кінцевою точкою (загальна кількість госпіталізацій із приводу СН) показав аналогічні результати: п'ятиразову різницю між 1-м і 4-м квартилями вч-сТнТ за загальною кількістю госпіталізацій із приводу СН (53 і 264 відповідно) у групі плацебо (табл. 3) і відсутність статистично значущої гетерогенності ефекту емпагліфлозину за різних вихідних рівнів вч-сТнТ [7].

Аналіз ниркових наслідків показав, що на тлі приймання плацебо ризик подій комбінованої ниркової кінцевої точки в 4-му квартилі був майже в 4 рази вищим, ніж у 1-му квартилі вч-сТнТ (табл. 3). Аналогічно NT-proBNP, уповільнення темпів зниження рШКФ на тлі терапії емпагліфлозином було приблизно однаковим у всіх квартилях вч-сТнТ (р_{для тенденції} = 0,45). Скоригована середня зміна оцінки KCCQCSS була зіставною на різних візитах дослідження і в різних квартилях вч-сТнТ без ознак взаємодії з вихідною концентрацією біомаркера [7].

 

 

Обговорення результатів аналізу Januzzi et al.

Результати представленого заздалегідь запланованого аналізу даних дослідження EMPEROR-Preserved дали змогу зробити кілька важливих висновків [7]:

1. Вищі вихідні концентрації NT-proBNP і вч-сТнТ були тісно пов'язані з вищим ризиком несприятливих наслідків і тяжчою СН у пацієнтів із ФВ ЛШ >40%.

2. Вищі концентрації NT-proBNP і вч-сТнТ асоціювалися з 4-5-кратним підвищенням частоти подій первинної комбінованої (комбінація СС смерті й госпіталізації з приводу СН), першої вторинної (загальна кількість госпіталізацій із приводу СН) і комбінованої ниркової кінцевих точок.

3. На відміну від інших препаратів для терапії СН (наприклад, ірбесартану або спіронолактону), емпагліфлозин забезпечував рівномірне відносне зниження ризиків за квартилями вихідних концентрацій NT-proBNP і вчсТнТ із найбільшим абсолютним ефектом у пацієнтів із вищими рівнями біомаркерів.

4. Зміна концентрації NT-proBNP під час лікування була пов’язана з ризиком первинної кінцевої точки, при цьому терапія емпагліфлозином асоціювалася з невеликим відносним зниженням концентрації NT-proBNP упродовж 100 тижнів лікування.

Ці результати ілюструють значущість рівнів біомаркерів, що відображають напруження/розтягування стінок серця й некроз кардіоміоцитів, для визначення ризику СС і ниркових наслідків в осіб із СНзбФВ і підтверджують незалежність переваг емпагліфлозину від вихідних концентрацій цих біомаркерів при СНзбФВ.

Загалом, отримані клінічні результати добре узгоджуються з даними з більш ранніх механістичних досліджень, які показали, зокрема, що за умов СНзбФВ підвищення концентрації натрійуретичних пептидів пов'язане зі зростанням кінцево-діастолічного тиску в ЛШ, гіпертрофією й фіброзом серця, високим тиском у лівому передсерді, застоєм у легеневих венах, збільшенням об’єму плазми та погіршенням функції нирок [8]. Водночас, збільшення концентрації вч-сТнТ за СНзбФВ пояснюють ремоделюванням міокарда лівих відділів серця та погіршенням функції нирок [9, 10], що також пов’язано зі зниженням функціонального резерву міокарда й супроводжується наростанням застійних явищ [11].

З іншого боку, результати аналізу Januzzi et al. спростовують гіпотезу, що ґрунтується на вищеописаних результатах аналізів досліджень ірбесартану й спіронолактону, згідно з якою існує П-подібний зв’язок між початковою концентрацією NT-proBNP і клінічною ефективністю терапії СНзбФВ, принаймні для емпагліфлозину [7].

 

Висновки

Представлений у цій статті найбільший на сьогодні аналіз біомаркерів, проведений на даних з одного дослідження (EMPEROR-Preserved) за участю хворих на СНзбФВ, показав, що вищі початкові концентрації NT-proBNP і вч-сТНТ пов'язані з тяжчим перебігом СН і гіршим прогнозом, що емпагліфлозин попереджає розвиток СС подій і сповільнює погіршення функції нирок незалежно від вихідних концентрацій біомаркерів і що клінічний ефект емпагліфлозину є стабільним у широкому діапазоні значень біомаркерів, зареєстрованих у дослідженні EMPEROR-Preserved. Представлені дані додатково підтверджують значущість NT-proBNP і вч-сТнТ як маркерів тяжкості та індикаторів прогнозу СН і підтримують застосування іНЗКТГ2 емпагліфлозину при СНзбФВ.

 

Список літератури знаходиться в редакції

 

Автор огляду Віктор Мицьо